Está en la página 1de 57

farmayuda.

tk

TEMA 1: Introducción a la biofarmacia y farmacocinética
1. Evolución histórica
2. Concepto de biodisponibilidad
3. Concepto de Biofarmacia
4. Historia de la Biofarmacia
5. Concepto de Farmacocinética
6. Historia de la Farmacocinética
7. Sistema LADME
7.1. Liberación
7.2. Absorción
7.3. Distribución
7.4. Metabolismo
7.5. Excreción
7.6. Consideraciones generales acerca de los procesos LADME
8. Cinética de los procesos LADME
6.1. Conclusiones
8.2. Concepto de factor limitativo o paso limitante
9. Estudio de los procesos ADME
9.1. ¿Qué datos son necesarios para hacer los estudios ADME?
9.2. ¿Cómo se realiza un estudio ADME?
9.3. Conceptos de linealidad cinética y homogeneidad cinética
9.3.1. Demostración matemática de la homogeneidad cinética
9.4. Construcción de curvas en los estudios ADME
9.4.1. Perfil de curvas de nivel plasmático: administración intravascular
9.4.2. Perfil de curvas de nivel plasmático: administración extravascular
TEMA 2: Métodos de análisis farmacocinético de los datos experimentales
1. Modelos farmacocinéticos compartimentales
2. Modelos farmacocinéticos fisiológicos
3. Análisis mediante momento estadístico
4. Parámetros farmacocinéticos
4.1. Primarios o básicos
4.2. Secundarios o derivados
4.3. Relación entre parámetros primarios y secundarios
5. Valores farmacocinéticos
TEMA 3: Análisis mediante modelos compartimentales lineales
1. Modelo monocompartimental. Administración por vía intravenosa rápida (niveles
plasmáticos)
2. Modelo monocompartimental. Administración por vía intravenosa rápida (datos de
excreción urinaria)
2.1. Curvas directas o distributivas.
2.2. Curvas acumulativas
3. Modelo monocompartimental. Administración por infusión endovenosa a velocidad
constante (niveles plasmáticos)
3.1. Consideraciones generales
3.2. Curvas de nivel plasmático durante la fase de infusión: estudio y expresión
matemática
3.2.1. Concentración en el estado de equilibrio estacionario
3.2.2 Tiempo de infusión para conseguir la meseta terapéutica
3.3. Curvas de nivel plasmático durante la fase de postinfusión: estudio y expresión

1

farmayuda.tk

matemática
3.4. Cálculo de parámetros farmacocinéticos primarios y secundarios
3.4.1. Fase de postinfusión
3.4.2. Fase de infusión
3.5. Dosis de choque o de carga (D*)
4. Modelo monocompartimental. Administración por infusión endovenosa a velocidad
constante (datos de excreción urinaria)
5. Modelo monocompartimental. Administración por vía extravasal (niveles plasmáticos)
1. Perfil de la curva de niveles plasmáticos
2. Fracción de dosis absorbible
3. Estimación de la constante de velocidad de absorción (ka). 2 métodos
4. Reglas de las curvas de nivel plasmático
5. La absorción como factor limitativo de la eliminación: modelo FLIP-FLOP

2

farmayuda.tk

TEMA 1: Introducción a la biofarmacia y
farmacocinética
Definición de biofarmacia: ciencia que se ocupa de la entrada del medicamento en el
organismo: ciencia del “input”.
Definición de farmacocinética: ciencia que se ocupa del seguimiento del fármaco en el
organismo.
La biofarmacia y la farmacocinética complementan la tecnología farmacéutica (Farmacia
galénica antiguamente). La visión de la tecnología farmacéutica (TF): ciencia que se ocupa de
todos los aspectos relacionados con el diseño, elaboración y evaluación de las formas de
dosificación. Objetivo de la farmacia galénica: consecución de medicamentos eficaces, seguros y
estables. Sin la biofarmacia y la farmacocinética, la tecnología farmacéutica no llega a esta
consecución.

Equivalentes químicos: formas de dosificación similares con la misma dosis de PA,
determinada de acuerdo con los métodos analíticos vigentes.

Antiguamente se pensaba que dos medicamentos con el mismo PA y la misma dosis deben
comportarse de la misma manera cuando se administran.
1. Evolución histórica
-Caso 1:
En el año 1968 en USA se administraban cápsulas de cloranfenicol 500mg (de 3 laboratorios
diferentes). Se encontraban que, dependiendo de qué laboratorio perteneciera la cápsula, la
respuesta era cuantitativamente diferente. Investigando encontraron que los PA tenían distinta
forma cristalina y por tanto, diferente solubilidad. Por tanto, aunque el PA era el mismo, unos
tenían más solubilidad que otros. Un PA que es poco soluble en la sangre tendrá un efecto
retardado sobre el organismo.

-Caso 2:
En el año 1969-70 en Australia se preparaban cápsulas de fenitoína (100mg). Hasta estos
años la respuesta terapéutica era adecuada pero en ese momento, se produjo en pacientes
australianos graves signos de intoxicación. El CaSO4 (sulfato de calcio) absorbe el PA y por tanto
se produce una absorción (por parte del organismo) menor de la esperada. Se utilizó en su lugar
lactosa, que no absorbe el PA.

-Caso 3:
En el año 1971-72 en USA se administraron comprimidos de digoxina a igual dosis y se vio
que las respuestas eran cuantitativamente diferentes. Se vio que en unos laboratorios preparaban
un tamaño determinado de partícula del PA o bien tenían diferencias en el proceso de compresión
de la forma farmacéutica.

Después de estos sucesos, se puede decir que 2 o más preparados químicamente
equivalentes pueden contener exactamente la misma cantidad de fármaco y cumplir además con
las exigencias de todo orden prescritas por la farmacopeas y comportarse, en cambio, de forma
muy distinta en cuanto a eficacia.

La respuesta terapéutica de un medicamento no sólo es función de su actividad
farmacológica intrínseca, sino que también el comienzo, duración e intensidad del efecto
terapéutico de un fármaco en el organismo están condicionados por una serie de factores que
dependen de: el sistema biológico al que se administra (factor fisiológico-fisiopatológico), las

3

farmayuda.tk

características fisicoquímicas del fármaco (que tiene que ver con el PA y son los factores
fisicoquímicos) y la forma farmacéutica utilizada para su administración (factores galénico-
tecnológicos).

Una forma farmacéutica no solo debe tener una buena presentación, unas características
de estabilidad adecuadas tanto del PA, como de la forma en sí, una dosificación exacta... una
forma farmacéutica, además, debe ser capaz de poner a disposición del organismo el/los PA
que contiene. Esto es lo que constituye el concepto de biodisponibilidad: el PA contenido en una
forma farmacéutica debe ser biodisponible.
2. Concepto de biodisponibilidad
La biodisponibilidad hace referencia a la absorción, tanto en magnitud como en
velocidad, de un PA.
Para que un fármaco ejerza su efecto terapéutico es necesario que:
1. Llegue a su lugar de acción (biofase).
2. En el lugar de acción alcance las concentraciones adecuadas.

El farmacéutico debe conocer las relaciones entre fármaco, forma farmacéutica y organismo.
Estas relaciones las estudia la biofarmacia.

Paralelamente al desarrollo de la biofarmacia se desarrolla otra ciencia que estudia la
absorción, distribución, biotransformación y excreción. Esta ciencia es la farmacocinética. Estudia
lo que le pasa al fármaco dentro del organismo.

La biofarmacia y farmacocinética tienen una metodología común o muy similar. Los
resultados que se obtienen de los dos tipos de estudios son superponibles y complementarios.
3. Concepto de Biofarmacia
Definiciones de biofarmacia por 3 autores diferentes:
● Wagner: ciencia que estudia la influencia de la formulación sobre la actividad terapéutica
de un medicamento.
● Ritschel: ciencia que trata de las propiedades físicas y químicas del PA, de las
propiedades de la forma de dosificación y del organismo, y de la efectividad biológica del
medicamento después de su administración.
● APhA: ciencia que estudia los factores que influyen en la biodisponibilidad de los
medicamentos y el uso de esta información para conseguir un óptimo de actividad
farmacológica o terapéutica de un medicamento en la clínica.
4. Historia de la Biofarmacia
Es una disciplina creada, elaborada y desarrollada por farmacéuticos.
● Iniciador: Gerard Levy acuñó en 1960 el nombre de Biofarmacia (Biopharmaceutics =
farmacia galénica).
● Gran teórico: John G. Wagner.
● Propulsor: Sidney Riegelman.
● Divulgador: W.A. Ritschel.
● Otros:
○ América: Benet, Garret, Nelson, Higuchi, Gibaldi, Doluisio.
○ Europa: Rowland, Plà Delfina, Hirtz, Aiache.

La finalidad de los estudios biofarmacéuticos es comprobar si una determinada forma de
dosificación tiene la efectividad clínica que se busca.
Puede seguir dos metodologías:
1. Medición directa de la acción farmacológica o terapéutica: por lo general subjetiva (no se
utiliza esta metodología).

4

farmayuda.tk

2. Determinación de las concentraciones plasmáticas o urinarias del fármaco. Es el más
usado porque:
a. Los niveles de un fármaco en plasma y en orina guardan relación con la
respuesta terapéutica.
b. Los niveles de un fármaco en plasma y en orina dependen de la trayectoria que
siga el fármaco desde que es administrado al organismo hasta que sale de él:
liberación, absorción, distribución, metabolismo y excreción. Estos 5 procesos
constituyen lo que se denomina sistema LADME. El único externo es la liberación,
ya que todas las demás (ADME) transcurren en el organismo.
5. Concepto de Farmacocinética
La farmacocinética es la ciencia del seguimiento que estudia la velocidad a la que
transcurren todos los procesos que sufre el fármaco desde que entra en el organismo hasta que
sale de él (a diferencia de la biofarmacia que veíamos que era desde que se administraba). Por
entrar entendemos que es cuando atraviesa las membranas celulares.
La farmacocinética es la ciencia que estudia cuantitativamente la evolución temporal de los
fármacos en el organismo.
La farmacocinética es la ciencia que estudia la velocidad a la que transcurren los procesos
ADME: absorción, distribución, metabolismo y excreción.

Definiciones de Farmacocinética por 3 diferentes autores:
● Wagner: ciencia que estudia la evolución temporal de las concentraciones y cantidades de
los fármacos y sus metabolitos en los fluidos biológicos, tejidos y excretas (orina) así como
la respuesta farmacológica, y construye modelos adecuados para interpretar los datos
obtenidos.
● Gibaldi: ciencia que estudia la evolución temporal de los niveles de los fármacos y sus
metabolitos en los diferentes fluidos, tejidos y emuntorio del organismo, y las relaciones
matemáticas necesarias para interpretar tales datos.
● Rowland: ciencia que estudia cuantitativamente la evolución temporal de un fármaco y sus
metabolitos en el organismo y desarrolla modelos adecuados para interpretar los datos
obtenidos.

La información que proporciona permite predecir las concentraciones de un fármaco tras su
administración al organismo y establecer regímenes de dosificación apropiados y conforme a las
características de cada paciente.

La farmacocinética es una disciplina indispensable en la evaluación de la biodisponibilidad;
desempeña un papel fundamental en los estudios biofarmacéuticos.
6. Historia de la Farmacocinética
La farmacocinética es una ciencia elaborada por fisiólogos y farmacólogos en Alemania.
● Precursor: Torsten Teorell (1937): publicó 2 artículos donde pretendía explicar la evolución
de una serie de ecuaciones matemáticas.
● Harmust Dost: acuñó su nombre en 1953
● Krugër-Thimer (1960): inició las bases de cómo establecer los regímenes de
dosificación.
● Otros: Wagner, Gibaldi, Rowland
El conjunto de las tres disciplinas (tecnología farmacéutica, biofarmacia y farmacocinética)
permite fabricar medicamentos eficaces, seguros y estables.
7. Sistema LADME
1. Sistema LADME:
○ Describe la trayectoria que sigue un fármaco desde que es administrado al
organismo hasta que sale de él.
5

2. ○ Describe la evolución temporal de un fármaco en el organismo desde su entrada hasta su eliminación. convirtiéndose en gránulos. podría eliminarse parte del fármaco por metabolismo. El fármaco se metaboliza al llegar a las células produciendo (o no) metabolitos activos que vuelven a la sangre. 7. como disposición del fármaco. El fármaco ya está disuelto y se encuentra frente a la membrana gastrointestinal. ● La sangre es el elemento que canaliza la entrada y la salida del fármaco y además es el elemento central que distribuye el fármaco a los sectores que va a alcanzar. sí que sería necesario la 2ª etapa. Los polvos y cristales son los que se disuelven más rápido (polvos > gránulos > comprimidos). Absorción La absorción es el segundo proceso del sistema LADME (a partir de aquí los procesos los estudia la farmacocinética). farmayuda. en este momento el fármaco puede sufrir posibles “pérdidas presistémicas”. NO la atraviesan! Estas 3 etapas no existen en el caso de administración intravenosa/intracardiaca en el que no hace falta atravesar ninguna membrana. El único proceso estrictamente reversible es el proceso de distribución. Una vez que atraviesa las membranas. bilis. Liberación La liberación de un fármaco supone la cesión del fármaco desde la forma de dosificación en el que está formulado al lugar donde se va a absorber. Existen sistemas enzimáticos a este nivel que pueden metabolizar algunos fármacos. Disgregación de la forma farmacéutica. Es el proceso por el cual el fármaco pasa desde el lugar de absorción hasta la circulación general o sistémica. En el caso de un jarabe. 7. El primer proceso es la liberación (el fármaco debe liberarse al lugar de absorción). hasta la membrana absorbente. Sistema ADME: ○ Describe la trayectoria que sigue un fármaco desde que entra en el organismo hasta que sale de él.tk ○Describe la evolución temporal de un fármaco en el organismo desde su administración hasta su eliminación. 3. ya que pasa directamente al torrente sanguíneo. Disolución del PA. únicamente sería necesaria la 3ª etapa (ya que ya está disuelto). por conveniencia. ya que tiene que disolverse. líquido intracelular (agua) o depósitos no acuosos. llega a la sangre (circulación general o sistémica). Aunque puede haber otras causas: el fármaco es inestable en esta etapa y se degrada (aquí la pérdida no es por metabolismo sino por 6 . ● Los dos procesos que determinan la salida/eliminación son el metabolismo y/o la excreción. Suponiendo la absorción en el tracto gastrointestinal. heces (fármaco inalterado y/o metabolitos). una vez disuelto. La difusión consiste en llevar los componentes hasta la membrana absorbente. Podría disgregarse aún más (microdisgregación) hasta polvos y cristales. mayor es la disolución.1. El comprimido se disgrega. Está constituido por 3 etapas: 1. ● El proceso de distribución y los procesos de metabolismo y excreción se conocen. Es la más importante ya que ningún fármaco está en disposición de absorberse si no se ha disuelto previamente. Cuanto mayor es la superficie que puede alcanzar el PA después de haberse disgregado. 2. Si fuese una suspensión. 2. Después se distribuye (proceso de distribución) a diferentes sectores: líquido intersticial (agua). El fármaco se excreta: a nivel de orina. Conceptos generales: ● Los dos procesos que determinan la entrada del fármaco son la liberación y la absorción. Difusión del principio activo. Por tanto.

