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INMUNOTERAPIA
Qu entienden por vacunacin? La idea es exponer al sistema inmune a un nmero de
antgenos, ya sean bacterianos, virales, parasitarios, antgenos tumorales para excitar una
respuesta ya sea adaptativa que es en la mayora de los casos que genera respuesta
inmune especfica y la idea es generar los ttulos altos de anticuerpos como de clulas T
efectoras hacia estos antgenos especficos. Este proceso est en la vida normal, le
llamamos vacunacin pero es una inmunizacin, los objetivos pueden ser 3: el principal es
el profilctico (prevencin), es prevenir la agresin antes del contacto con el agente
microbiano teraputico es cuando ya existe la infeccin, entonces la idea es eliminar
aquellas clulas que ya estn infectadas otransformadasencasodecnceryelsupresivo
que ya la idea es suprimir la respuesta inmune en caso de una enfermedad autoinmune
(como en autoinmunidad y alergias). Cmo funcionan las vacunas? La ideaesdesarrollar
e inducir anticuerpos, clulas plasmticas para que induzcan estos linfocitos B que
producen anticuerpos contra antgenos especficos o activando las clulas T, las T helper
para convertir clulas citotxicas en clulas asesinas que nos va a eliminar las clulasque
estn infectadas. Podemos hablar de vacunas de 2 maneras: Vacunas Pasivas, cuando
estamos recibiendo de manera pasiva los anticuerpos contra un agente infeccioso.
generalmente en la maternidad o el proceso de lactancia o igual tambin cuando la mam
est embarazada, entonces la transferencia de esos anticuerpos contra un antgeno a
travs de la placenta, Acs de tipo IgG y existen condiciones donde se producen Acs
monoclonales o anticuerpos policlonales contra un Ag, y en ciertas condiciones se puede
administrar estos anticuerpos. La desventaja que tiene una terapia pasiva es que NO hay
una activacin del sistema inmune , entonces en este caso la respuesta es transitoria
mientras es la vida media de estos anticuerpos y ya, no genera respuesta de memoria, no
activa el sistema inmune endgeno, slamente se estar transfiriendo de manera pasiva
estos anticuerpos que van a proteger. Las Vacunas Activas , estimulan el sistema inmune,
hay respuesta de linfocitos B y T, se producen anticuerpos, la activacin es antgeno
especfica y por el contrario va a inducir una memoria de tal manera que cuando haya un
segundo reto vamos a tener una respuesta inmune contra este antgeno y en este caso la
proteccinesduradera.
Vamos a hablar de las vacunas profilcticas y la inmunidad pasiva: son varias las
condiciones que justifican el empleo de este tipo de vacunas, por ejemplo el caso de
pacientes con deficiencia en la sntesis de Acs por defectos congnitos o adquiridosdelos
Ls B, si no tiene defensas en caso que tenga una infeccin toca darle un antisuero
dependiendo la entidad que tenga, caso de sarampin o citomegalovirus,sehanproducido
anticuerpos en sueros de caballos o anticuerpos monoclonales que pueden ser utilizados
otro caso es el de enfermedades que pueden ocasionar complicaciones por ejemplo
pacientes con cncer o leucemia, como tienen una deficiencia especfica, en el caso de la
leucemia los Ls no tienen una respuesta inmune, expuestos a muchas infecciones se
pueden usar este tipo de Acs en individuos que no han recibido una inmunizacin previa
contra por ejemplo el Ttano, si presentan una herida la idea esquerecibanunainduccin
consueroequinocontralatoxinatetnica.
Cuando hablamos de anticuerpos en terapia pasiva, un anticuerpo policlonal, el antgeno
tiene varios eptopes, entonces puedo tener una gama de Acs contra un eptope contra un
antgeno cualquiera cuando hablo de un antgenomonoclonal,esslounAgquereconoce
un clon, es nico y especfico. Cmo se produce: lo que se hace es que se tomaunratn,
se inocula con el Ag de inters y l va a producir Ls B contra diferentes determinantes
antignicos de ese antgeno, posteriormente hay unas clulas que tienen la caracterstica
de clulas de mieloma, son clulas que le dan inmortalidadaloslinfocitos(encultivoduran
unos 120 das),asqueledarninmortalidadalos LsBqueestntransformadosytienenla
capacidad de producir una enzima que esparaproducirelcidonuclico,entoncescuando
se fusionan estas dos, se colocan en unmedioquetienehipoxantinaytimidina,yhaceque
se bloquee una va para la produccin ya sea de sntesis de ADN, pero como la mieloma
tiene esa otra enzima que le favorece la sntesis, laclulapuedecontinuarreplicndosede
manera indefinida. Posteriormente lo que hace uno es seleccionar los locus especficos
para cada Ag (en este caso seleccionan el clon amarillo) que es contra un determinante
especfico y ese clon ya es lo que llamamos monoclonal, existen varios anticuerpos
monoclonales que estn siendo utilizados en terapias de diferentes enfermedades y
patologascomoelcncer.