Pueden existir. incluido su biofase o lugar de acción.tk degradación). Esto es muy interesante. el fármaco es distribuido desde la sangre a todos los sectores del organismo a los cuales es capaz de acceder. Todos los factores que influyen en estos dos procesos van a afectar a la respuesta farmacológica. Si administramos 100mg. Distribución Una vez que el fármaco se encuentra en la circulación general. que vuelve al corazón y va a la circulación general. del corazón al pulmón y en el pulmón existen equipos enzimáticos capaces de metabolizar fármacos y podrían darse pérdidas presistémicas. suero. el fármaco puede tomar otra ruta. Concepto: puede ser que no lleguen todos los miligramos que hemos administrado. la palabra absorbida indica que el fármaco ha llegado a circulación general. etc. plasma. ● La absorción determina la llegada del fármaco a la circulación general. 50mg sería la dosis absorbida. Llegado a este punto. Fenómenos que ocurren a nivel del proceso de distribución: 1. quedando 70mg viajando. Aquí perdemos otros 20mg. podría ocurrir una pérdida presistémica a nivel hepático (en este caso sería pérdida por eliminación). Salen del hígado a través de la vena hepática hasta la vena cava inferior y de aquí al corazón.la biodisponibilidad sería el 50%). Resumen liberación-absorción: ● La liberación determina la llegada del fármaco en forma absorbible (disuelto) al lugar de acción. Estos 90mg llegarán a la sangre. podemos perder 10mg por pérdida presistémica a nivel de la membrana gastrointestinal. Únicamente se considera absorbida aquella parte de la dosis administrada que es susceptible de llegar a la biofase (lugar de acción) y ejercer su acción (dosis absorbible). Además de la vía de los capilares sanguíneos. Es posible que la molécula pase por difusión a los capilares linfáticos (en vez de a los sanguíneos). a través de los capilares van a la vena mesentérica. 7. Desde el punto de vista farmacocinético. De ahí que la concentración sanguínea no tiene porqué ser igual a la concentración plasmática. Si se absorbe por vía linfática se evita la pérdida presistémica a nivel del hígado. a la pared de los eritrocitos.3. Suponemos que perdemos 20mg. uniones específicas del fármaco a otros compuestos como: proteínas plasmáticas (el más importante para la inmensa mayoría de fármacos). a su vez a la porta y a su vez al hígado (órgano metabolizador por excelencia).ojo si el metabolito es activo/tóxico!) o por otras causas. ● Estos dos procesos determinan la entrada del fármaco en el organismo. ya que la concentración no va a ser la misma a pesar de haber administrado la misma dosis del fármaco. la hemoglobina. También puede ocurrir que se absorba parte de la molécula y dicha parte se excrete. orina. De los 100mg administrados inicialmente. luego al pulmón. quedando 50mg que vuelven al corazón y entrarían en la circulación general (hemos perdido el 50% . farmayuda. Consideraciones a tener en cuenta sobre la unión de fármacos a proteínas plasmáticas: 7 . etc. Del canal torácico pasa a la vena subclavia izquierda y de ahí al corazón. que a través de los vasos linfáticos de mayor tamaño llegará al canal torácico. en la propia sangre. Es importante indicar con qué fluido estamos trabajando: sangre. Los principales órganos metabolizadores son el PULMÓN y el HÍGADO. ya que se podrían sintetizar fármacos unidos a moléculas grandes para que viajen a través de esta vía y evitar las pérdidas del efecto de primer paso por el hígado. Resumen: Las pérdidas presistémicas pueden ser por eliminación (efecto de primer paso) que darán lugar a metabolitos (que pasarán a circulación general .

los fármacos pueden desarrollar interacciones con componentes acuosos de la propia célula o con componentes no acuosos (ácidos nucléicos. farmayuda. Únicamente es capaz de distribuirse el fármaco libre. ácidos y también básicos).las 2 primeras ( α y β ) son capaces de desarrollar uniones con sustancias endógenas y con sustancias exógenas que tengan estructuras similares a los endógenos. pero también por los tejidos. La afinidad del fármaco por los tejidos 4. Llega un momento en el que se establece un equilibrio que se denomina equilibrio de distribución (aunque no es un auténtico equilibrio. más fácilmente excretable.generan metabolitos menos activos que el fármaco original) y fase 2 (en la que los metabolitos formados en la fase 1 se unen a determinados compuestos del organismo. La distribución del fármaco será más rápida a los sectores que estén mejor perfundidos. a priori.uniones débiles). como los esteroides. la “alfa- glicoproteína ácida” es capaz de desarrollar uniones entre fármacos principalmente de naturaleza básica. no podemos saber la magnitud de la distribución. Metabolismo El metabolismo es el proceso por el cual un fármaco es transformado en el organismo en otro(s) compuesto(s). la γ -globulina tiene poca importancia a nivel de interacciones con fármacos. los que tengan mayor aporte sanguíneo (los que estén bien irrigados) tendrán una mayor magnitud de distribución. El equilibrio se produce entre lo que “entra a las células” y lo que “vuelve a la sangre”. las globulinas (alfa. La permeabilidad de las membranas. La digoxina y algunos antidepresivos tricíclicos tienen gran afinidad por las proteínas plasmáticas. Factores que influyen en la distribución de los fármacos: 1. El flujo sanguíneo a los tejidos 5. generalmente básicos). generalmente. Proteínas implicadas en estas uniones: la albúmina (mayoritariamente. las lipoproteínas (que son de gran tamaño. 8 . El plasma se comporta como almacén del fármaco si éste es afín a las proteínas del plasma (ya que estará unido a las proteínas). Con solo el dato de la afinidad al plasma. 2. 7. Un fármaco que no tiene afinidad por las proteínas plasmáticas tendrá. Si un fármaco presenta mayor afinidad por los tejidos que por las proteínas del plasma. b. a priori (porque hay otros factores que influyen). La unión es generalmente reversible (unión tipo Van der Waals . Estas reacciones se producen en el retículo endoplasmático.tk a. la magnitud de la distribución será. beta y gamma . más polar y por tanto. ya que es capaz de atravesar membranas. Puede tener una gran influencia en el comportamiento farmacodinámico y farmacocinético del fármaco. son capaces de desarrollar uniones con fármacos liposolubles. es capaz de interactuar con fármacos neutros. es decir. Las propiedades fisicoquímicas del fármaco 2. se le denomina así). El fármaco libre pasa al espacio intersticial e intracelular. La fijación a proteínas plasmáticas 3. tiene más interés en las interacciones con antígenos).4. proteínas). oxidaciones . Las uniones fuertes (tipo covalentes) son raras. Existen 2 tipos de reacciones metabólicas en nuestro organismo: fase 1 (hidrólisis. A este nivel existe albúmina (pueden darse uniones fármaco-albúmina). elevada. Dentro de las células. como el ácido fosfórico). una mayor magnitud de la distribución al haber más fármaco libre.

6. la magnitud será más pequeña. no se distribuye. leche materna. ● Los procesos LADME son procesos CONSECUTIVOS (si el fármaco no se libera. Si lo enlentecen: inhibición enzimática. pH. sí un fármaco es más polar tendrá más dificultad para atravesar membranas y por tanto. Cualquier factor externo es o bien uno o bien otro. Hay fármacos que inducen su propio metabolismo (autoinducción enzimática) 7. sistema renal (es el principal). ● Fisiopatológicos: edad (uno de los factores más importantes). no significa que el fármaco se metaboliza) indica la absorción después de haber sido reabsorbido. ● Distribución + Metabolismo + Excreción = Disposición del fármaco.5. y a su vez hay otra molécula 9 . pKa) ● Edad ● Sexo ● Dieta ● Diversas patologías (insuficiencia renal) Además de la excreción renal. no se absorbe. Si los factores externos aceleran el metabolismo: fenómeno de inducción enzimática. Consideraciones generales acerca de los procesos LADME ● Cualquier factor que incida en la Liberación y Absorción va a condicionar la actividad del fármaco. ● Secreción tubular Factores que influyen en la excreción renal: ● Unión del fármaco a las proteínas plasmáticas ● Coeficiente de reparto del fármaco ● Grado de ionización del fármaco (pH. ● Reabsorción tubular: el fármaco podría ser reabsorbido a nivel del túbulo renal en función de las características fisicoquímicas que tenga el fármaco (coeficiente de reparto. etc). Mecanismos de la excreción renal (3 procesos): ● Filtración glomerular: las proteínas no pueden atravesar el glomérulo. existe la excreción por vía biliar: hay fármacos que se excretan por la bilis. forma ionizada: la no ionizada es capaz de atravesar membranas). El ciclo enterohepático de efecto de primer paso (no tiene nada que ver con el concepto de efecto de primer paso. Si no se absorbe.tk Desde el punto de vista de la magnitud de la distribución. farmayuda. etc. La excreción por leche materna tiene su importancia por la lactancia. Con lo cual se produce un ciclo de “reabsorción superpuesto al principal” (ciclo enterohepático). no se excreta. Pueden excretarse por la saliva. 7. Si no se distribuye. Pero a la vez son procesos SIMULTÁNEOS en el sentido de que un fármaco que se libera en una forma farmacéutica determinada. Factores que influyen en el metabolismo: ● Genéticos: diferencias entre acetiladores lentos y rápidos. Excreción La excreción es el proceso por el cual los fármacos y/o sus metabolitos salen desde el sistema circulatorio al exterior del organismo. sexo. ● Externos o ambientales: uso del tabaco. Dependendiendo de si el fármaco está o no unido a proteínas podrá o no atravesar el glomérulo. se absorbe y se distribuye. pero por sus características fisicoquímicas (solubilidad) pueden ser reabsorbidos otra vez a nivel de duodeno. patologías que afectan al hígado o a los órganos metabolizadores.

n dQ /dt=k · Q ● dQ/dt es la velocidad del proceso (ej: velocidad de absorción) ● k es la constante intrínseca del proceso ● Q es la cantidad de fármaco remanente en el lugar de absorción. Todos estos procesos tienen un signo. C0 es la concentración inicial en el tiempo 0. Cinética de los procesos LADME Los procesos LADME son procesos cinéticos. t es el tiempo transcurrido. por ejemplo. La secreción no es un proceso pasivo.303 ■ Las unidades de la k son de tiempo recíproco o tiempo a la menos 1 (t-1). el signo es siempre negativo. ○ El proceso de distribución y de excreción son procesos de orden 1. 10 . pero si el proceso es LADME. Velocidad de un proceso cinético (definición para cualquier proceso cinético. ○ La absorción será de orden 1 siempre que se produzca por mecanismos pasivos: difusión pasiva. determina el orden de ese proceso. ■ Tomando logaritmos a los dos lados de la ecuación: k log C=log C 0− ·t 2. farmayuda. k es la constante de velocidad. Si se produce por transporte activo o difusión facilitada no sería una cinética de orden 1. la ecuación que satisface la gráfica es monoexponencial o monofásica (una sola exponencia). Esto significa que la velocidad disminuye conforme lo hace la concentración (ej: la velocidad de absorción disminuye conforme disminuye la concentración en el lugar de absorción). ❑ −dQ/dt=k ·Q ■ La velocidad del proceso es directamente proporcional a la concentración de fármaco remanente en el lugar donde se produce éste.tk de ese fármaco que se está absorbiendo y distribuyendo (de forma paralela). Los procesos LADME se ajustan a 3 tipos de cinética: 1. La velocidad se representa como la variación de la cantidad de fármaco (Q) con respecto al tiempo (dt) y es función de una constante (k) y de la cantidad de fármaco remanente.303 ■ Si representamos los logaritmos decimales frente al tiempo (log C frente a log t) −k se ve que existe una relación lineal con pendiente negativa ( ). Cinética de ORDEN UNO: es la cinética típica de los procesos PASIVOS LADME. la velocidad de absorción). 8. ■ Derivando la expresión anterior: C=C0 · e−k·t ■ C es la concentración remanente. incluido el LADME): es la velocidad a la que transcurre ese proceso (sea cual sea. ■ Gráfica: si representamos concentración frente a tiempo. 2. ● n es el exponente. El orden de un proceso es la forma en que la cantidad o concentración de una sustancia (fármaco en el caso de un proceso LADME) influye en la velocidad a la que se produce ese proceso. La fórmula que nos queda (para n=1) indica que la velocidad de absorción es proporcional a la concentración del fármaco en el lugar de absorción. La expresión matemática correspondiente a la cinética de orden 1 es la siguiente (n=1): −dQ/dt=k ·Q n ■ Si n es 1 indica que el orden del proceso es 1.

Otro ejemplo: si administramos el fármaco por vía intravenosa: la incorporación (NO se absorbe) del fármaco se realiza a velocidad constante (no es un proceso LADME exactamente. Cinética de ORDEN CERO: es la cinética que siguen los procesos del sistema LADME cuando se SATURA el mecanismo actuante. se obtiene directamente una recta (no hace falta tomar los logaritmos). ■ NO cambia con la concentración remanente. como la variable concentración ha desaparecido (y k no varía con el tiempo) aparece directamente una recta cuando la representamos. ■ C es la concentración remanente. farmayuda. como la variable concentración no desaparecía de la ecuación. ■ Cinética típica que siguen los procesos activos del LADME cuando se satura el mecanismo actuante. ■ Las unidades de la k0 son concentración/tiempo (las constantes de velocidad siempre van en minúsculas). por muchas moléculas que haya. ya que Q elevado a 0 es 1 y desaparece de la ecuación. NO es una constante de velocidad). por eso decimos que es de orden 0). Existe una proporción lineal entre las concentraciones y los tiempos. es decir. etc. El concepto es que en la cinética de orden 1. Cinética de ORDEN MIXTO o cinética de Michaelis-Menten: cinética que siguen los procesos ACTIVOS del sistema LADME −dC V m ·C = dt K m +C ■ dC/dt es la velocidad del proceso. ■ Si medimos la concentración de fármaco remanente y representamos la 11 . La fórmula correspondiente a la cinética de orden 0 sería: −dC/dt=k 0 ■ La velocidad del proceso es constante e independiente de la concentración de fármaco remanente en el lugar donde transcurre este. ya que estamos incorporando el fármaco directamente al torrente circulatorio). pero cuando la cinética es de orden 0. También puede ser por competencia con otro fármaco. el proceso puede presentar una cinética de orden cero). cuando se satura algún sistema biológico relacionado con un proceso activo del sistema LADME (absorción por transporte activo: si se satura el transportador que se encuentra en la membrana. La cinética de orden 0 puede producirse por 2 causas: ○ Causas naturales: por ejemplo. Si diseñamos una forma de dosificación que libere el fármaco de una forma sostenida (el fármaco se libera a velocidad constante) sería un proceso de orden 0. El 0 indica que es una constante de orden cero.tk 2. ■ Km es la constante de Michaelis-Menten del proceso (es K mayúscula. únicamente pasarán 2 moléculas de fármaco a la vez (la concentración no influye en la velocidad. ■ Vm es la velocidad máxima a la que puede ir. ■ Derivando la expresión anterior obtenemos: C=C0 −k 0 · t 3. ■ Gráfica: si representamos concentración frente a tiempo. ○ Causas “artificiales”: provocadas por nosotros. Esto tiene lógica si recordamos el concepto de “orden de una cinética”: el orden es mayor cuanto mayor afecta la concentración a la velocidad a la que se produce el proceso. ■ k es la constante intrínseca de velocidad de ese proceso. la representación gráfica no era una recta (la concentración varía con el tiempo). si la célula tiene 2 receptores para un fármaco en concreto.

la excreción por secreción tubular. ● Si el proceso es activo (para la mayoría de los fármacos) con cinética de Michaelis-Menten (C<<Km): cinética aparente de primer orden. sea activo o pasivo va a seguir: o bien una cinética de primer orden o bien una cinética de primer orden aparente. ○ En función de la relación Vm/Km: ■ Si C<<Km: si la concentración de fármaco donde ocurre ese proceso activo del LADME es mucho menor que Km.1. ● En la gráfica estaríamos en las concentraciones más altas (parte superior del palo de hockey). ● k’ corresponde a un proceso aparentemente de orden uno. ● La cinética global de un proceso es la suma de todas las cinéticas y no la media. la velocidad del proceso es constante e independiente de la concentración de fármaco remanente en el lugar donde ocurre éste (hay una relación lineal). Cuando 2 procesos LADME son consecutivos. farmayuda. ■ Si C>>Km: en este caso despreciamos Km frente a C. Suponemos que un fármaco se libera con una cinética de orden 1 (con una constante k L de liberación) y se 12 .tk concentración frente a los tiempos. etc. ■ Gráfica: si representamos los logaritmos frente al tiempo. Es decir.. ● Se corresponde con la parte final de la gráfica (pie del palo de hockey).2. de tal manera que nos queda una nueva expresión: −dC =V m dt ● La velocidad de ese proceso es constante en el tiempo. ● En la gráfica nos situamos a concentraciones intermedias. la velocidad del segundo está condicionada por el primero (la constante de velocidad está condicionada por el primero). Conclusiones ● Si el proceso es pasivo: cinética de primer orden. obtenemos una gráfica diferente ■ Es típica de los procesos activos LADME: la absorción por transporte activo. 8. se dice que el primer proceso es un paso limitante o factor limitativo del segundo proceso. y el primero de esos procesos transcurre a menor velocidad que el segundo. Concepto de factor limitativo o paso limitante Los procesos LADME son interdependientes y consecutivos. ● En vista a lo anterior podemos afirmar que todo proceso LADME. siempre que NO se sature el transportador. observamos que la relación no es lineal (tiene forma de palo de hockey). 1: para los procesos de liberación y absorción: existe dependencia estricta. los procesos de metabolismo son activos todos ellos. ● Esto se da para la mayoría de los fármacos a dosis terapéuticas. Vm se asemeja a la k0 (constante de orden cero). ■ Si C ≈ Km (aproximadamente igual a Km): ● No podemos simplificar nada. la velocidad del proceso es directamente proporcional a la concentración de fármaco remanente en el lugar donde transcurre este (se puede despreciar el valor de C quedando): −dC =k ' · C dt ● Siendo Vm/Km = k’. Ej. 6. ● A concentraciones elevadas. Se calcula para los fármacos que tienen varios mecanismos de absorción o eliminación.

difusión pasiva) y la constante de este proceso de absorción es k A. 9. k A toma el valor de kL y además el proceso de absorción (de orden 1) se convierte en orden 0 (en el caso anterior los dos tenían el mismo orden y no había posibilidad de que el orden se viera condicionado). etc. 3. En estas circunstancias. se obtienen las correspondientes curvas de nivel plasmático.tk absorbe mediante un proceso cuya cinética es también de orden 1 (por ejemplo. 2. 9. La liberación del fármaco es factor limitativo de su absorción. Una vez seleccionado el modelo más adecuado. Suponemos que el fármaco se libera a menor velocidad que la velocidad a la que el fármaco puede absorberse. decimos que la cinética que sigue ese fármaco es LINEAL. para conocer cuál es la concentración de fármaco y metabolitos en ellos a lo largo del tiempo. suero) u orina a lo largo del tiempo.) porque los lugares de muestreo pueden ser cualquiera. Como la velocidad de liberación es menor que la velocidad de absorción: kL<<kA. Homogeneidad cinética: cuando un fármaco se encuentra en la circulación general.2. hígado. ¿Qué datos son necesarios para hacer los estudios ADME? La mejor forma de estudiar las velocidades a las que transcurren los procesos ADME sería siguiendo la evolución temporal del fármaco y metabolitos en los sectores del organismo a los que accede después de administrarlo.1. cerebro. La mayor parte de los fármacos siguen una cinética lineal. se distribuye a todos los sectores del organismo a los cuales es capaz de acceder y con el tiempo se 13 . 9. La velocidad de liberación es menor que la de absorción (k L<<kA). En animales se pueden obtener también curvas de concentración de fármaco en distintos tejidos. etc. kA toma el valor de kL. suero. sérico. La farmacocinética estudia cuantitativamente la evolución temporal de los fármacos en el organismo. En la práctica sólo es viable en animales (estudio en plasma. 2: referido a los procesos de liberación y absorción: suponemos que la cinética del proceso de liberación (kL) es de orden 0 y la cinética del proceso de absorción (k A) de orden 1. Esto supondría tomar muestras de todos esos lugares (órganos. cada poco tiempo) y los lugares habituales de muestreo en estudios ADME son: la sangre (datos de concentración plasmática: sérica o sanguínea) y la orina (datos de excreción urinaria). se desarrollan sus ecuaciones propias y se obtienen los denominados parámetros farmacocinéticos que son característicos para un fármaco en un individuo. fluidos). tejidos. Estudio de los procesos ADME Los procesos ADME son estudiados por la farmacocinética. A estos datos experimentales se les aplican modelos matemáticos capaces de explicarlos que les denominamos modelos farmacocinéticos. En el hombre esto es inviable (no podemos biopsiar el pulmón.3. Esto se traduce en que la cinética de ese fármaco es INDEPENDIENTE de la DOSIS administrada. 9. orina. La liberación puede ser factor limitativo de la absorción pero NUNCA la absorción podrá ser factor limitante de la liberación!!! Ej. farmayuda. sanguíneo o urinario del fármaco. la liberación del fármaco es factor limitativo de su absorción y por tanto. Conceptos de linealidad cinética y homogeneidad cinética Linealidad cinética: cuando los procesos ADME de un fármaco son de orden 1 o se pueden considerar de orden 1 (orden 1 aparente) a las dosis que se utilizan en terapéutica. Por tanto. Los parámetros farmacocinéticos reflejan la cinética de los procesos ADME. En definitiva: los parámetros farmacocinéticos no se modifican con la dosis administrada. A partir de los datos experimentales de concentración de fármaco en plasma (sangre. ¿Cómo se realiza un estudio ADME? 1. sangre.

3. ● Las k de desaparición del fármaco en el plasma y en el tejido son las mismas. C: 14 . Esto significa que se consigue una homogeneidad cinética en el sistema. que es de primer orden. Dividiendo las expresiones B (Qt) entre A (Qp). Integrando la expresión anterior: −k·t B: Qt =(Qt )0 · e ● (Qt)0 es la cantidad de fármaco en el tejido en el momento del equilibrio. se obtiene un cociente que es constante.tk alcanza un equilibrio que denominamos equilibrio de distribución (entre la sangre y los diferentes sectores). transcurre de acuerdo con la misma cinética. Vt (volumen en el tejido). es decir. Demostración matemática de la homogeneidad cinética Suponiendo Vp (volumen en el cual el fármaco está distribuido en el plasma). que la desaparición del fármaco del plasma y de cualquier órgano o tejido al que haya accedido. la ecuación que la satisface es la siguiente: −k·t A: Q p=(Q❑ p)0 · e ● Es una ecuación monoexponencial. es decir. transformamos las cantidades. farmayuda. vendrá dada por la siguiente expresión: d Qp =−k· Q p dt ● dQp/dt será la velocidad a la que desaparece el fármaco en el plasma en un tiempo t. con la MISMA CONSTANTE DE VELOCIDAD (y NO con la misma velocidad!!). Q. Qp (cantidad de fármaco en el plasma) y Qt (cantidad de fármaco en el tejido). Para la velocidad de desaparición del fármaco en el tejido: d Qt =−k·Qt dt ● Qt es la cantidad remanente de fármaco en el tejido en cualquier momento. 9. ● k es la constante intrínseca de velocidad y t el tiempo. ● (Qp)0 es la cantidad de fármaco en el plasma en el tiempo 0. en concentraciones. Si integramos la expresión matemática anterior. Esto no significa que la concentración en los diferentes sectores sea la misma (por eso no es un auténtico equilibrio). La velocidad de desaparición del fármaco en el plasma. Qt ¿ 0 ¿ Q p ¿0 ¿ ¿ ¿ Qt =¿ Qp Reordenando la expresión anterior: Qt ¿ 0 ¿ Q p ¿0 ¿ ¿ ¿ Qt ¿ Dividiendo entre Vt (volumen en el cual se encuentra el fármaco distribuido en ese tejido) y Vp (volumen en el cual se encuentra el fármaco distribuido en el plasma).1. ● Qp es la cantidad de fármaco en el plasma en cualquier momento.

en un determinado instante. tienen un valor tan grande que no las podemos caracterizar (es infinito). decimos que NO presenta dinámica de distribución. Vamos a estudiar 2 tipos de fármacos atendiendo a su distribución: los que NO presentan dinámica de distribución y los que presentan dinámica de distribución. La consecución del equilibrio de distribución significa la existencia de homogeneidad cinética en ese sistema y.4. de la vía de administración. Fármaco que NO presenta dinámica de distribución..la homogeneidad cinética existe desde el principio).tk C t ¿0 ¿ C p ¿0 ¿ ¿ ¿ Ct ¿ Reordenando la expresión anterior: C t ¿0 ¿ C p ¿0 ¿ ¿ ¿ Ct =¿ Cp La concentración que existe en un tejido concreto. Los fármacos que presentan dinámica de distribución son aquellos que. ya que son finitas. es proporcional a la concentración que existe en plasma en ese mismo momento (situación de equilibrio). se distribuyen rápidamente (de forma instantánea) a ciertos sectores del organismo (los mejores perfundidos). una vez en la circulación general. por tanto. y la constante de retorno al plasma. Ct =cte · C p Esto se traduce en que cualquier cambio en el plasma se refleja en el tejido. la eliminación del fármaco de todos los lugares en los que se encuentra está regida por la misma constante de velocidad. Tarda un tiempo en alcanzarse y las constantes de los procesos de distribución y de retorno se pueden caracterizar. El equilibrio de distribución (homogeneidad cinética) se alcanza a tiempo 0 (de manera inmediata .. Si un fármaco se distribuye rápidamente a todos los sectores del organismo a los cuales es capaz de acceder. pero se distribuyen de manera más lenta a otros sectores (peor perfundidos). 2. El equilibrio de distribución de ese sistema (plasma. Construcción de curvas en los estudios ADME El tipo de curva depende del tipo de fármaco. Según el tipo de administración: 15 . sangre y resto de los sectores) no es a tiempo instantáneo (como en los que no presentan dinámica de distribución). en el tejido también disminuirá un 35%. C p¿0 Ct ¿ 0=cte · ¿ ¿ 9. farmayuda. 1. de tal manera que la constante de distribución para todos los lugares donde puede acceder. Si la concentración en plasma disminuye un 35%.

Si administramos el fármaco por una vía de administración intravenosa rápida (bolus intravenoso).n. Fármacos que presentan dinámica de distribución: a. 9. La representación de los logaritmos frente al tiempo es biexponencial o bifásica (al principio es exponencial pero luego hay linealidad). Bolus intravenoso (rápida). b. Bolus intravenoso (rápida). ● Extravascular: sí que existe absorción y también la disposición (distribución + metabolismo + excreción).4. Las diferencias se observan al representar los logaritmos. Se observa el proceso general de disposición. después de cesar. Bolus intravenoso (rápida).4. se establece una relación lineal. Por lo tanto.1. Si administramos el fármaco por perfusión intravenosa (velocidad constante). T es el tiempo de infusión (una vez que cesa la incorporación del fármaco). Según el tipo de administración: ● Intravascular.velocidad constante).2. se 16 . Si prolongamos el tramo recto hasta cortar con el eje de ordenadas.tk ● Intravascular (intravenosa es la más utilizada): se introduce el fármaco directamente en el torrente circulatorio. todavía sigue una relación no lineal. Las curvas nos permitirán estudiar la disposición (distribución. La intravenosa a su vez se divide en dos: rápida (bolus intravenoso) y la infusión endovenosa (con bolsa gotero . Perfusión intravenosa (velocidad constante). b. b. Perfil de curvas de nivel plasmático: administración intravascular Existen dos vías de administración: extravenosa e intravenosa. La representación de los logaritmos frente al tiempo: poco después del máximo se produce una relación lineal. La representación de concentración frente al tiempo es multiexponencial (similar a los que no presentan dinámica de distribución). 9. El perfil es aparentemente idéntico a los fármacos que no presentan dinámica de distribución. Fármacos que presentan dinámica de distribución: a. Por lo tanto. Fármaco que presenta dinámica de distribución. Si representamos logC frente a tiempo. Perfusión intravenosa (velocidad constante). Sí que existe absorción pero la distribución no se puede caracterizar porque es infinita. farmayuda. Perfil de curvas de nivel plasmático: administración extravascular Fármacos que NO presentan dinámica de distribución: a. (ver gráficas en adi) Fármacos que NO presentan dinámica de distribución: a. La representación de concentración frente al tiempo es multiexponencial. subcutánea). metabolismo y excreción) aunque no podemos distinguir entre los diferentes procesos. No existe proceso de absorción y la distribución no se puede cuantificar porque es infinita. solo podremos estudiar los de metabolismo y excreción (eliminación en conjunto). Si representamos logC frente a tiempo. Representando concentración frente a tiempo (curva multiexponencial). Ambos fármacos. aunque en las curvas no distinguimos qué parte es excreción y qué parte metabolismo. aparece una “joroba” por encima de ese tramo (esto es lo que lo diferencia con los que no presentan dinámica de distribución). mientras que la segunda parte corresponde a la eliminación (la concentración disminuye). las curvas reflejan la absorción y la eliminación (metabolismo+excreción). inicialmente existe una relación no lineal y luego. las curvas de nivel plasmático (c. tanto los que presentan dinámica de distribución como los que no. De todos los procesos ADME. a partir de un cierto valor de tiempo. No existe absorción.p) reflejan la eliminación. b. Perfusión intravenosa (velocidad constante). Observar como aquí sí que se puede distinguir los dos procesos absorción/eliminación: la primera parte de la gráfica se corresponde con la absorción (la concentración aumenta). ● Extravascular (oral.

es decir. pero no en el compartimento periférico. puesto que para que el fármaco llegue al compartimento periférico. tricompartimental→2 compartimentos periféricos). Los fármacos que presentan dinámica de distribución. y esto ocurre SIEMPRE que el fármaco sea monocompartimental. el equilibrio de distribución se alcanzará a tiempo 0 en el compartimento central. presentará características de un modelo que será monocompartimental. si el fármaco NO presenta dinámica de distribución. 17 . farmayuda. “todos los sectores” es únicamente uno porque el fármaco es monocompartimental y por eso se alcanza el equilibrio instantáneamente. Por otro lado. Al haber varios sectores. multicompartimental. NECESARIAMENTE. puesto que el concepto de dinámica de distribución implica que el fármaco no se distribuya de forma instantánea a todos los sectores. pero las características de distribución son diferentes. “todos los sectores” serán el compartimento central y el resto de compartimentos. porque sólo hay un compartimento que abastecer.tk distribuyen. presentarán características de un modelo que será multicompartimental (dos o más compartimentos). tendrá que pasar por el central y eso cuesta un tiempo t. puesto que el hecho de que NO haya dinámica de distribución implica que el fármaco se distribuye de forma instantánea a todos los sectores desde el momento en que se administra. En este caso. que es siempre mayor que 0. NECESARIAMENTE. que serán los denominados periféricos y su número depende del modelo a estudiar (bicompartimental→1 compartimento periférico. En este caso. y esto ocurre SIEMPRE que el fármaco sea de dos o más compartimentos.

No son las características de irrigación (mejor o peor perfundido) las que determinan el compartimento de un órgano u otro. modelos fisiológicos y momentos estadísticos (análisis modelo independiente). Algunas consideraciones sobre el bicompartimental: ● Los sectores a los cuales es capaz de distribuirse rápidamente se engloban en un compartimento que se denomina compartimento central. dos o tres compartimentos al 18 . más fácil es de estudiar. por tanto. Por eso. Supone que el fármaco una vez que se encuentra en circulación general. El modelo bicompartimental supone que el organismo está dividido en dos compartimentos: uno central y otro periférico. Simplifica el sistema. ● Este modelo no supone que el equilibrio se alcanza de forma instantánea y explica la cinética de muchos fármacos. pero la barrera hematoencefálica sólo deja pasar fármacos liposolubles. aunque a veces hace falta más. El cerebro está muy bien irrigado. Sin embargo. ● Los sectores a los cuales es capaz de distribuirse lentamente se engloban en uno (bicompartimental). En la práctica. El fármaco puede entrar al compartimento mediante una administración intravascular o extravascular y puede salir por eliminación (metabolismo y/o excreción). sino que las que determinan el compartimento son las características del propio fármaco. se distribuye de forma instantánea a ciertos sectores del organismo (los mejor irrigados) y se distribuye de forma más lenta a otros sectores del organismo (generalmente peor perfundidos). Modelos farmacocinéticos compartimentales Existen modelos farmacocinéticos compartimentales lineales y no lineales (sólo estudiamos los lineales). por ello. farmayuda. la homogeneidad cinética o equilibrio de distribución se alcanza a tiempo 0. El organismo puede considerarse como un sistema de múltiples compartimentos. Quien confiere las características de uno. la inmensa mayoría de los fármacos se pueden explicar con modelos de un compartimento (monocompartimental). Este modelo se corresponde con la cinética de los que no presentan dinámica de distribución. se distribuye de manera instantánea a todos los sectores a los cuales es capaz de acceder. ● La eliminación del fármaco se produce desde el compartimento central porque los órganos biotransformadores son el hígado. El análisis compartimental es el más usado (clásico). ● La entrada del fármaco puede ser por vía intravascular o extravascular (recordar que la intravascular no lleva absorción mientras que la extravascular sí).tk TEMA 2: Métodos de análisis farmacocinético de los datos experimentales Estudiamos 3 tipos de modelos: modelos compartimentales (el más usado). Supone que el organismo está constituido por una serie de compartimentos. 3 o 4 compartimentos). riñón. etc. siendo más fácil de estudiar y caracterizar. El modelo monocompartimental supone que una vez que el fármaco se encuentra en la circulación general. no es viable estudiar el fármaco en todos los compartimentos. ● Otro modelo podría ser que la eliminación sea exclusiva del compartimento periférico. Estos compartimentos están “abiertos” (el fármaco entra y sale del compartimento). se encuentran en el compartimento central (esto es lo típico) ● Podría ocurrir que el fármaco se eliminara desde los compartimentos central y periférico. dos (tricompartimental) o tres compartimentos periféricos. a menor número de compartimentos. este modelo considera al organismo como un solo compartimento (aunque es ampliable a 2. 1. tal es así que cada célula puede considerarse como un compartimento. son órganos muy bien irrigados y. Lógicamente. por donde un fármaco entra y sale.