Cuando fue la primera generacin de Acs, normalmente esas inmunoglobulinas son de
ratn, las cadenas livianas y pesadas de ratn, y de todas maneras en seres humano, la
respuesta inmune puede retomar esas Igs cuando uno vuelveaaplicarlasen unasegunda
dosis, puede ocurrir una reaccin alrgica de hipersensibilidad y ya no funciona, entonces
no se puede utilizar ese anticuerpo en varias dosis si se requiere. La segunda generacin
consisti en que por tecnologas del DNA recombinante, tanto la cadena pesada como la
ligera son humanizadas,tienenlosgenesquecodificanparalascadenaspesadas ylivianas
y lo nico que queda del ratn son las regiones hipervariables, donde estn los sitios que
van a reconocer los determinantes antignicos y de esta manera es como se llaman los
anticuerpos humanizados, esos anticuerpos son los que se usan realmente en la terapia,
nosevitanesosproblemasytienenmltiplesusos.
Aqu tenemos algunas de las patologas, por ejemplo en el botulismo (intoxicacin x
alimentos envasados) tenemos anticuerpos antitoxinas que se producen en suero de
caballo, el ttano, citomegalovirus, difteria, hepatitis AB, sarampin, rabia, el sndrome de
shock txico los anticuerpos en la mayora de casos eran policlonales pero ya se estn
produciendomonoclonaleshaciaestosAgs.
En cuanto a la inmunizacin activa, las primeras vacunas que se hicieron fue contra la
viruela hacia el siglo 18, cuando comenzaron a ver cmo proteger la gente tomaban
pequeas costras o lesiones que tenan estos pacientes, lo inoculabansubcutneamenteo
se lo daban va oral, esto haca que menos gente sufriera, masomenos 1 de cada100que
eran inmunizados de esta manera eran protegidos posteriormente se fijaron en que las
mujeres que ordeaban vacas estaban protegidas al desarrollo de esta viruela, hay varios
tipos de virus (humanos.bovinos),enestecasocultivaronesosvirus bovinoseinmunizaron
con estas lesiones de las vacas y de ah el trmino de vacuna, que viene devaca,deesta
manera se pudo proteger de una manera ms masiva y eficiente la vacuna tuvo xito
porque era paralelo el virus de raza humana y el del bovino, pero no en todas las
infeccionesviralesocurrelomismo.
Las vacunas tambin tienen adyuvantes , son sustanciasquecuandosemezclanconelAg,
mejoran la respuesta de inmunogenicidad, la mantienen unpocoms presente,semuestra
al sistema inmune para que induzca una mejorrespuesta.Puedequehayanescuchadodel
aluminio y las sales de aluminio, los lipopolisacridos y actualmente se desarrollan nuevo
adyuvantes con el fin de que activen vas de sealizacin y mejoren la respuesta inmune.
Se tiene un conservante , que son sustancias que utilizan para prevenir la alteracin del
producto biolgico y facilitar su conservacin, es la que le da la vida media a las vacunas.
Los histaminizantes son sustancias que permiten mantener las caractersticas
fsicoqumicas y biolgicas de las vacunas como la Albmina y la ficina. Algunas tambin
tienenantibiticoscomolapolimixina,calimicina,estreptomicinayotras.
Existen diferentes tipos de vacunas, tenemos a base de microorganismos atenuados y
vivos, tenemos microorganismos inactivados, antgenos purificados como toxoides de
protenasodelacpsulayprotenasrecombinantes.
En cuanto a las vacunas inactivadas o muertas: se obtienen a partir del mismo
microorganismo, que pueden ser totales o pequeas fracciones y la idea es que en las
protenas inactivadas o muertas, como lo dice su nombre el virus est inactivo y no es
capaz de replicarse, pueden ser para el clera, la hepatitis A, la encefalitis la ventaja de
ellas es que son vacunas seguras, como ya no son capaces de replicarse, no existe el
riesgo de que se vuelvan a reactivar la desventaja es que cuando hacen este tipo de
inactivacin se pueden romper algunos eptopes conformacionales (si seacuerdan,existen
eptopes que reconocen la estructura cuaternaria y si se llega a destruir esos eptopes, los
Acs van a reconocer estructuras lineales y no conformacionales, y la importancia de estas
vacunas es inducir anticuerpos neutralizantes por esos neutralizantes son los que van a
inhibir la entrada de esos agentes microbianos a las clulas que van a infectar. Uno delos
mtodos que se usaba para inactivar esas vacunas usado antiguamente era el calor (que
denatura las protenas), actualmente se usa el formaldehdo o agentes alquilantes queson
ms fciles y protegen mucho ms estos determinantes antignicos. Normalmente la
respuesta que inducenestosagentesqueyaestninactivadosomuertos,esuna respuesta
ms dbil, ms respuestas de tipoTh2oseadeanticuerposyenmuchosdeloscasostoca
hacer repeticiones dedosis(2o3)parainducirunamejorrespuestainmune. Encasodelos
antgenos totales, pueden estimular una respuesta inflamatoria, la produccin de citokinas
preyproinflamatoriasgeneraunabuenarespuestainmune.
Tenemos las vacunas vivas o atenuadas: la atenuacin consiste en una reduccin de su
capacidad patognica del virus o de la bacteria, aqu no queda completamente inactivada
sino que ellas estn dependiendo las condiciones (la idea es que no se d en pacientes
inmunosuprimidos porque en ellos las bacterias pueden reconstruir su capacidad
patognica e inducir nuevamente la enfermedad, en ellos slo se suministran vacunas
muertas) si no queda bien inactivada puede reconstruir su capacidad patognica yvolvera
generar enfermedad. Loquehacenparaelcasodevirus, los ponenacrecerencondiciones
que no son propias para ellos , tenemos virus humanos que los ponen a cultivar en clulas
de mamferos, de monos y el virus trata de adaptarse para crecer en esas clulas, y al
adaptarse puede perder caractersticas patognicas, son ineficientes y luego de varios
pases puede usarse como vacuna el caso delasatenuadasparabacteriasesparecido,se
cultivan en condiciones inusuales para ellas, luego de ser ineficientes las comienzan a
reproducir y utilizar como vacunas. Otra manera es la induccin de mutaciones, ah
tenemos las vacunas recombinantes, donde se genera una mutacin en el gen que causa
patogenicidad. Tenemos ejemplos de las vacunas vricas que son atenuadas como la
varicela, la fiebre amarilla, el polio, sarampin, rubeola, parictoequitis en cuanto a las
inactivadas o muertas tenemoslarabia,papolioparenteralhepatitis A,encefalitisjaponesa,
hepatitis B en cuanto a bacterianas atenuadas tenemos la BCG, el de la clera oral las
inactivadas muertas tenemos la clera parenteral, la difteria, el ttano, el meningococo,
neumococoylatosferinacelular.
Qu ventaja tiene la vacuna del polio? tenemos las 2 presentaciones, las de organismo
muerto o inactivado y las vivas, entonces normalmente en las vacunas a base de
organismos muertos se hace la inoculacin intradrmica o intramuscular, aqu vamos a
tener anticuerpos sricosdetipo IgA eIgGM,mientrasqueel virusdepolioseadquierepor
va oral, en la forma atenuada podemos tener anticuerpos a nivel nasal o del duodeno, o
sea anticuerpos a nivel de mucosas de tipo IgA que es la manera como infecta el virus
normalmente la principal ventaja es que cuando se usa la vacuna a base de organismos
muertos, produce anticuerpos pero no a nivel de mucosa, as que si hay unareinfeccin,a
diferencia de elusodelavacunaatenuada,dondeprevienelaparlisisy lareinfeccin,vaa
sermuchomsefectiva enelcontrolde epidemias.Parael2002selogrerradicarelpolioy
quedarealmenteenpocossectores.