3. etc). o los que se estén representando). pero no nos permiten estudiar la concentración del fármaco en cada parte del organismo. Parámetros farmacocinéticos Los parámetros farmacocinéticos son característicos del fármaco y son los parámetros que reflejan la cinética de los procesos LADME. A estas ecuaciones se incorporan parámetros anatómicos y fisiológicos (peso del órgano. Si estamos estudiando la magnitud de esa absorción.1.tk organismo. p es 19 . Proceso a estudiar Parámetros primarios asociados Absorción F y ka En función de si estudiamos la velocidad a la que llega a la circulación general o sistémica: ka = constante de velocidad de absorción. 4. ● Estos modelos son más costosos de hacer. Se modifica únicamente cuando se modifican las características del proceso ADME que representa. el planteamiento es sencillo. NO se modifican con la dosis (suponiendo farmacocinética lineal). 2. Modelos farmacocinéticos fisiológicos Los modelos anteriores nos permiten conocer la evolución temporal del fármaco en sangre. Análisis mediante momento estadístico ● También denominado análisis modelo independiente. farmayuda.mide la magnitud de la distribución). ● Existe una relación entre la concentración del fármaco en orina y en plasma. por eso podemos realizar estudios con orina. Cl es aclaramiento (m es metabólico. ● La extrapolación de los análisis de animales a hombres se puede hacer en este tipo de modelo. El equilibrio tarda en alcanzarse más que un modelo bicompartimental. El modelo tricompartimental supone un compartimento central y 2 periféricos (profundo y superficial). que es la fracción de dosis que llega inalterada. Primarios o básicos Son aquellos que dependen de las variables fisiológicas que afectan al proceso que ese parámetro representa. suero u orina. ● Se basa únicamente en determinar ciertos valores farmacocinéticos como el área bajo la curva de niveles plasmáticos (séricos. Hay dos tipos: primarios y secundarios. y NO se modifica más que con esas variables. pero requiere una validación. aporte sanguíneo). desarrollamos las ecuaciones propias de ese modelo y obtendremos unos parámetros. Metabolismo Clm (Clh. sanguíneos. Este modelo sí que permite estudiar la concentración en los diferentes sectores a los cuales es capaz de acceder. el parámetro usado es F. 4. Distribución V (volumen de distribución . ● Se emplean ecuaciones de balance de masas. Clp. No hay ecuaciones y la información que nos proporciona es limitada. ● Lo que se plantea en estos modelos es definir los sectores que queremos estudiar. NO dependen de otros parámetros primarios. es el propio fármaco y no el cerebro. h es hígado. que reflejan la cinética del proceso a estudiar. Una vez que tenemos seleccionado el modelo adecuado.

Q. etc).t C i. Aplicando el coeficiente para los diferentes sectores: 20 . etc. Suponemos que un fármaco llega a la circulación general y se distribuye a distintos sectores del organismo (T1. 1. Clb.. Tn. b es biliar. Eliminación Nosotros vamos a caracterizar el proceso global de metabolismo y excreción (eliminación).. plasma y tejidos. Esta constante en realidad es un coeficiente de reparto. donde T = tejido) y retorna. sino que se elimina con la misma constante de velocidad). Q es la cantidad de fármaco en cada uno de los sectores (Q 1. El coeficiente de reparto se representa como Kp (la p hace referencia al plasma y separado por una coma.representa el aclaramiento total).). la concentración es la misma en los dos lados donde se reparte (plasma e hígado.). Despejando Q: Q p=C·V p Q1=C· V 1 Q2=C· V 2 . de modo que se alcanza el equilibrio de distribución en el sistema (NO significa que la concentración sea la misma en todos los sectores. El volumen de distribución (V) es el parámetro representativo de la distribución del fármaco en el organismo. Q = Q p + Q1 + Q 2 + Q3 + … Q n c.. Cuando el coeficiente de reparto es la unidad. b. T3. T2. Es también el aclaramiento. a..t es el coeficiente de reparto entre el plasma y un tejido) Ct =K p .. Existen varios: por ejemplo entre el hígado y el plasma. De manera general decimos que: Ct =cte C (Ct = concentración en un tejido) h... Q2. Q3.+(C·V n) g. Ej: K p. será igual a la cantidad total de fármaco en el organismo y supone el sumatorio de todas las Q.. Parámetros primarios que afectan a la distribución y excreción del fármaco: volumen de distribución y aclaramiento total... El parámetro que representa el metabolismo y la excreción es Cl (sin ninguna letra adicional . V2. Vn (Vp es el volumen en el plasma). Qn // Qp es la cantidad de fármaco en el plasma).. Excreción Clex (Clr... n =C n Vp V1 V2 Vn (C sin ninguna letra adicional representa la concentración en plasma) e. El aclaramiento metabólico (Clm) es un parámetro sumatorio: sumatorio del aclaramiento que se produce en el hígado. etc). pero aquí es aclaramiento de excreción (r es renal. en el pulmón y en todos los sectores donde exista aclaramiento. Si dividimos las cantidades (Q) entre los volúmenes (V) obtenemos las concentraciones: ❑ ❑ ❑ Qp Q Q Q =C 1 =C1 2 =C 2 .. por tanto.tk pulmón.. V es el volumen de cada uno de los sectores y se representa como V 1. se representa el segundo tejido donde se reparte. farmayuda.. V3. Qn=C·V n f. Q total será el sumatorio de Qp + Q1 + Q2 + Q3 … + Qn Q=Q p +Q1 +Q2 +Qn=(C·V p )+(C· V 1)+(C· V 2) . d. entre un tejido y el plasma.

Todo lo que se encuentra dentro del corchete es una constante. sangre. C2.. Vemos que no solo depende de la afinidad a las proteínas sino también de otras cosas. Farmacocinética: el volumen de distribución es la constante de proporcionalidad entre la cantidad de fármaco existente en el organismo y la concentración plasmática de ese fármaco cuando se alcanza el equilibrio de distribución o cuando el sistema alcanza la homogeneidad cinética (el volumen de distribución implica un equilibrio). Sacamos factor común C: Q=C·[(V p )+(K p . Fisiológica: el volumen de distribución representa el volumen hídrico (de plasma.1 C2 =C· K p . la magnitud de distribución será pequeña. Realmente este volumen es un volumen aparente de distribución porque muchas veces no se corresponde con el volumen hídrico (plasma. Cn por los correspondiente valores de C del punto “j”: Q=(C·V p )+[(C· K p .2 (entre el plasma y el sector dos) C Ct =K p .+(K p . n k. Despejando C1. como la afinidad del fármaco a los tejidos. Cn respectivamente: C1 =C· K p . (El volumen de distribución puede ser 300 L. Sustituyendo en la fórmula del punto “f” (del guión de estos apuntes) C. para conseguir una concentración igual a la que existe en el plasma. fu V =V p +V T · f uT q. Si un fármaco presenta gran afinidad por las proteínas del plasma. por eso decimos que representa una magnitud de distribución).n )· V n ] l.2 ·V 2) . r. Vp es el volumen que ocupa en el plasma.. pero evidentemente no hay 300 L en nuestro organismo. V T es el volumen que ocupa en los distintos sectores a los que es capaz de distribuirse. cuando se alcanza el equilibrio de distribución. a priori. f u es la fracción libre en plasma a la que es capaz de distribuirse. sangre.2 )· V 2 ]. Este volumen de distribución se define de dos formas: i. ii. Un fármaco que se une mucho a proteínas plasmáticas tendrá un fu bajo (hay 21 .2 C n=C· K p .. n · V n )] m.tk Ct =K p .1 )· V 1 ]+[(C· K p . etc.1 · V 1)+(K p . Esta constante es lo que llamamos volumen de distribución. farmayuda.. C2. por tanto: Q=C·[cte] n.. Si un fármaco está muy unido a tejido.n (entre el plasma y “n” sectores) C j. quiere decir que fuT es muy pequeño y por tanto el volumen de distribución aumento.. habrá poco fármaco libre capaz de disolverse y. (V es el volumen aparente de distribución. f uT es la fracción libre de fármaco en los tejidos).+[(C· K p . La expresión anterior representa los factores que condicionan el volumen de distribución.1 (entre el plasma y el sector uno) C Ct =K p .) en el que sería necesario disolver la cantidad de fármaco presente en el organismo. Despejando la constante: Q =cte C (las unidades de la constante pueden variar) o.) normal del organismo. p. C1.

tienen diferente volumen aparente de distribución. Constante de velocidad de eliminación de los fármacos: rige la velocidad de eliminación del fármaco en el organismo y se representa como k (minúscula). el aclaramiento representa el volumen de plasma que es depurado (limpiado) de fármaco en la unidad de tiempo. i.tk poco fármaco libre en plasma porque está unido a proteínas) y por consiguiente un volumen aparente de distribución menor. Secundarios o derivados Derivan de los primarios y se modifican cuando se modifican los parámetros primarios (volumen y aclaramiento).2. hepático. la velocidad de eliminación es la de ese órgano. 4. Unidades del aclaramiento: capacidad/tiempo (L/h. el aclaramiento total es igual al aclaramiento hepático. j. Desde el punto de vista farmacocinético.) g. farmayuda.. a su paso por los órganos eliminadores del organismo. dQ /dt Cl= C a. Por el contrario. El aclaramiento total es el debido al sumatorio de los aclaramientos de todos los órganos eliminadores: Cl=Clr + Clh +Cl b +Cl p . el aclaramiento total será el aclaramiento renal más el extra-renal (Cl= Cl r + Clx). plasmático. El volumen aparente será de 30 L para el primer fármaco y 300 L para el segundo. biliar. Desde el punto de vista fisiológico. al aclaramiento que se realiza por vías extra-renales se le denomina aclaramiento extra-renal (representado por Clx). El hecho de que se engloben muchos aclaramientos extra-renales en uno solo (Cl x) no quiere decir que sea más importante que el aclaramiento renal. Con esto vemos que. b. Por conveniencia. Cuando concretamos un órgano. vemos que en el plasma para el primer fármaco (A). 22 .. 1. El aclaramiento NO implica un concepto de equilibrio y NO representa una cantidad de fármaco que se elimina del organismo. (renal. En este momento. A veces también se utiliza capacidad/tiempo por unidad de peso (L/h/kg). L/min.. f. Suponemos que ambos fármacos llegan a la circulación general. El aclaramiento supone el cociente entre la velocidad de eliminación del fármaco del organismo (dQ/dt) y la concentración en plasma (C). la concentración plasmática es de 33 mg/L para el A y 3. Este fenómeno lo explica la fórmula del punto “p”: cuanto mayor es el cociente f u/fuT. e. Para el fármaco B hay 10mg en plasma y 990mg en los tejidos. mayor será el volumen aparente de distribución. . de esos mil iniciales.3 mg/L para B. (Cl=Clh) h. Por tanto. se distribuyen y se alcanza la homogeneidad cinética. Ejemplo: administramos dos fármacos con la misma cantidad (1000mg). El volumen plasmático son 3L para ambos (Vp=3L). d. El volumen no está en función del aclaramiento puesto que ambos son parámetros primarios y sólo se modifican si lo hacen las características de las variables fisiológicas que afectan al proceso.). nos referimos al aclaramiento plasmático (aunque también puede ser sanguíneo). tendrá un fuT bajo y el volumen aparente de distribución aumentará. s. c. Estudiamos 2 que se relacionan con los primarios y dependen tanto del volumen como del aclaramiento. El aclaramiento total (Cl) representa la eliminación del fármaco (se puede determinar con curvas de nivel plasmático). 2. se encuentran 100mg y 900mg en el tejido.. Si un fármaco se excreta únicamente por el hígado. administrando la misma cantidad. de forma general. en todo momento (es constante en el tiempo). si se une mucho a tejido..

3. Relación entre parámetros primarios y secundarios dQ/dt Partiendo de la fórmula del aclaramiento: Cl= . para los principios activos que conocemos. Es más fácil observar la semivida (las unidades son en tiempo real) que la constante de eliminación (las unidades son en tiempo invertido o recíproco). por eso se elimina rápidamente). Se reescribe la expresión C 23 .. En teoría el valor de k. queda: lnC−ln2=ln C 0−( k·t)−(k·t ½) Restamos lnC=lnC0-k·t menos lnC-ln2=lnC0-(k·t)-(k·t½): lnC−lnC + ln2=ln C 0−k·t−lnC 0 +(k·t)+(k·t ½) ⇒ ln 2=k·t ½ ln 2 ln2 ln 2=k·t ½ → k= → t ½= t½ k El ln 2 es un valor constante (no va a cambiar).k·t. se transforma en la ecuación de una recta: ln C = ln C0 . Semivida biológica o semivida de eliminación (t½): representa el tiempo necesario que tiene que transcurrir para que cualquier concentración plasmática (a cualquier tiempo) de un fármaco se reduzca a la mitad. de modo que las únicas variables serán k y t½. la constante de ln 2 eliminación disminuye (se elimina más lento): ↑t ½= ↓k Para los valores de k 0.2 horas es muy poco tiempo. dt Integrando esta expresión diferencial obtenemos una ecuación monoexponencial: C = C0·e-k·t Tomando logaritmos a ambos lados. Relación entre k y t½ −dQ La velocidad de eliminación de un fármaco en un organismo es =k·Q .01 h-1 y 3 h-1 (el primero es de eliminación lenta y el segundo de eliminación rápida). 2 Aplicando la propiedad del cociente de un logaritmo (diferencia de términos) y multiplicando k por el paréntesis. es decir.2h.2h (respectivamente). 2. puede oscilar entre 0 e infinito. Si dividimos dt entre V a los dos lados de la expresión obtendremos la concentración plasmática del fármaco −dQ Q =k· . dt·V V −dC Siendo Q/V la concentración (C): =k·C .2h la concentración inicial del fármaco se habrá reducido a su mitad (0. la semivida es 70h y 0. si la semivida del fármaco aumenta. horas. vemos que en 0. Cuanto mayor es la k. Si es 0: no se elimina.01h-1 y 3h-1. más rápidamente se elimina un fármaco: si k es 3h -1 y calculamos su semivida: 0. La inmensa mayoría de las constantes de velocidad de los PA oscilan entre estos dos valores. Tiene unidades de tiempo real: minutos.tk −dQ =k·Q dt 1 a. si es infinito: nada más entrar al organismo se elimina (de forma instantánea). 4.. En la práctica se eliminan entre 0. farmayuda. días. Si queremos que C pase a C/2 (que la concentración se reduzca a su mitad) tendrá que transcurrir una semivida biológica (t + t½): C ln =lnC 0−k· (t+t ½) . Las unidades serán: o t-1 (tiempo recíproco) t b. Su relación es inversa.

Tenemos 2 ecuaciones en dt los que los 2 primeros miembros son iguales (dQ/dt). por tanto las igualamos. la constante se va a modificar si se modifica el aclaramiento y/o el volumen. Valores farmacocinéticos Los valores farmacocinéticos NO son parámetros. la concentración de fármaco será mayor)... que puede ser el del aclaramiento o el del volumen) ln 2 Sustituyendo los valores de k ( k =Cl/V ) en esta ecuación: t ½= obtenemos la k ln 2· V relación que existe entre t½ y los parámetros primarios: t ½= Cl 5. obteniendo: C k·Q=Cl·C → k=Cl· Q Siendo C/Q el volumen aparente a la menos uno (el volumen nos va a quedar abajo dividiendo): Q 1 C Cl V= → = por ello: k= C V Q V Por tanto. Se modifican con la dosis (si administramos más dosis. son todos aquellos valores de concentración (concentración a tiempo cero. cualquier concentración plasmática.tk dQ (despejamos dQ/dt): =Cl·C . La expresión empleada es: Cl=k·V (siempre conocemos el valor de k y otro valor.) y el área bajo la curva (que en el fondo también es un valor de concentración). dt dQ Recordando la fórmula: =k·Q (obviamos el signo negativo). 24 . farmayuda.