Las vas de administracin de las vacunas vivas (lo primero que va a mencionar) son por
inyeccin o por la misma va de infeccin,lainactivadasiempreesinyeccinintramuscular,
la dosis ac normalmente es baja,conunaodosdosisessuficiente yenlaotraserequiere
ms dosis, en esta no se necesita adyuvante y en esta si, la duracin de la inmunidad es
mucho ms larga en los vivos, generan buenarespuestaIgAeIgG, enlamuertasloIgGy
esmuchomspobre.
Hay unas contraindicaciones en el uso devacunasvivas:si sepuedenutilizarenindividuos
inmunocomprometidos con influenza tipo B, hepatitis B y neumococo no se puede utilizar
con varicela, sarampin, poliomielitis, viruela y fiebre amarilla por lo que son organismos
atenuados. La gente enferma o que toma antibiticos si se puede vacunar, no se puede
cuando hay alergias inespecficas o convulsiones febriles, si se puede cuando hay una
enfermedad aloptica estable o con secuelas, el contacto con embarazos si se pueden
vacunar, las lactantes si pueden ydependedelaconvalecenciadeunaenfermedadlevese
podra.
Existen otro tipo de vacunas atenuadas que son por recombinacin: la atenuacin es por
manipulacin gnica y es irreversible, tenemos un virus y los genes que codifican para la
patognesis del virus, entonces la idea es mutar especficamente ciertas regiones o
prcticamente hacer una delecin. La ms utilizada es el virus de la Influenza, tenemos
algunos para el herpes virus, la hepatitis B, la rabia, la gripe, el VIH, que
hacen abasedel
virusdelaVaccinia. Unavezsetieneelvirusrecombinante,secrecenlos virusymultiplican
enhuevosparaproducirunamayorcantidaddelavacuna.
Otro tipo de antgenos microbianos purificados son las bacterias toxoides, en muchas
patologas bacterianas la patognesisestasociadaconlastoxinasquesecreta labacteria,
entonces cuando se modifican las toxinas qumicamente o trmicamente se llaman
toxoides ,ysonutilizadasparaestimularlainmunidadactiva.
Existen vacunas que usanuncomponenteacelular,queesladeVAP.Generalmenteloque
inducen son anticuerpos neutralizantes y cuando son este tipo de vacunas de purificados,
como requieren ms dosis para tener una mejor estimulacin y una mejor respuesta
inmune.
Otro tipo de vacunas con cpsulas de polisacridos (existen bacteriasquetienen cpsulay
sta compuesta por polisacridos), los polisacridos como tal son poco inmunognicos, lo
que se hace en este tipo de vacunas que se conoce como Vacunas Conjugadas , es que
toman esa parte de los polisacridos y lo unen a una protena transportadora, por ejemplo
con la vacuna de la influenza tipo B, un polisacrido capsular que tambin est unido a la
toxina tetnica. Las cpsulas son las encargadas de impedir la fijacin de complemento y
por ende la respuesta inmune, es antifagoctica, la idea es utilizar esta cpsula como
antgeno paraquesedunarespuestacontraella.Lavacunadelestreptococopneumoniae
es la que se utiliza en este momento las vacunas de meningitis y difteria tambin estn
constituidas con polisacridos de la cpsula encontramosladobleviral,tripleviral, ladoble
bacteriana, la cudruple. Cuando se habla de vacunas conjugadas, el mito es que si esa
conjugacin va a permitir una buena respuesta inmune hacia cada uno de los Ags de los
que est constituida la vacuna, no existe contraindicacin para suministrarse
simultneamente, hay hasta 7 Ags en una vacuna y no hay inconveniente para producir
Acs,sloquealgunassepuedeninocularensitiosdiferentes.