Q 0 es la 0 cantidad inicial: que será igual a la dosis administrada). Para predecir estas concentraciones necesitamos C0 y k. Los procesos (ADME) que ocurren son de orden 1 o de orden 1 aparente. Llamamos Q a la cantidad total del fármaco en cualquier momento. Modelo monocompartimental: bolus intravenosa (nivel plasmático y datos de excreción urinaria). por bilis. C 0 es la concentración en plasma a tiempo 0). El proceso de eliminación se representa por una constante k (minúscula). etc. Esta ecuación nos permite predecir qué niveles plasmáticos de fármaco vamos a encontrar después de administrar una dosis por vía intravenosa. El proceso que hace cambiar la cantidad de fármaco en el organismo es la eliminación. Por tratarse de un proceso de primer orden o de primer orden aparente. constante de velocidad de excreción por orina. Integrando la expresión anterior ∞ desde 0 hasta infinito: ∫→ Q=Q 0 · e−k·t (Q es la cantidad remanente de fármaco.tk TEMA 3: Análisis mediante modelos compartimentales lineales Estudiamos únicamente dos: el monocompartimental (explica la cinética de unos pocos fármacos) y el modelo bicompartimental (que explica la cinética de la mayoría de los fármacos). En el modelo monocompartimental solo podemos determinar la eliminación. Veremos administración en dosis únicas para los dos modelos (teniendo en cuenta que los fármacos siguen siempre una cinética lineal): 1. que son las variables. Esta ecuación nos indica la evolución temporal de la cantidad de fármaco en el organismo y permite predecir qué cantidades habrá en el organismo a distintos tiempos. Como solamente podemos muestrear la sangre y la orina (en el hombre) tenemos que −k·t transformar o adaptar la ecuación. para ello dividimos a los dos lados entre V: Q Q0 · e = → V V −k·t C=C0 · e Esta ecuación nos indica la evolución temporal de la concentración plasmática del fármaco (C es la concentración plasmática a cualquier tiempo. infusión intravenosa y vía extravasal (para estas dos solo vemos curvas de nivel plasmático). que es igual al sumatorio de todas las constantes de eliminación: constante de biotransformación del fármaco. 1. infusión intravenosa y vía extravasal (únicamente datos de nivel plasmático para las tres vías de administración). la expresión es: dQ/dt =−k·Q (la velocidad es proporcional a la cantidad). 2. Si representamos la C frente a t se observa una curva monoexponencial donde los niveles plasmáticos disminuyen con el tiempo. Modelo monocompartimental. Llamamos V al volumen aparente de distribución de ese fármaco. Pasados los dos compartimentos (tricompartimental) el estudio se complica bastante. Administración por vía intravenosa rápida (niveles plasmáticos) Tenemos un fármaco que se administra al organismo mediante bolus intravenoso (vía de administración rápida: se coloca el fármaco directamente en la circulación general) y se distribuye de forma instantánea entre la sangre y todos los sectores a los cuales es capaz de acceder (modelo monocompartimental). Modelo bicompartimental: bolus intravenoso. El punto de corte 2. farmayuda. luego la velocidad con la que cambia el fármaco en el organismo será igual a la velocidad de eliminación del fármaco. Si representamos los logaritmos decimales frente al tiempo se observa una relación lineal de k tal forma que la ecuación que satisface la recta es: logC=log C 0− · t .303 25 .

Cuanto mayor es k. menor es e -k y viceversa. 2. Ambas están determinadas en cualquier momento por: e-k·t. la concentración de fármaco en plasma es el 93% (para el clordiazepóxido) y el 12% (para la nitrofurantoína) de la que había en la unidad de tiempo anterior. ● Q0 es la cantidad inicial que será igual a la dosis total administrada cuando administramos un fármaco por vía intravenosa rápida. Dividiendo Q=Q0 · e−k·t entre C=C0 · e−k·t e igualando e-k·t. farmayuda. ● e-k·t es la pendiente de la curva. para k=3. Es un valor real. de tal manera que nos queda: e -k·t .074 h -1) y la nitrofurantoína (k=2. Invertimos la ecuación entera: C t +1 −k =e Ct Esta expresión indica que la concentración de fármaco en plasma que existe a un tiempo dado es una fracción constante de la concentración existente en la unidad de tiempo anterior. la primera está condicionada por Q0 y la segunda por C0. Ejemplo: tenemos 2 fármacos: el clordiazepóxido (k de eliminación de 0. entonces hace referencia al tiempo t.303 −k·t Tenemos 2 ecuaciones: una para las cantidades ( Q=Q 0 · e ) y otra para las −k·t concentraciones (C=C 0 · e ) . menor es el resultado numérico obtenido). e-k representa la fracción de fármaco que queda en plasma en un momento dado. además.13. cuanto mayor es el exponente.12 (12%). obtenemos: Q C = =e−k·t Q0 C0 Q0 es la dosis administrada (se representa como D). e-k para el clordiazepóxido es 0.04 (en otras palabras. De modo que ahora se puede simplificar (se va C 0 y e-k·t).1 h-1). referida a la que había en la unidad de tiempo anterior. ● C0 es la concentración plasmática a t=0. Q C = =e−k·t D C0 Q −k·t Considerando la dosis ( =e ). −k·t Ct =C 0 · e Ct +1=C0 · e−k· (t +1) Pasamos C0 al otro miembro y dividimos las dos ecuaciones. Suponemos dos concentraciones plasmáticas: una a tiempo t (C t) y otra de unidad de tiempo posterior a la anterior (Ct+1). Por ejemplo: para k=2.tk −k de la recta con el eje Y es logC0 y la pendiente de la recta es: . C t /C 0 e −k·t e −k·t = −k·(t +1) = −k·t −k C t +1 /C0 e e ·e Separamos el exponente e-k(t+1) en e-k·t·e-k. Ahora le añadimos el término t al exponente. e-k·t es la fracción de dosis remanente en el D 26 . e-k hace referencia a la fracción de fármaco existente en plasma en un momento dado referida a la que había en la unidad de tiempo anterior.93 (93%) y para la nitrofurantoína 0. Por tanto. e -2=0. Esto nos da una idea de si el fármaco se elimina rápido o lento. pero si es por t. Esto quiere decir que cada unidad de tiempo que transcurre. e- 3 =0.

tras la administración intravenosa rápida del fármaco. Qx es la cantidad de fármaco que se elimina por vía extrarrenal. tras la administración intravenosa rápida del fármaco. una constante asociada: ke o constante de excreción urinaria (fármaco que se excreta inalterado) y kx. tras la administración rápida del fármaco. La velocidad de cambio de la cantidad de fármaco del organismo viene dada por la eliminación (la cantidad cambia porque el fármaco se elimina): −dQ =k e · Q+k x · Q dt Sacamos factor común Q: −dQ =Q·(k e +k x ) dt 27 . C Considerando las concentraciones ( =e−k·t ). tras la administración intravenosa rápida del fármaco. Q −k·t ·100=e D Si trabajamos con concentraciones → porcentaje de fármaco remanente en plasma en cualquier momento. la e-k·t sería la fracción de fármaco que C0 queda en plasma en cualquier momento. que engloba la constante de eliminación extrarrenal.tk organismo en cualquier momento. C · 100=e−k·t C0 Modificación de parámetros: Cl↓ V↑ k↑ semivida↓ D↓ Cl ↔ ↔ ↔ ↔ V ↔ ↔ ↔ ↔ k ↓ ↓ ↑ ↔ semivida ↑ ↑ ↓ ↔ AUC ↑ ↔ ↔ ↔ ↓ C0 ↔ ↓ ↔ ↔ ↓ 2. Modelo monocompartimental. e-k·t se expresa en porcentaje: Si trabajamos con dosis → porcentaje de dosis remanente en el organismo en cualquier momento. Administración por vía intravenosa rápida (datos de excreción urinaria) El único proceso del sistema ADME que podemos caracterizar es la eliminación. por tanto tendrán cada una. Vamos a caracterizar la eliminación a través de los datos de excreción urinaria. El sumatorio de las constantes de eliminación ke y kx es k (constante de eliminación total). La eliminación total se produce por 2 vías: renal y extrarrenal. En este modelo llamamos Q a la cantidad total de fármaco en el organismo en cualquier tiempo y V al volumen de ese fármaco en el organismo. Qu es la cantidad de fármaco que se excreta por orina (referido a fármaco inalterado) a lo largo del tiempo (Q es la que permanece en el organismo). farmayuda.

) presentan menos fiabilidad que si la los métodos analíticos para determinar la concentración de fármaco en plasma. pero esto en la práctica es imposible.tk Con estos datos se pueden construir dos tipos de curvas: directas (o distributivas) y acumulativas. Si quisiéramos calcular estos parámetros necesitaríamos datos de nivel plasmático. es la velocidad de excreción urinaria y se suele denominar dt Ut (velocidad o grado de excreción urinaria). es decir. U t =k e ·Q0 · e−k·t Ut es una velocidad instantánea (con los distintos valores de U t y tiempo obtendremos la gráfica. Es d Qu una curva monoexponencial. Teniendo en cuenta que: 28 . por tanto. el signo de la ecuación es positivo: d Qu =k e ·Q dt d Qu es la cantidad de fármaco que va apareciendo en orina por unidad de tiempo. por tanto. Esto es así porque la cantidad de fármaco en orina cambia mucho en el tiempo (depende de múltiples factores como el pH). vamos a estudiar los incrementos de tiempo. luego los parámetros (kx. etc. orina no requieren tanta sensibilidad como etc. los métodos analíticos para reproducibles que las curvas de nivel determinar la concentración de fármaco en plasmático. farmacocinéticos primarios (aclaramiento y volumen de distribución). Curvas directas o distributivas La velocidad de eliminación la vemos desde el punto de vista de Q u. la velocidad media se parecerá lo máximo posible a la velocidad instantánea. Q es dt la cantidad de fármaco remanente en el organismo en cualquier momento. que el >10% (fracción de medicamento) se elimine inalterado por orina. Como hemos dicho que se obtienen intervalos de tiempo. Para la mayor parte de los autores. con que se excrete un 10% se puede construir una curva. NO podemos calcular velocidades instantáneas sino velocidades medias). semivida. En el punto medio del intervalo. ya que los datos se obtienen en intervalos de tiempo: entre las 6h y las 8h. hubiéramos obtenido a partir de datos del nivel plasmático. El fármaco suele aparecer concentrado en Las curvas de excreción urinaria son menos orina. farmayuda. 2.1. d Qu =k e ·Q 0 · e−k·t dt Esta ecuación es la expresión matemática de la curva de excreción directa o distributiva. Sustituimos Q por −k·t Q0 · e . Ventajas e inconvenientes de las curvas de excreción urinaria con respecto a las curvas de niveles plasmáticos: Ventajas Inconvenientes Las curvas de excreción urinaria no utilizan A partir de las curvas de excreción urinaria NO métodos invasivos para obtener las podemos calcular los parámetros muestras.

303 Extrapolando la recta hasta cortar el eje de ordenadas.12 C 4 C/4 10 12 . farmayuda. el valor de la ecuación toma el valor −k de log [k e · Q 0 ] y la pendiente es 2. Curvas acumulativas Partimos de la misma ecuación: d Qu =k e ·Q dt d Qu =k e ·Q 0 · e−k·t dt 29 . etc. Al tiempo medio se le denomina t* y △ Qu es la cantidad de fármaco correspondiente en el intervalo de tiempo especificado. Para paliar esto se le administra al paciente un fármaco basificado.303 Intervalos ∆Qu ∆t ∆Qu/∆t t* 0-4 A 4 A/4 2 4-8 B 4 B/4 6 8 . de nivel plasmático. etc. pero se puede dar el caso podemos obtener no son tan fiables como los de que perdamos una muestra y aún así podríamos seguir representando la curva).18 D 6 D/6 15 18 .tk d Q u ∆ Qu ≠ dt ∆t d Qu ∆ Qu no es igual al pero toma un valor similar en el tiempo medio del intervalo dt ∆t de recogida de la muestra. △ Qu ¿ =k e · Q0 · e−k· t △t Representando Ut (dQu/dt) con respecto al tiempo t* obtenemos una curva cuya pendiente -k·t* es: e Si tomamos logaritmos a los dos lados de la ecuación obtenemos una recta cuya ecuación es: k log U t =log[k e ·Q 0]− · t¿ 2. Los datos que evidentemente no. podemos prescindir de está en función del volumen de orina un dato concreto (si nos faltan muchos datos excretado. la dieta. pH.48 F 24 F/24 36 Ventajas e inconvenientes de las curvas de excreción urinaria directa o distributivas: Ventajas Inconvenientes Estamos representando velocidades frente a La cantidad de fármaco es muy variable: tiempos y por tanto.24 E 6 E/6 21 24 . 2. con un volumen determinado.2.

entonces el cociente e =1→ Q∞u =Q0=D k k Procedimiento sigma-minus: nos permite transformar curvas acumulativas en curvas monoexponenciales. A partir de la expresión: (k e · Q 0) −k·t Q u= · (1−e ) k k e · Q0 ∞ Sustituimos → por Q u : k ∞ −k·t Q u=Q u ·(1−e ) ∞ Multiplicamos Qu por el paréntesis: ∞ ∞ −k·t Qu=Qu −Qu · e ∞ Pasamos Q u al otro miembro (pasa restando) y multiplicamos todo por -1: ❑ Q∞u −Qu =Q∞u · e−k· t La cantidad de fármaco remanente que queda sin excretar (de forma inalterada) por ∞ orina es la diferencia Q u −Q u (en definitiva es la máxima cantidad de fármaco que se puede eliminar menos la cantidad de fármaco que se ha eliminado → es la cantidad que queda en el organismo) ∞ Si representamos Qu −Qu frente al tiempo. quedando: k e ·Q 0 Q∞u = k Q ∞u es la cantidad de excreción urinaria máxima: cantidad máxima de fármaco que se ∞ excreta inalterado por orina. Q0 es la cantidad de fármaco inicial (bolus). con una pendiente igual a la de la curva de los niveles plasmáticos y similar a la curva directa. es decir. ke es la constante de excreción renal (orden 1). observamos una curva monoexponencial. k es la constante de eliminación total. Siempre ∞ ❑ Q >Q u u Los tiempos que se representan son los tiempos finales de los intervalos (no son tiempos medios. La ecuación que satisface la expresión diferencial es: (k e · Q0) Q u= · (1−e−k·t ) k Qu es la cantidad de fármaco inalterado que se excreta por orina al cabo de un tiempo dado (cantidad acumulada de fármaco inalterado que se excreta por orina). menor es el resultado. un fármaco que no se ha ∞ metabolizado) entonces: Qu =D=Q0 Explicación de lo anterior: k e ·Q 0 k Q∞u = → si k e =k . farmayuda. entonces el tiempo que se coge es 6h y no 5). Si el intervalo de recogida de muestra es entre las 4 y las 6h. Representando Qu frente a t (ver gráfica) A tiempo infinito (suficiente tiempo para que ocurra tal cosa) e -k·t va a tender a 0 (cuanto más grande es t.tk Aquí lo que hacemos. Si k e =k (todo el fármaco se excreta inalterado. es integrar de 0 a infinito la expresión anterior. la pendiente vale: e-k·t 30 . Qu se corresponde con el tramo final de la gráfica. ya que el exponente es negativo. hasta que se hace 0) y podemos despreciar e-k·t frente a 1. a diferencia de las curvas directas. es decir.

Ventajas e inconvenientes de las curvas sigma-minus (que no dejan de ser curvas acumulativas) frente a las otras curvas de excreción urinaria (distributivas o directas): Ventajas Inconvenientes Son más reproducibles que las distributivas o En este procedimiento no podemos perder directas. El punto de corte con el eje 2.. que son casi 3 días. obtendríamos una recta (relación −k lineal entre cantidad remanente y tiempo).24 E 24 A+B+C+D+E .. el error se arrastra (se acumula) y se reflejará en el valor ∞ de Q u . Suponiendo un fármaco de semivida de 10h.18 D 18 A+B+C+D . Requiere mucho tiempo para una ∞ buena determinación de Q u . las diferencias ( 31 . ∆Qu son las cantidades excretadas en cada intervalo.. 8 . farmayuda. tendrían que transcurrir 70h.303 Construcción de curvas acumulativas: Intervalos ∆Qu t Qu ∞ Qu −Qu 0-4 A 4 A . con pendiente ..12 C 12 A+B+C . Se dice que Qu se determina experimentalmente. 24 . tienen que pasar 7 semividas para considerar que el fármaco ya ha ∞ desaparecido totalmente. En la práctica.tk Si representamos los logaritmos de estas diferencias. ya que el valor de Qu ya lo tenemos.. para ello ∞ necesitamos el valor de Qu . muestra de orina porque tenemos que ir sumandolas (véase valor Qu de la tabla anterior). 12 . Con el procedimiento sigma-minus representamos las cantidades remanentes. entonces sabremos ∞ cuánto vale Q u (todo se ha excretado) pero no sabemos cuándo dejar de tomar muestras. 4-8 B 8 A+B . Tendríamos que tomar muestras de orina hasta no ver más fármaco.48 F 48 A+B+C+D+E+F . Y si ∞ Qu está mal calculado....303 de ordenadas es log Q ∞u La ecuación correspondiente que satisface la recta es: k log(Qu∞−Qu )=log Q∞u − ·t 2. 18 .. que estará mal calculado. Si cuantificamos una muestra mal....

La ecuación de la recta será: k log U t =log[k e ·Q 0]− · t¿ 2. Usando regresión lineal: necesitamos los logaritmos de las velocidades y los tiempos medios: k k log [¿ ¿ e ·Q0 ]− ·t ¿ 2.ke Suponiendo k=0. ke=0.215h-1. ❑ Q∞u −Qu =Q∞u · e−k· t 2. Usando regresión lineal: k log(Qu∞−Qu )=log Q∞u − ·t 2. En ocasiones no sabemos cual es la semivida del fármaco y por tanto.001h-1 y kx=0. dibujamos la recta en papel semilogarítmico. no ∞ sabremos calcular Qu A pesar de que estas curvas son más reproducibles.25h-1.303 −k El punto de corte es log[k e ·Q0 ] y la pendiente 2.tk ∞ Qu −Qu ) también estarán mal. si suponemos que k=0. k y t½→procedimiento sigma- minus 1. ● Cálculo de kx: kx = k .303 3. farmayuda. en la práctica se trabaja con las distributivas o directas.2h-1 y kx=0. Usando regresión no lineal de los pares de valores: velocidad y tiempos medios: ¿ U t =k e ·Q0 · e−k· t 2. La fundamental vía de eliminación es la extrarrenal (kx). Usando regresión no lineal: requiere excreción urinaria máxima y tiempos finales. La semivida será el intervalo que hay entre los dos puntos. k y t½ 1. Cálculo de parámetros con las curvas directas o distributivas: ke. representando log U t frente a t*. La fundamental vía de eliminación es la renal (ke).303 log U t =¿ 3.303 ● La k se calcula cogiendo dos valores cualesquiera de velocidad (a diferentes tiempos) y sacamos la pendiente de la recta tangente a la recta formada por esos dos puntos: k tg α= → k =tg α ·2. Cálculo de parámetros con las curvas acumulativas: k e. ke=0. En cambio.015h-1. Gráficamente: 32 .251h-1. Gráficamente: A partir de los puntos que nos proporciona el enunciado.303 ln 2 ● La semivida se calcula a partir de la expresión: t ½= k ● Cálculo gráfico de semivida: cogemos un valor cualquiera (de velocidad) de la recta y buscamos el valor mitad de esa velocidad. ● No podemos calcular parámetros primarios (necesitamos datos de nivel plasmático).303 2.

En función de los datos que nos de el problema. aplicaremos un método u otro. datos de nivel plasmático): d Qu /dt C lR = C ● Aclaramiento extrarrenal: es la velocidad de excreción extrarrenal ( d Qu / dt ) entre la concentración plasmática (C). k tg α= → k =tg α ·2.303 ● Para calcular k: se coge 2 valores cualesquiera de la recta y se calcula la tangente del ángulo. farmayuda.303 ∞ k e ·Q 0 Qu∞ · k ● Para calcular ke despejamos de esta ecuación: Q u = →k e = k Q0 ln 2 ● La semivida se calcula igual que en las curvas directas: t ½= k ● Cálculo gráfico de semivida: cogemos un valor cualquiera (de velocidad) de la recta y buscamos el valor mitad de esa velocidad. en la expresión del aclaramiento renal: d Qu =C l R · C dt Procedimientos para el cálculo del aclaramiento renal Existen 3 métodos para calcular el aclaramiento renal. Despejando la velocidad. La semivida será el intervalo que hay entre los dos puntos. 1. además. Un primer método lo aplicamos cuando conocemos la constante de velocidad (k e) y el volumen de distribución aparente (V): ● A partir de la expresión matemática del aclaramiento: 33 . ● Cálculo de kx: kx = k .tk ∞ Representando el logaritmo de la diferencia log (Qu −Qu ) frente a los tiempos: ∞ ∞ k log(Qu −Qu )=log Qu − ·t 2.ke Cálculo de fe Q∞u fe representa la cantidad de fármaco inalterado que se excreta por orina: f e= D ∞ k e · Q0 Sustituyendo Qu por queda: k ke f e= k Otro método: multiplicando arriba y abajo por V: k e ·V C l R f e= = k·V Cl Cálculo de parámetros primarios a partir de curvas directas o acumulativas ● Aclaramiento renal: es la velocidad de excreción urinaria ( d Q u /dt ) entre la concentración plasmática (C). No se puede calcular únicamente con datos de excreción urinaria (necesitamos.303 2.303 ∞ −k El punto de corte es log Q u y la pendiente 2.

Un tercer método lo aplicamos cuando tenemos las cantidades de fármaco excretado inalterado en intervalos de tiempo Q u ¿ tt 21 (viene a ser ∆QU) y el área bajo la curva ¿ t2 AUC ¿t 1 : ¿ ● A partir de la expresión del aclaramiento renal: d Qu /dt C lR = C ● Despejamos dQu/dt y pasamos al otro miembro dt: d Qu=C l R · C·dt ● ClR es una constante y a la hora de integrar. la velocidad media se parecerá lo máximo posible a la velocidad instantánea (tomamos incrementos). puede “salir” de la integral (no se integra). es ke·Q: k e ·Q=C l R · C ● Despejando ke: C lR · C k e= Q ● Sabemos que C/Q es la inversa del volumen aparente de distribución (V=Q/C): C lR ke= V ● Por tanto.que se obtiene a partir de las curvas de excreción urinaria) y las concentraciones plasmáticas (C). Un segundo método lo aplicamos cuando conocemos la velocidad de excreción urinaria (U t . farmayuda.tk d Qu /dt C lR = C ● Despejamos la velocidad: d Qu /dt=C l R · C ● Sabemos que d Qu /dt . Integramos entre dos tiempos cualesquiera (t1 y t2): 34 . ● Despejamos el aclaramiento. La C* indica concentración a tiempo medio. ya que es lo que queremos calcular: C l R =k e ·V 2. ● Partiendo de la expresión del aclaramiento renal: d Qu /dt C lR = C ● Sabemos que d Qu /dt es Ut por tanto: U t❑ C lR = C ● Ut es la velocidad instantánea y sabemos que en el punto medio del intervalo. ke (parámetro secundario) depende del aclaramiento y del volumen aparente de distribución (parámetros primarios). △ Qu / △ t C lR = ¿ C ● Representando Ut frente a C* obtenemos una recta con pendiente positiva (ClR) y su ecuación es: ¿ △ Qu / △ t=C l R ·C 3. además de ser C l R · C .

los niveles plasmáticos empiezan a descender. Si representamos C frente a t desde que empezamos a infundir el fármaco. farmayuda.ClR 3. En otras palabras. A un tiempo T (T = tiempo de infusión // no confundir con t minúscula). si ¿ representamos △ Qu frente a C* AUC ¿tt 21 obtenemos una recta cuya ¿ pendiente es ClR y su ecuación es: AUC ¿tt 21 Qu ¿ tt 21=C l R ·¿ ¿ ● Si integramos desde 0 a infinito esta ecuación: ∞ Q ¿ =C l R ·∫ C·dt t2 u t1 0 ¿ ● Tendríamos que el aclaramiento renal es la excreción urinaria máxima entre el área total bajo la curva: Q ∞u C lR = AUC El aclaramiento extrarrenal se calcula por diferencia a partir del total: Clx = Cl . La meseta debe estar comprendida entre la concentración tóxica (que está por encima de la 35 . Administración por infusión endovenosa a velocidad constante (niveles plasmáticos) 3. se alcanza lo que se conoce como meseta terapéutica (está definida por un valor de concentración concreto). a principio aumentan los niveles plasmáticos de fármaco y llega un momento en que los niveles se hacen asintóticos con el eje de abscisas (horizontal). es decir. en el que dejamos de infundir el fármaco. Consideraciones generales Con la administración por infusión endovenosa lo que se pretende conseguir es un nivel de concentración de fármaco en el organismo que sea eficaz y mantener ese nivel a lo largo del tiempo.tk t2 Q ¿ =C l R ·∫ C·dt t2 u t1 t1 ¿ t2 ● ∫ C·dt esta integral es un área bajo la curva (es un área parcial. ya que la t1 integración no es entre 0 e infinito sino entre dos tiempos definidos . Modelo monocompartimental. se alcanza un nivel de concentración que es constante en el tiempo.1.es un área que va desde el tiempo 1 hasta el tiempo 2). Esta integral da como resultado AUC ¿tt 21 que pasa al otro lado de la ecuación dividiendo (despejamos el ¿ aclaramiento ClR): t2 Qu ¿ t 1 ¿ t2 AUC ¿t 1 ¿ ¿ C l R=¿ t2 ● Suponiendo que nos dan valores de cantidades [ Q u ¿ t 1 o △ Q u ] y de áreas.

la ecuación que la satisface es la siguiente: K0 Q= ·(1−e−k·t ) k Dividimos los dos miembros de esta ecuación entre el volumen: Q K0 = ·(1−e−k·t ) V k·V Sabemos que la concentración relaciona la cantidad entre el volumen (C=Q/V) y que k·V es el aclaramiento (Cl=k·V). es decir. En el tramo b (meseta terapéutica). para distinguirla del resto de cantidades. se le denomina Qee (cantidad de fármaco en el estado 36 . Representa la salida del fármaco del organismo por eliminación. a. la velocidad de perfusión es mayor que la velocidad de eliminación: K0 > k·Q (recordatorio: k·Q era dQ/dt. la velocidad). Representando C frente a t (ver gráfica). Curvas de nivel plasmático durante la fase de infusión: estudio y expresión matemática En la fase de infusión introducimos un fármaco a una velocidad X. la meseta terapéutica (b) y el de bajada (c). Aquí no podemos hablar de ninguna absorción.1. la cantidad de fármaco en la meseta será Q=K 0/k. Concentración en el estado de equilibrio estacionario En la meseta terapéutica se alcanza una concentración constante porque la VELOCIDAD a la que entra el fármaco es igual a la de salida. farmayuda.2. En la meseta ocurre un estado de equilibrio estacional: la velocidad a la que entra el fármaco es igual a la que sale.2. la velocidad de perfusión se iguala a la de eliminación: K0 = k·Q. K0=k·Q. lo único que ocurre es la eliminación: k·Q Vamos a estudiar dos curvas: ● Fase de infusión (hasta tiempo T) que comprende los tramos a+b. A esta velocidad de infusión del fármaco se le denomina K 0 (la K es mayúscula ya que es una velocidad y no una constante). ya que nosotros “incorporamos” el fármaco (la cinética es de orden 0). se observan 3 tramos definidos: el de subida (a). También se denomina “nivel asintótico”. 3. A esta cantidad. Si despejamos Q. 3. Planteamos la variación de la cantidad de fármaco en el organismo en el tiempo. la expresión de la ecuación de la curva de niveles plasmáticos durante la fase de infusión es: K0 C= ·(1−e−k·t ) Cl Si dispusieramos de datos de concentración plasmática tomadas a distintos tiempos una vez comenzada la infusión y representaramos esas concentraciones frente al tiempo veríamos un tramo de subida (a) y si lo dejamos un tiempo veremos la meseta terapéutica (tramo b). Por lo tanto. Representa la entrada de fármaco en el organismo (por infusión) y la salida del mismo por eliminación. Matemáticamente: CME < meseta < CT El fármaco se incorpora con una velocidad constante y regulada (a X mg/h). K0 es la velocidad de entrada del fármaco al compartimento (al organismo). c. por tanto: dQ /dt=velocidad de entrada−velocidad de salida La velocidad de entrada es la velocidad de infusión (K0) y la de salida es k·Q: dQ/dt =K 0−k·Q Integrando esta expresión desde 0 a infinito.tk meseta) y la concentración mínima eficaz (que está por debajo de la meseta). El fármaco varía en la unidad de tiempo porque entra y sale. En el tramo a (de aumento de la concentración). ● Fase de postinfusión (desde tiempo T) que comprende el tramo c. b. es decir. En el tramo c (bajada). Lo que se igualan son las VELOCIDADES y NO las constantes de velocidad.

La cantidad se modifica si se k Cl modifica el volumen y/o el aclaramiento. la misma semivida biológica pero no alcanzarán la misma concentración en el estado estacionario puesto que no tienen el mismo aclaramiento.2 Tiempo de infusión para conseguir la meseta terapéutica ¿Cuánto tiempo tarda en alcanzarse la meseta terapéutica? Este tiempo depende del fármaco (en el fondo depende de la semivida.2. K0 C ee= Cl Consideraciones sobre la concentración plasmática en el estado estacionario (Cee): si nosotros conocemos el aclaramiento de un fármaco y sabemos qué concentración queremos alcanzar en el estado estacionario. van a alcanzar la misma concentración en la meseta. ● Un fármaco con un volumen aparente de distribución de 10 L y un aclaramiento de 1 L/h y otro fármaco que tiene un volumen aparente de distribución de 100 L y un aclaramiento de 10 L/h. ● Dos fármacos que presentan la misma semivida biológica. e−k·t tiende a 0 y por tanto. ● Por tanto la concentración en la meseta varía si lo hace la velocidad de perfusión y/o el aclaramiento. En última instancia. C=K0/Cl. Si dividimos entre V a los dos lados: Q ee ❑ K 0 = =C ee V k·V Cee es la concentración plasmática asintótica en el estado de equilibrio estacionario. y la concentración en la meseta depende del aclaramiento. porque pueden tener la misma semivida pero no el mismo aclaramiento. Consideraciones sobre la cantidad en el organismo en el estado de equilibrio estacionario (Qee=K0’/k): depende de la velocidad de perfusión y de la constante de eliminación. la constante de velocidad depende del K0 K 0· V volumen y del aclaramiento puesto que Qee= = . depende de la velocidad de infusión (K0) y del aclaramiento. ● La cantidad en el estado de equilibrio estacionario varía si lo hace la velocidad de perfusión y/o la constante de eliminación (que depende a su vez de la semivida y de los parámetros primarios). Los dos fármacos presentarán la misma constante de eliminación (k) y por tanto. 3. Recordar que el aclaramiento es un parámetro primario que sólo se modifica cuando lo hacen las variables fisiológicas. K0/Cl será Cee.tk estacionario). ● Dos fármacos que se perfundan a igual velocidad y presenten la misma semivida biológica. lo que pasa es que cada fármaco tiene su propia semivida). ya que depende de la constante de velocidad de eliminación (que depende de la semivida). ¿alcanzarán la misma cantidad en la meseta? Sí. Sustituimos: −k·t C=C ee ·(1−e ) Llamamos n al número de semividas biológicas desde que infundimos el fármaco hasta 37 . farmayuda. ● Para dos o más fármacos que presentan el mismo aclaramiento y se han perfundido a igual velocidad. podremos establecer la velocidad a la que tenemos que administrar el fármaco para que se alcance dicha meseta. La velocidad de infusión del fármaco (K0) depende de la constante de velocidad eliminación (k) y de la cantidad de fármaco en el estado de equilibrio estacionario (Qee). ¿Qué ocurrirá con la Cee? Van a alcanzar la misma concentración plasmática en el estado estacionario (en la meseta). ya que k·V=Cl. Partimos de la ecuación de la fase de infusión: K0 C= ·(1−e−k·t ) Cl Inciso: a un tiempo infinito. En la meseta. Esto es falso.

4 7 99. Este cociente nos da la fracción de nivel estacionario alcanzado a un tiempo t.2 A efectos prácticos nos quedamos con n=5 y n=7.5 3. farmayuda.9 6 98. 1 n ¿ 2 ¿ ¿ 1−¿ C =¿ C ee Si damos valores a “n”.tk un tiempo t. Pregunta típica ¿Durante cuanto tiempo hay que tener un fármaco para alcanzar la meseta terapéutica? Contestamos: cuando pasan 5 semividas se considera que ya se alcanza el estado 38 . t n= → t=n·t ½ t½ Este tiempo t lo llevamos a la ecuación anterior de concentración: −k·n·t ½ C=C ee ·(1−e ) Y sustituimos t½ por ln2/k: ln 2 −k·n· k C=C ee ·(1−e ) La constante k se simplifica: C=C ee ·(1−e−n·ln 2) Sabemos que e−ln 2 es ½: 1 n ¿ 2 ¿ ¿ 1−¿ C=C ee · ¿ Pasamos Cee a la izquierda y obtenemos un cociente entre concentración plasmática alcanzada en cualquier momento (C) y la concentración alcanzada en la meseta terapéutica (C ee).3 90 4 93. Cuando se alcanza el 97% de la meseta se considera que estamos en estado de equilibrio estacionario.75 5 96. cuando transcurran n semividas. ¿qué porcentaje de meseta se habrá alcanzado? n % meseta alcanzada 1 50 2 75 3 87.