El otro tipo de Ags microbianos son los clonados, o sea son las pijamas de las protenas
recombinantes, en este caso la idea es que se toma el Ag contraungenyaseaviralouna
protena de un parsito, por ejemplo el virus del papiloma humano VPH, donde se toma el
gen que codifica para la protena L1 que es la protena delacpsulaviral,elgensecoloca
en un plsmido en clulasdelevaduraoconclulasdeinsectoylaventajaquetieneelgen
que codifica para la protena es que al producirse la protena, esta es capaz de
autoensamblarse, quiere decir que esta protenaporsuspropiascaractersticasvaaformar
estructuras iguales alanatural,sevelacpsideviraltalcual,sloquenotieneelDNAviral,
es una cpside pasiva, por eso se llaman Partculas semejantesavirus,sonVLPsdeVirus
like particles, y entonces se purifican yeslo quefuncionaprcticamentecomovacuna.Con
esta tecnologatambinsehanhechovacunasparaelvirusdelahepatitisB,queseutilizan
enlaprotenadelacpsidequeformarlascpsidesvacasdelvirussinDNAviral.
Otro tipo de vacunas son las vacunas a base de DNA, anestn enestudios, sonvacunas
que van a ser mucho ms econmicas, el DNA es mucho ms estable, no requiere
condiciones de almacenamiento y refrigeracin tan estrictas como para las vacunas
atenuadas o vivas que tienen que tener una cadena de fro importante, en esta no es tan
restringido porque el DNA es mucho ms estable, y por otro lado la produccinsehaceen
el organismoquesevaainocularlaideaesquesellegaysetomaelgen quecodificapara
el antgeno que se quiere, se coloca en un plsmido y este plsmido es lo que vamos a
inyectar intramuscularmente, dentro del miocito el plsmido va a expresar sus protenas,
entonces el ensamblaje va a ocurrir enlacluladelmiocitoyaligualquecomounantgeno
endgeno, vaahaberunapresentacindeAgsendgenosyexgenosquevanencontexto
de MHC,y van a ser presentadas a las clulas dendrticas, vamos atenerunaestimulacin
de las clulas dendrticas, las cuales van a ir a los ndulos linfoides ms cercanos y vana
activar respuesta de clulas CD4 y CD8 y Ls B, pero este procesamiento de las protenas
(en las recombinantes tiene que expresar la protena, purificarla e inocularla) se inocula
directamente el plsmido y ese plsmido es capaz de sintetizar la protena dentro del
miocito, en caso que se logre realmente este tipo de vacunas, es mucho ms ventajosa
econmicamente tambin porque se evitara la cadena de produccin de la protena y la
purificacin.
Dependiendo de la administracin de las vacunas tambin se clasifican como inyectables,
tenemos la intradrmica como la BCG, la rabia la subcutnea como la de la neumona, la
meningitis, la fiebre amarilla intramuscular y tambin tenemos vacunas orales y las
inhaladasintranasalmente.
El esquema nico de vacunacin para Colombia: para la tuberculosis es el BCG en
menores de 1 ao, no tiene intervalo de tiempo, puedeserintradrmicaosupraescapulary
no tiene ningn refuerzo la poliomielitis en recin nacidos y los 246 meses, el intervalo
mnimo de 4 semanas por va oral, y assucesivamente.Tenemoslavacunadelcleraque
es del vibrio cholerae atenuado, que es la toxina colrica recombinante y es indicada para
viajeros a sitios endmicos o epidmicos 3 semanas antes de realizar el viaje, son 2 dosis
con intervalo al menos de una semana.Dela rabia,esotraqueesunapreexposicin1ao
antes en individuos con alto riesgo, por ejemplo donde animales, estn expuestos, son 3
dosis intramuscular, postexposicin tambin puede darse despus de las mordeduras, en
individuos no vacunados son 5 dosis en los das 037142830. El meningococodetipoC
tambin es recomendado para nios, no est dentro del plan devacunacin,3dosisdesde
los 2 aos en 246 meses. Neumococo recomendado en nios mayores de 2 aos y
adultosmayoresde65aos.
Vacunas profilcticas de VPH: existen 3 aprobadas, la VPVA, la cParis que es unavacuna
bivalenteconstituidapor2tiposdeVLPde2diferentesvirusdelpapilomahumanoqueesel
16 y el 18, asociados con el desarrollo del cncer de cuello uterino y son responsables en
50% y 20% respectivamente, as que la vacuna tiene una cobertura del 70%.Eladyuvante
que usa es el hidrxido de sulfato de aluminio amorfo el ASO4, el de acetil monofosforil el
lpido A y el esquema de inmunizacin es 016 meses. La tetrasil es una vacuna
tetravalente constituida por el virus 16 y 18 (oncognicos, asociados con el desarrollo de
cncer) y el virus 6 y 11 (asociados con lesiones benignas como las verrugas genitales, el
adyuvante es el hidrxilodealuminioyelesquemadeinmunizacinesunpocodiferentede
026meses.
Desde el momento en que sale la idea de hacer una vacuna contra un agente infeccioso
hasta el momentoenquesecomercializa,la vacunasiemprerequiereunaseriedeestudios
de fase 1,2 y 3, normalmente esos estudios estn enfocados a mirar la eficacia y la
seguridad de la vacuna en Colombia est la aprobacin del INVIMA pero a nivel
internacional es la FDA la que aprueba las vacunas vienen los estudiosdeefectividadque
son de fase 4 y tienen costo efectivo si vale la pena para una organizacin de la salud
cuando se disminuye la enfermedad y realmente va a prevenirla. Existenpuntosparamirar
la eficacia, hay 2 importantes desde el punto de vista virolgico que es en las mujeres
vacunadas mirar si se infectan nuevamente por lostiposqueestn incluidos enlavacuna u
otros tipos de VPH y desde el punto de vista qumico la deteccin de lesionespremalignas
como el MYC 123. Se va a saber que previene el cncer en 10 aos aprox. y
normalmente desde que haya la infeccin hasta que se produzca el cncer en algunos
casos puede tomar dcadas, sabremos aos ms tarde con los registros de incidencia del
cncer. En estos estudios siempre toman 2 tipos de mujeres: las que les van a inocular
como tal la vacuna y otro grupo en el cual van a inocular el adyuvante, el estabilizador
menos la vacuna, por lo que se llamar el grupo placebo. Cuando comparan los ttulos de
Acs por ejemplo en el 16 vemos que los de la vacuna son altsimos de 100 a mil veces
superior a los del placebo. Cmo pueden prevenir los ttulos de Acs la infeccin? Como
son ttulos de anticuerpo neutralizantes que estn reconociendo la cpside viral, la idea es
que estos Acs son trasudados a travs del epitelio y la idea es que esosAcsseunanalas
cpsides de losvirusnaturalesylaideaesprevenirqueinfectenalasclulasdelepiteliode
la mucosa. Como puntos para evaluar la eficacia estn las infecciones incidentes, son
infecciones nuevas en el grupo de mujeres vacunadas las infecciones persistentes o
alteraciones citolgicas (lesiones de bajo o alto grado) o anormalidades histolgicas. Hay
tipos de virus no incluidos en la vacuna que aportan ese 30% como el 31, 45, 59. En el
grupo placebo hay mayor caso de infecciones, la eficacia de la vacuna es casi o del100%
para los tipos incluidos en la vacuna, para cualquier otro tipo la eficacia disminuye, igual
paraeldesarrollodelesionesasociadas.
Han hecho estudios para mirar reactividad cruzada, si tienen eptopes que se comparten,
que son comunes, han encontrado 16 con 31 y 18 con 45, pero no protegen del todo,
cuando se miran los otros tipos la eficacia baja bastante. Ahorita se miran vacunas
nonavalentes con 9 tipos virales, con la cual se tendra una cobertura del 90% contra los
diferentes virusdelVPHasociadosconcncer,porloquenoes del100%sesigueteniendo
que tener un control de cigtologas y disminucin de factores de riesgo como elnmerode
compaerossexuales.LosnivelesdeAcspermanecenconstantesconeltiempo.
La vacuna est recomendada en adolescentes antes que comiencen su actividad sexual
(VPH), debido a que laeficaciadisminuye anteunpreviocontactoalmomentode aplicarla
vacuna. Es recomendada tanto para hombres comomujeres,loquepasaesqueelsistema
de salud le da prevalencia a las mujeres por la incidencia del cncer de cuello uterino,
siendolasegundacausademuerteenhombreshaycncerdepeneoanogenital.Comose
mejora con la vacuna, es un costo beneficio para el servicio de salud en cuanto no tenga
que hacer mayor nmero de citologas y tratamientos.Encuantoalosefectossecundarios,
en todas las vacunas que se han hecho, no se encuentra diferencia entre las mujeres
vacunadasylasdetipoplacebo.
De las vacunas que servan para inmunosuprimir, seempleananticuerpospresentesenlas
enfermedadesautoinmunes.