3 .3x5 = 17 días ○ 5x5 = 25 días ○ 7x5 = 35 días ● Si queremos mantener la meseta terapéutica durante 7h. pero ya no entra más fármaco en el organismo (no hay K0). Suponiendo que no se alcanza el equilibrio estacionario. A 21h hay que sumarle 7h de mantenimiento: 21+7=28h. Que no se llegue a alcanzar la meseta debido a que cesamos prematuramente la infusión. ● Si 2 o más fármacos presentan la misma semivida biológica. ● Si no modificamos la velocidad y aumentamos el aclaramiento. Qee. y T el tiempo de infusión). al estar en el denominador.3. t’ empieza en el momento en que acaba la infusión (a partir de T). se observa un escalón en la gráfica (una segunda meseta) que está por debajo de la primera meseta porque si el aclaramiento aumenta. Q0 será la de la meseta. Que se alcance la meseta y luego dejamos de infundir. ¿qué va a ocurrir con el tiempo de consecución de la meseta terapéutica? Va a ser igual para los dos. la concentración disminuye.T (siendo t el tiempo total. t’ el tiempo a partir de T. Q0 será la primera cantidad cuando empieza la postinfusión (cuando empieza a bajar) y se le denomina QT.3x30 = 100 minutos ○ 5x30 = 150 minutos ○ 7x30 = 210 minutos si consideramos que tienen que pasar 7 semividas Fenobarbital: ○ 3. ¿Durante cuánto tiempo deben perfundirse para alcanzar una meseta terapéutica? Dependiendo de cuántas semividas creamos que tienen que pasar para que se alcance la meseta (se ha calculado para:+ 3.tk de equilibrio estacionario aunque hay autores que exigen 6 o 7 semividas. obtendríamos la expresión en función de la concentración: ❑ C=C ee · e−k· t ' Esta expresión permite conocer las concentraciones plasmáticas a cualquier tiempo. ¿durante cuánto tiempo hay que perfundir el fármaco? Suponiendo que la semivida del fármaco son 3h: 7x3h=21h (en 21h se alcanza la meseta porque ya han pasado 7 semividas. Se calcula el tiempo necesario para 5 semividas. 2. ❑ Q=Q T · e−k·t ' Si dividimos entre el volumen tendremos las concentraciones: 39 . es decir. La cantidad de fármaco cambia únicamente porque sale del organismo (la velocidad de cambio será la velocidad de eliminación). Curvas de nivel plasmático durante la fase de postinfusión: estudio y expresión matemática El esquema es el mismo que en el de la fase de infusión.5 . Pueden suceder 2 cosas: 1. farmayuda. 3. Se calcula por diferencia t’ = t .7) Penicilina: ○ 3. ❑ Q=Q ee · e−k· t ' Si dividimos los dos miembros de la expresión entre el volumen aparente de distribución. y ahora queremos mantenerla 7h). La ecuación de partida para las 2 situaciones es dQ/dt =−k·Q Si integramos desde 0 a infinito: −k·t Q=Q0 · e Suponiendo que se alcanza el equilibrio estacionario. El aumento del aclaramiento suele producirse en fármacos con autoinducción enzimática. ● Tenemos 2 fármacos: penicilina (con semivida igual a 30 min) y el fenobarbital (semivida de 5 días).

Cogemos 2 valores aleatorios y se calcula la pendiente (la tangente) entre esos dos puntos. t’ es el tiempo transcurrido desde el final de la infusión. CT se calcula experimentalmente y despejamos el aclaramiento de K0 CT = ·(1−e−k·T ) Cl 2. Usando regresión lineal: k a. 2. logC=logC ee − · t ' (si se alcanza el equilibrio) 2. Cuando si se alcanza la meseta terapéutica durante la fase de infusión: i. Si representamos el logC frente a t’ obtenemos una recta con k pendiente -k/2.303 y la ecuación es: logC=logC T − ·t' 2. Cálculo de k: igual que si no se alcanza la meseta terapéutica ii.4.4. Cálculo de la semivida: igual que si no se alcanza la meseta terapéutica iii. Sabiendo el aclaramiento despejamos el volumen de k=Cl/V 3.4. Cálculo de parámetros farmacocinéticos primarios y secundarios 3.tk ❑ C=CT · e−k· t ' CT es la concentración de fármaco en plasma en el momento de finalizar la infusión. calculamos el volumen sabiendo que que k=Cl/V b. Gráficamente: a. Cálculo de la semivida: 1. Cálculo de k: 1.303 2. La diferencia entre los tiempos de las dos concentraciones será la semivida.303 3. C=CT · e−k· t ' (si no se alcanza el equilibrio) ❑ −k· t ' b.303 ii. Usando regresión no lineal:❑ a. Fase de infusión 40 . farmayuda. Cogemos una concentración cualquiera y su concentración mitad. Si NO se consigue la meseta terapéutica durante la fase de infusión: i.2. C=C ee · e (si se alcanza el equilibrio) 2. logC=logC T − · t ' (si no se alcanza el equilibrio) 2. Cee se determina experimentalmente y despejamos el aclaramiento de Cee=K0/Cl 2. tgα = k/2. Cálculo de V y Cl: 1. Fase de postinfusión 1. Sustituimos CT en la expresión anterior por: CT = K0 ·(1−e−k·T ) Cl K0 ❑ C= ·(1−e−k·T )· e−k· t ' Cl 3. Cálculo de V y Cl: 1. Una vez tenemos el aclaramiento.303 k b. La constante de eliminación se calcula a partir de la tangente. Una vez obtenida la semivida por esta manera calcularíamos la k a ln2 partir de k= t½ iii.1.

Usando regresión no lineal: C ee −C=Cee · e k b. Cuando no se alcanza el estado de equilibrio estacionario durante la fase de infusión: a. Gráficamente: k i. Calculamos la pendiente de la recta y despejamos el aclaramiento. Cálculo de AUC de nivel plasmático El área total bajo la curva será la suma del área que haya desde 0 hasta T y de T hasta infinito: ∞ T ∞ ( AU C 0 )=( AU C0 )+(AU C T ) Fases de infusión (0 a T): 41 . No conocemos el cociente K0/Cl.303 1. Para trabajar con esta ecuación se tiene que alcanzar la meseta terapéutica (para saber el valor de C ee). Usando regresión lineal: log(C ee−C )=log C ee − ·t 2.303 c. A partir de C❑ = ·(1−e−k·t ) Cl d. Si representamos C ee−C frente al tiempo obtenemos una curva monoexponencial. Cálculo de k: a partir de log(C ee−C )=log C ee− ·t 2.tk K0 A partir de la expresión C= ·(1−e−k·t ) sustituimos Cee=K0/Cl y queda: Cl C=C ee ·(1−e−k·t ) Multiplicamos Cee por el paréntesis: C=C ee−Cee · e−k·t Pasamos Cee al otro miembro: −k·t C−C ee =−C ee · e (cambiamos el signo multiplicando todo por -1): −C +C ee =C ee · e−k·t (reordenamos): C ee−C=Cee · e−k·t Esta expresión es monoexponencial. Cogemos 2 valores aleatorios y se calcula la pendiente (la tangente) entre esos dos puntos. Obtenemos una recta con pendiente positiva: K0/Cl f. Cee se determina experimentalmente y despejamos el aclaramiento de Cee=K0/Cl 2. Si representamos los logaritmos de las diferencias frente al tiempo veríamos una relación lineal: 1. K0 c. La pendiente vale e-k·t. La ecuación es la misma que si se hubiera alcanzado la meseta: K0 C= ·(1−e−k·t ) Cl b.303 ii. Cuando se alcanza la meseta terapéutica: −k·t a. tgα = k/2. La ecuación anterior tiene dos incógnitas (Cl y k) y no podemos utilizar la fórmula. Representamos concentraciones frente a [ 1−e−k·t ] e. Cálculo de V y Cl: igual que en postinfusión 1. Sabiendo el aclaramiento despejamos el volumen de k=Cl/V 3. La constante de eliminación se calcula a partir de la tangente. Cálculo de semivida: igual que en postinfusión iii. farmayuda.

Dosis de choque o de carga (D*) Las formas de liberación sostenida tienen procesos cuya cinética es de orden 0. Ocurre lo mismo que en el bolus intravenoso. farmayuda. El bolus nos proporcionará una concentración inicial X. Tras administrar un fármaco por infusión endovenosa a velocidad constante. independientemente de si se alcanza o no la meseta terapéutica. la cual se mantendrá a lo largo del tiempo gracias a 42 . por lo que el área bajo la curva sólo depende de la dosis.tk T T K0 K K ( AU C )=∫ C·dt =∫ T 0 0 0 Cl 1 [ 1 ] [ ·(1−e−k·t )· dt= 0 T + ·(e−k·T −1) = 0 T + ·(e−k·T −1) Cl K k·V k ] Fase de postinfusión (T a ∞ ): −k·T 1−e¿ ¿ ¿ 2 k ·V K0· ¿ C k k CT · e−k·t ·dt= T → CT = 0 ·(1−e−k·T )= 0 ·(1−e−k·T )→(AU C ∞T )=¿ k Cl k·V ∞ C·dt=∫ ¿ T ∞ ( AU C )=∫ ¿∞ T T Por lo tanto: −k·T 1−e ¿ ¿ K 0 ·¿ K0 ( AU C ∞0 )= k·V [ 1 · T + ( e−k·T −1) + ¿ k ] D perfusión K 0 ·T =D prefusión →T = K0 −k·T 1−e ¿ ¿ K0 · ¿ K k·V [D K0 1 ( AU C ∞0 )= 0 · perfusión + (e−k·T −1) +¿ k ] D D ( AU C ∞0 )= perfusión = perfusión k ❑ ·V Cl El área total bajo la curva depende de la dosis administrada y del aclaramiento. ya que se consigue la meseta terapéutica desde el principio (desde tiempo 0).5. Se hacen 2 administraciones simultáneas: un bolus y una perfusión. La dosis de choque sirve para adelantar el tiempo de consecución de la meseta. El aclaramiento no depende de la vía de administración. el área total (AUC) de niveles plasmáticos obtenida tras la administración por perfusión a velocidad constante representa el mismo valor que el obtenido tras la administración en el bolus. siempre que la dosis sea la misma: AU C bolus= AU C perfusión Esto se cumple siempre que D bolus =D perfusión 3. Es muy útil para fármacos de semivida elevada.

pero al cabo de un tiempo el fármaco se elimina y eso no nos interesa. llamado dosis de choque o dosis de carga (D*). obtendríamos esa concentración desde tiempo 0. depende de la semivida. Recordar que la concentración en la meseta se rige por la velocidad de perfusión y por el aclaramiento. pero los valores de concentración bajarán y se mantendrán según la perfusión. Si la D* administrada es inferior a la necesaria (pero superior a la mínima eficaz). C ee será menor. 2. Si la D* administrada es superior a la necesaria (pero menor que la tóxica).5·10 = 95 mg 43 . entonces Q0=D* ● Infusión endovenosa: K0 ○ Q perfusión= ·( 1−e−k·t ) k ● Dosis de choque (sumatorio de Qbolus y Qperfusión): K0 Qtotal =D¿ · e−k·t + ·(1−e−k·t ) k ○ Dividiendo entre el volumen: D −k·t K 0 ¿ Ctotal = ·e + ·(1−e−k·t ) V k·V ○ Sabemos que Cl = k · V: −k·t 1−e D −k·t K 0 ¿ ) Ctotal = · e + · ¿ V Cl Ejemplo: ● k=0. queremos que esa concentración eficaz se mantenga a lo largo del tiempo y para ello se administra (simultáneamente al bolus) una perfusión endovenosa. es decir. El tiempo en alcanzar la meseta.tk la perfusión.421 h-1 ● V=10L ● Cl=4. que la velocidad de perfusión debe ser constante en el tiempo. El sumatorio de la gráficas de bolus y de perfusión es la siguiente (ver gráfica) Simultáneamente con la perfusión se administra un bolus. los valores de concentración subirán hasta alcanzar la meseta.5 mg/L ¿Qué dosis de choque necesitamos administrar? Para mantener esa concentración ¿a qué velocidad debemos perfundir? ● D*=Cee·V=9. La idea es tener una concentración eficaz desde tiempo 0. Un aumento en la velocidad de perfusión se traducirá en un aumento de la Cee (habrá más cantidad de fármaco en el mismo volumen. es decir: Cee=C0 La perfusión tiene que tener una velocidad constante para mantener la meseta. pero decíamos que el aclaramiento solo variaba cuando lo hacían las variables fisiológicas. por eso solo estudiamos la variación de la velocidad de perfusión). La K0 y el Cl son los que gobiernan la meseta: D ¿ =Cee ·V ¿ Q❑ee K0 K 0=C ee · Cl → Cee = Cl 1. Si administraramos solo un bolus. la puedo administrar. si disminuye la velocidad de perfusión. Si es un bolus.21 L/h Se quiere alcanzar desde el principio Cee=9. La dosis tiene que ser tal que al distribuirse en ese volumen de distribución de una concentración igual a la de la meseta. farmayuda. para ambos casos. Y al revés. ● Bolus intravenoso: −k·t ○ Q bolus=Q 0 · e ○ Qbolus es la cantidad aportada por el bolus. Nos interesa que Cee sea constante en el tiempo.

Modificación de parámetros: Cl↑ V↑ k↑ K0↑ Cee ↓ ↔ ↔ ↑ Qee ↓ ↑ ↓ ↑ t90% ↓ ↑ ↓ ↔ D* ↔ ↑ ↔ ↔ 4. Administración por infusión endovenosa a velocidad constante (datos de excreción urinaria) 3 formas para calcular la fracción de dosis de fármaco que se excreta inalterado por orina (fe): ∞ Qu f e= D k f e= e k Cl f e= R Cl Multiplicando la segunda expresión por Q: k e ·Q velocidad de excreción urinaria(U t ) f e= = k·Q velocidad de excrecióntotal (K 0 ) En la meseta terapéutica: U ¿ ¿ t ¿ ee ¿ ¿ f e =¿ La meseta se alcanza porque la velocidad de administración es igual a la de eliminación. 44 .5·4.21 = 40 mg/h ¿Qué ocurre si en vez de administrar 95 mg dispongo de 125 mg? ¿Qué ocurre si dispongo de 75 mg? 1−e−k·t D ¿ K ) Ctotal = · e−k·t + 0 · ¿ V Cl ● D* es Cee·V C ee · V −k·t K 0 C= · e + ·(1−e−k·t ) V Cl ● Cee a su vez es K0/Cl: K 0 −k·t K 0 C= · e + ·(1−e−k·t ) Cl Cl ● Multiplicamos por el paréntesis: K 0 −k·t K 0 K 0 −k·t C= ·e + − ·e Cl Cl Cl K C= 0 =C ee Cl Si la dosis de choque es la adecuada para mantener la cantidad necesaria de fármaco en el estado de equilibrio estacionario. Modelo monocompartimental. en todo el tiempo. farmayuda.tk ● K0=Cee·Cl=9. la concentración será constante.