El ltimo, eran las vacunas teraputicas, que han tenido ms enfoque hacia el cncer,
donde las terapias convencionales sonlaradioyquimioterapia,peroestostratamientosson
inespecficos, pueden matar tanto clulas tumorales como clulas normales, la idea de la
inmunoterapia es hacerla mucho ms especfica, donde el blanco sean solamente las
tumorales,laidea esqueincrementelarespuestainmunecontra losAgs asociados atumor.
Existen diferentes Ags asociados a tumor, el origen de ellosesunaprotenanormalqueha
sido mutada cuando se expone a un evento fsico o qumico, puede ser producto de un
oncogen mutado o de un gen supresor como el P53 asociado con la apoptosis cuando la
clula tieneundaocelular,puedeexpresarseotenerunprocesodeglicolisacinaberrante
o pueden ser protenas de un oncogen. Una de las que ms ha avanzado son las
inmunoterapias pasivas con anticuerpos monoclonales, en este caso los anticuerpos
monoclonales pueden eliminar las clulas a travs de citolisiarios dependiente de
anticuerpos, pueden inducir apoptosis dependiente de complemento o bloqueando alguna
seal de sealizacin intracelular por ejemplo la ruta para bloquear la angiognesis o una
accin antagonista que bloquea alguna funcin para que la clula se pueda reclutar. Los
anticuerpos monoclonales pueden ser marcados con radioconjugados, se marcan con
radioistopos de tal manera que cuando se hace la radioterapia esos radioistopos van al
sitio especfico dondeesosAgstumoralesylaideaesqueseeliminenlas clulastumorales
reales pueden conjugarse tambin con drogas, con quimioteraputicos, donde los
anticuerpos dirigen a los medicamentos a las clulas transformadas tambin pueden ser
conjugados a toxinas y la idea es localizar tales Ags para realizarunarespuestaespecfica
sin ninguna clula normal. Por ejemplo est el bevacizumab, dirigido contra factor de
crecimiento VGF, que al unirse al receptor impide que se genera la sealizacin y se
produzcan nuevos vasos. El Trastuzumab es un anticuerpo contra una protena, el 2 pneu
(?) conocido como ERB2 que es un Ag especfico del cncer de mama que se expresa en
un 25% de los cnceres de mama y generalmente las mujeres que son positivasparaeste
Agsonlascandidatasparaesetratamiento.
Deanticuerpos encncerhayvarios queseutilizancomoelmelanoma,enleucemialinfoide
crnica, cncer de seno,cncercolorrectal,cncerdepulmn,loscualesyasehanlogrado
identificar y actualmente se utilizan entratamientos.Muchosdeestosantgenosque sonde
clulas propias (hablar del caso de melanoma) son protenas propias que tienen alguna
aberracin y se sobreexpresa, as que al inducir los anticuerpos aestosantgenos,pueden
reconocer tambin partes de protenas normales y en este caso (melanoma) eltratamiento
puede ser benfico en cuanto se logra eliminar esos melanomas de tumor, pero vemos en
algunos casos en que como pueden despertar respuesta inmune hacia antgenos propios
puedencausarunaautoinmunidad.
Tambin se estn trabajando terapias activas, donde se trata de identificar y purificar esos
antgenos tumorales, para inducir en los mismos tipos de vacunas de antgenostumorales,
virales o de DNA. Los primeros estudios que se hicieron fueron con clulas tumorales
autlogas oalognicasenelquesetomaronextractosdeesostumoresyselesinoculabaa
los mismos pacientes, cuando se usa ese tipo de extractos tumorales no se reconoce
realmente el antgeno, se inocula con un pocoton de antgenos inclusive propios que
pueden generar de todas maneras enfermedades autoinmunes y el modelo ms estudiado
tambin ha sido siempre el melanoma, la vacuna del BCG pero los resultados de esta no
fueron muy buenos porque utilizaban pacientes con estados muy avanzados, donde el
sistema inmune ya se encontraba alterado y no se da una buena respuesta. Las
desventajas son el no conocer el antgeno blanco, son poco inmunognicas porque son
protenas propias, son autoantgenos y tienen el riesgo de inducir enfermedades
autoinmunes y requieren de mucha coestimulacin,muchascitokinasquepuedenestimular
larespuestainmuneofactoresestimulantesdecoloniasdegranulocitos.
Otro tipo de antgenos recombinantes son los antgenos virales, en el mismo modelo del
VPH hay dos protenas quesononcognicaslasE6 yE7,seestnimplementandovacunas
teraputicas con estas dos protenas, inclusive se estn haciendo vacunas quimricas
donde se obtiene la protena E6 y E7 y la protena de la cpside para inducir los dos tipos
de vacunas : profilcticas y teraputicas, pero siguen en estudio, se ha visto que hay
regresin pero no en todos los pacientes estudiados, se ve respuesta inmune a los
antgenosyenalgunoscasosregresindelaslesiones.
El otro tipo de terapia es la terapia celular, como les mencionaba la respuesta est dada
ms que todo por Ls CD8, entonces la idea es inducirlos para eliminar esas clulas que
estn transformadas, tambin se requieren Ls CD4, Ls helper que ayudan a potenciar esa
respuesta inmune. En este caso, lo que se ha hecho es que se tomadelapartedeltumor,
se toman loslinfocitosdel tumor,que sellamanlosLsIKtumorales,ystossonexpandidos
en cultivo in vitro en presencia de IL2, posteriormente se toman clulas del mismo tumor y
se hacen cocultivos los linfocitos propios del paciente secultivanconlasclulastumorales
y normalmente inducen respuestas contra esos antgenos tumorales, la idea es que se
seleccionan esos linfocitos y luego se enriquecen y se inoculan de nuevoen elpacientela
idea es potenciar esa respuesta inmune hacia esos antgenos tumorales pero in vitro y
luego se inoculan. Tambin se han utilizado otras estrategias, tomando estos linfocitos
inoculndolos con vectores que expresan IL2 y B7 como molculas coestimuladoras para
potenciarlarespuestainmunedelamismamaneraconfactoresestimulantesdecolonias.
Otro tipo de vacunas son las basadas en clulas dendrticas, como saben, son clulas
presentadoras de Ags, son tomadas a partir de sangre perifrica, de monocitos. Los
monocitos se diferencian en presencia de ciertas citokinas como IL4 y factor estimulante a
clulas dendrticas inmaduras, en este momento se captan con el Ag y se maduran con el
par de citokinas la idea es producir una clula dendrtica madura que es capaz de activar
tanto Ls CD4 como Ls CD8. Toda esta parte se hace invitroyposteriormentese leinocula
al paciente para que potencie la respuesta inmune. Tambin se pueden unir con Ags
tumorales o codificndolo, o sea se tiene el antgeno tumoral y ese tiene un vector de
expresin, se afecta a las clulas dendrticas y hay presentacin como tal de antgenos
endgenos.LaideaesestimularestosLsTcitotxicosyactivarlosparavolverareinocular.
Estos ltimos estudios no son tan prometedores, se induce una respuesta contra los Ags
tumorales enalgunosperolarespuestaclnicaquesequierenoselogra,hayunareduccin
del tamao del tumor peronounareduccincompletasedebeaquelosestudiossehacen
con pacientes en estados muy avanzados (34) donde ya no se responde a quimio o
radioterapia.
Es importante que cuando se toma esas clulas dendrticas y se quierenmadurar,hayque
verificar que las clulas dendrticas estn realmente maduras y expresen molculas
coestimuladoras como CD86 y CD80, CD83, que haya una buena migracin o sea no
slamente producirlossinoqueesoslinfocitosqueseestnactivandoinvitroyreinoculando
puedantenerunafuncinefectoraenelsitiodeltumor,quetenganbuenamemoria.
Adems, se ha visto que en el tumor hay clulas T reguladoras que bloquean la accin de
las clulas T efectoras, entonces de alguna manera se debe suprimir a esas clulas T
reguladoras.
Unos criterios importantes para que la inmunoterapia sea efectiva: antes de iniciar, como
hay unas masas muy grandes de tumor, la ideaespoderreduciresamasatumoral,porque
tiene ms probabilidades de disminuir cuando es una enfermedad residual o cuando hay
una reactivacin. Que los Ls T efectores tengan alta avidez porreconoceresosAgsysean
capaz de llegar al sitio donde esteltumoryqueenel sitiodeltumornoestnlas clulasT
reguladorasactivas.