Administración por vía extravasal (niveles plasmáticos) Denominamos Qa a la cantidad de fármaco en cualquier momento en el lugar de absorción. Perfil de la curva de niveles plasmáticos Si dividimos la ecuación de la cantidad de fármaco entre V obtendremos la concentración plasmática: k V·(¿¿ a−k )·(e−k·t −e−k ·t )a k · F·D C= a ¿ Esta ecuación se puede reescribir como: C=I·(e−k·t −e−k · t )a 45 . al igual que k. La velocidad de cambio de la cantidad de fármaco en el organismo será las ganancias por la absorción menos las pérdidas por eliminación: ∞ −dQ k a · F·D −k·t −k ·t =ganancias− pérdidas=k a · Qa−k·Q→ ∫ → Q= · (e −e ) a dt 0 k a −k ● La expresión anterior indica la evolución temporal de la cantidad de fármaco en el organismo cuando se administra por vía extravasal. Modelo monocompartimental. ● F es la fracción de dosis absorbida que llega inalterada al organismo (para F=1 indica que la biodisponibilidad es del 100%) ● D es la dosis administrada. La otra situación se estudia al final del tema y hay que aplicar el modelo flip-flop) Esto ocurre en la mayoría de los fármacos convencionales. ● F·D es la cantidad que llega inalterada a la circulación general = dosis útil o dosis absorbible. farmayuda. Si ka>>k (para la mayoría de los fármacos. 1. Como hay 2 constantes. 1. ka es una constante de velocidad de cinética lineal o de orden 1. pueden ocurrir 2 situaciones: ka > k o ka < k (la absorción es el factor limitante de la eliminación si ka<<k).tk K 0=k·Q K 0=k·Q ee K K ·V Qee= 0 = 0 k Cl (Ut)ee se puede obtener experimentalmente: U ¿ ¿ t ¿ ee ¿ ¿ f e =¿ Ejemplo: Calcule la fe cuando un fármaco se administra por infusión endovenosa a 10 mg/h si se sabe que en la meseta se excreta a una velocidad de 3 mg/h: U ¿ ¿ t ¿ ee ¿ ¿ f e =¿ 5. ● La integración se realiza mediante el procedimiento de las transformadas de Laplace.

farmayuda. a partir de un tiempo t (cuando termina la fase absortiva) existe una relación lineal entre las concentraciones y los tiempos. Si extrapolamos la pendiente hasta el eje de 2.303 ○ Gráficamente: k ■ logC=logI − ·t 2. La ecuación de la recta sería: logC=log [ k a · F·D − ] k V·(k a−k ) 2. El tramo c-d de las curvas plasmáticas lo podemos predecir puesto que conforme aumenta t (a partir del tramo c). El log I es la k V·(¿¿ a−k ) intersección con el eje de ordenadas. ● Estudio de los tramos de la curva (ver gráfica): ■ a-b: velocidad de absorción mayor que velocidad de eliminación: ka·Qa>k·Q ■ b: equilibrio estacionario: ka·Qa=k·Q (velocidad de absorción igual a velocidad de eliminación) ■ b-c: hay menos cantidad absorbible: ka·Qa<k·Q ■ c-d: solo hay eliminación: k·Q ■ Hasta un tiempo t (todo lo que hay antes del tramo c) coexisten absorción y eliminación.303 ordenadas obtenemos el logI .303 ·t k logC=logI − ·t 2. es decir: k · F·D I= a ¿ Cálculo de parámetros secundarios k y semivida ● Usando regresión no lineal: tenemos que conocer los pares de valores C y t: ·t ○ e−k·t −e−k a ) C=I· ¿ ● Fase postabsortiva: k ○ Usando regresión lineal: logC=logI − ·t 2. y por a tanto. ■ El tramo c-d es la fase postabsortiva: solo existe eliminación. ■ El tramo a-b-c es la fase absortiva de la curva: existe absorción y eliminación. ■ La k se calcula a partir de la tangente de alfa (como siempre): 46 .303 −k ■ La pendiente vale .tk k V·(¿¿ a−k ) Donde I vale k a · F·D ¿ ● A esta ecuación se le denomina “función de Bateman”.303 Lo que va entre corchetes se denomina I ( I de intersección). Bateman estudió esta ecuación para observar la transformación de una sustancia radiactiva en otra. para tiempos muy largos (tramo c-d) podemos considerar que: k a · F·D −k·t C= ·e V·(k a−k) C=I· e−k·t Si tomamos logaritmos. Hay que saber a qué equivale I . e−k ·t tiende a 0 más rápidamente que e−k·t porque ka > k.

Usando regresión no lineal: e−k·t −e−k a ) C=I· ¿ k 2. “b-iv” es bolus intravenoso y “p-iv” es perfusión intravenosa. entonces podríamos calcular el área bajo la curva (porque la del bolus ya nos la dan) con el método de los trapecios y despejar F: AU Cextravasal F= AU C bolus Cálculo de parámetros secundarios ·t 1. véase denominador).303 47 . F·D AUC = Cl ● En toda expresión de vía extravasal tenemos que tener F. Usando regresión lineal: logC=logI − ·t 2. de la dosis administrada y del aclaramiento (que es V·k. farmayuda. ● Ej: si nos dan áreas de bolus y nos dicen que la dosis administrada para un mismo fármaco que es administrado por vía intravenosa rápida (bolus) y por vía extravasal es igual. Representamos logC frente a t: logC=logI − ·t 2. F· Dev AU C ev = Cl F· D b−iv AU C b−iv= Cl F· D p−iv AU C p−iv= Cl ● Donde “ev” es extravasal.tk k tg α= → k =tgα · 2.303 2. t ½= . ese tiempo sería la semivida. Cogemos dos concentraciones del tramo c-d y calculamos el ángulo: k tg α= 2. ● Podemos emplear estas igualdades para despejar F (interesante a la hora de calcular F a partir de las AUC). Gráficamente: k a.303 3. También k podemos coger un valor cualquiera y buscar su valor mitad y ver el tiempo que tarda esa concentración en reducirse a su mitad. ● Si Dev=Db-iv=Dp-iv entonces AUCev=F·AUCb-iv=F·AUCp-iv. Cálculo de AUC k a · F·D k · F·D k 1 1 ·( e−k·t −e−k ·t ) · dt= a a ·( − )=¿ k a−k V·(k a−k) V ·(k a−k ) k k a V · (¿¿ a−k )·( ) ❑ k a· k AUC=∫ ¿ k a · F·D ❑ ¿ F·D AUC = V·k ● El área depende de la fracción de dosis absorbida.303 b.303 ln 2 ■ La semivida se obtiene a partir de la relación con k.

Despejamos k. Esta ecuación nos permite conocer la cantidad de fármaco en el lugar de absorción a distintos tiempos. Semivida de absorción (t½a) 48 . farmayuda.tk ln2 c. a nosotros nos interesa la dosis útil F·D). F es parámetro primario. etc. Cl /F= AU C ev Para calcular el volumen: podemos tener dos situaciones: 1. Se acude a la relación entre parámetros primarios y secundarios: k=Cl/V. F no es siempre 1. AU C ev= Cl F· D ev b. k a · F·D I= V·(k a−k) k · F·D 0 V= a I·(k a−k ) Estudio del proceso de absorción ka rige la velocidad de desaparición del fármaco del lugar de absorción (o la velocidad a la que se absorbe el fármaco . damos el volumen de distribución relativo: Cl F· D ev V= = k AU C ev ·k V D ev = F AU C ev · k 2. Para calcular el aclaramiento: podemos tener dos situaciones: en las dos siempre tendremos Dextravasal y AUC (calculada por el método de los trapecios). −d Qa =k a · Q a dt Integrando desde 0 a infinito: −k a ·t Qa ¿0 ·e Q a=¿ ● Qa es la cantidad remanente en el lugar de absorción. Fracción de dosis absorbible Al producto F·D se le denomina dosis útil o absorbible.velocidad de absorción). ● (Qa)0 es la cantidad remanente en el lugar de absorción a tiempo 0 (será la dosis total. Podemos no conocer F: se calcula el aclaramiento relativo (en función de F) D ev a. t½ Cálculo de parámetros primarios Lo primero que se calcula es el aclaramiento y luego el volumen. 1. ya que puede disminuir por efecto de primer paso. Cl= AU Cev 2. Podemos conocer F: F· D ev a. Si no tenemos F. Despejamos el volumen desde esta expresión (es un cálculo gráfico y no es tan exacto). Conociendo k podremos calcular la semivida: k= . 2. ya que se modifica cuando lo hacen las variables que modifican la absorción del fármaco.

Aislar un tramo del tracto digestivo 2.303 extrapolación de la curva corta en el eje de ordenadas y el valor del punto de corte es logI . se obtienen unos valores denominados residuales. cuando estamos en cinética lineal (ka>>k). es decir. La 2. y representandolas frente al tiempo. 2 métodos ● Directos: miden la constante de velocidad de absorción “in situ” (en el propio lugar de absorción). Tiempo necesario para que cualquier cantidad. ■ A partir de las concentraciones o cantidades obtenidas en el tramo aislado del tracto digestivo. y por encima de la curva va una recta que es la extrapolada. la parte del principio es la parte absortiva. ■ Uno de estos métodos para el cálculo de la constante de velocidad de absorción es el de Doluisio y Swintosky (1969) y se basa en los tres pasos anteriores. k ■ A partir de logC=logI − ·t . A cada concentración de la curva le corresponde una concentración teórica en la recta extrapolada). farmayuda. No son aplicables al hombre. obtenemos una ·t Qa ¿0 ·e−k a curva monoexponencial cuya fórmula es y despejamos ka de Q a=¿ ahí. Estimación de la constante de velocidad de absorción (ka). Son aplicables al hombre. el término e tiende a 0 más a -kt rápidamente que e . ● Indirectos: determinan la constante de velocidad de absorción sobre la base del estudio e interpretación de las curvas de nivel plasmático obtenidas tras la administración extravasal. −k·t −k · t ■ C=I·(e −e ) a ■ Para este método es imprescindible suponer que la absorción y la eliminación son de primer orden aparente. sustituimos t por los tiempos de la 2. Hay 5 métodos: 1.tk Se define como el tiempo necesario para que cualquier cantidad en el lugar de absorción se reduzca a la mitad. Mantener o perfundir en (o por) ese tramo la solución de fármaco 3. ■ A partir de un determinado momento. −k ·t ■ Conforme aumenta el tiempo. la curva refleja la eliminación del fármaco en otra ecuación más sencilla: C=I· e−k·t k ■ Tomando logaritmos obtendremos la ecuación: logC=logI − ·t . Nos están diciendo que calculemos en la recta extrapolada las concentraciones representadas en la curva. Se basan en 3 hechos: 1. ln 2 t ½ a= ka 3. Se relaciona con la k de velocidad de absorción. que es susceptible de absorberse. Determinar las concentraciones o cantidades de fármaco remanentes en la solución a distintos tiempos. y se restan de ellos los respectivos valores experimentales. Otro método es el método de los residuales: si se calculan en la porción extrapolada de la fase final los valores teóricos de concentración correspondientes a los tiempos en los cuales existe absorción del fármaco (tenemos una curva. 2. se nos reduzca a la mitad.303 curva y calculamos la concentración correspondiente de la recta 49 . El método de análisis mediante regresión no lineal de las curva de nivel plasmático obtenidas tras la administración extravasal.

NO a la intersección con el eje de ordenadas! Al considerar el punto de corte I fuera del eje de ordenadas. el vaciado gástrico es más lento). ambas tienen la misma ordenada en el origen (I). un tiempo t. es decir. que refleja el proceso de absorción. Pues tmax realmente no valdrá 5 sino 5-2=3. si nos dicen que tmax es igual a 5 pero hay tiempo de latencia (t0). Este tiempo de latencia (o retardo en la absorción) se debe fundamentalmente al proceso de liberación del fármaco (liberación lenta) o a otros factores propios del organismo (vaciado gástrico: cuando hay alimentos. Empieza su absorción cuando empiezan a aparecer niveles de fármaco en la circulación general.tk extrapolada. hay que restarle al tiempo. la concentración extrapolada es igual a la concentración residual. I ’’· e−k ·t = I ’ e−k · t ak 0 ❑ 0 Despejamos t0 de estas ecuaciones y queda: I' ln( ) I'' t 0= k−k a 50 . ● La I de la ecuación de Bateman se corresponde al punto de corte entre las dos rectas. ■ La representación en gráfica semilogarítmica de estos valores residuales frente a los correspondientes tiempos definen una recta. cuando se cortan a tiempo cero. farmayuda. el valor de t max cambia. En este caso se dice que existe tiempo de latencia. Se cortan a un tiempo t diferente (mayor) de cero. denominada de residuales. Concretamente. Hay que tener en cuenta que si hay tiempo de latencia.303 ■ Situaciones en la práctica: ● Las rectas correspondientes a las fases de eliminación y de absorción se cortan a tiempo 0. es cuando se dice que no existe tiempo (o periodo) de latencia en la absorción. ● ¿Qué es el tiempo o período de latencia (t0)? Es el tiempo que transcurre desde que se administra un fármaco por vía extravasal hasta que comienza su absorción. En esta situación. ● También puede ocurrir que las rectas correspondientes a las fases de eliminación y de absorción tengan distinta ordenada en el origen (I’ e I’’ respectivamente). −k·(t −t 0) −k a ·(t −t 0) C=I·(e −e ) Cextrapoladas= I ’·e -k·t Cresiduales= I ’’· e−k ·t a A t=0. que vale 2. a partir de t 0 (se corre el eje Y hasta t0). Esto es así porque tmax se calcula a partir de cuando comienza la absorción. Cresiduales = Cextrapoladas .Cexperimentales Cextrapoladas= I · e−k·t Cexperimentales= I·(e−k·t −e−k · t ) a Restando una de la otra: Cresiduales= I · e−k ·t a Tomando logaritmos: ka logCresiduales= logI− ·t 2.

tk Resumen del método de residuales: este método lo que nos permite es calcular la k a. Si calculamos la semivida en esta nueva recta. podemos igualarlos. = k·Q dt ● Vamos a considerar el valor absoluto de las expresiones (quitamos el signo menos). farmayuda. = dt ka·Qa ● Por otra parte. ● En el máximo de la curva Qa será (Qa)max. Qa será (Qa)máx · tmáx Q a ¿máx =F·D· e−k a ¿ 51 . ● La ecuación que indica la evolución temporal de la cantidad de fármaco en el lugar de absorción es: Qa ¿0 ·e−k ·t a Q a=¿ Q a ¿0=F·D ¿ ● Sustituimos en la anterior ecuación y queda: −k a · t Qa=F · D · e ● Cuando t = tmáx. La diferencia de estos dos valores nos darán otros. que si los representamos. despejamos ka de: ka = t ½a 3. d Qa d Q❑ = dt dt ka·(Qa)máx = k·Qmáx ● Vamos a calcular (Qa)max y Qmax por separado y luego pondremos sus valores correspondientes en esta ecuación. Representando C frente a t tenemos 2 parámetros importantes: Cmax (concentración máxima alcanzada a tiempo t) y tmax . Hay dos métodos para calcular tmax: ■ Método cinético: ● El máximo de la curva se alcanza cuando la velocidad de eliminación d Qa d Q❑ se iguala a la de absorción. Una vez obtenida la semivida. Método de Dost o método de nivel plasmático máximo. obtendremos una recta. Para ello. lo que haremos será calcular la semivida de una recta que obtendremos de restar los valores de la recta extrapolada (que se extrapola desde la fase final de la curva hasta cortar el eje Y) y los valores experimentales (es decir. obtendremos la semivida de absorción (t½a - esto se hace fácilmente: cogemos una concentración y su mitad y vemos cuánto tiempo ha ln2 pasado de una a otra). Reformulamos las ecuaciones: d Qa = ka·(Qa)max dt d Q❑ = k·Qmax dt ● Si los primeros términos de las dos ecuaciones son iguales en el máximo de la curva. los de la propia curva). la velocidad de eliminación del fármaco viene dada d Q❑ por la siguiente expresión diferencial: . es decir: = dt dt d Qa ● La velocidad de absorción viene dada por la ecuación: .

303 ka t max= · log ( ) k a−k k ● El tiempo de consecución tmax depende de dos parámetros: ka y k (constante de velocidad de absorción y de eliminación). las caídas de la fase postabsortiva son paralelas. se simplifica el término I . ■ Cálculo de Cmax. el tmax disminuye. ■ Método matemático: a partir de la expresión C=I·(e−k·t −e−k · t ) . ■ Cálculo de ka a partir de la expresión de tmax. a mayor ka. Pasamos al otro lado el término −k·t −k· e : −k·t −k ·t k· e =k a · e max a max ● Despejando tmax de esta ecuación: lnk−( k·t max )=ln k a−(k a · t max ) 1 ka t max= · ln ( ) k a−k k Suponiendo diferentes ka para un mismo fármaco a diferentes administraciones.tk ● Ahora vamos a calcular Qmax que está en la parte derecha de la ecuación: ka·(Qa)máx= k·Qmáx ● La ecuación que indica la evolución temporal de la cantidad de fármaco en el organismo es: k a · F·D −k·t −k ·t Q= · (e −e ) a k a −k ● Cuando t = tmax. que se calculan gráficamente: tmax se calcula por tanteo mirando los valores entorno al máximo. es decir. Q será Qmax y t será tmax: k a · F·D −k· t · t max Qmax = ·(e −e−k max a ) k a−k ● Sustituimos (Qa)max y Qmax en la ecuación: ka·(Qa)max= k·Qmax ● Se simplifica y despejamos tmax: 1 k t max= · ln ( a ) k a−k k 2. Podemos sacar factor dt común I y pasarlo al otro miembro (que valdrá 0). ● A partir de C=I·(e−k·t −e−k · t ) a −k·t −k ·t ● Cuando t = tmáx → entonces Cmax =I· (e −e ) max a max ·t max ● Despejamos e −k a ·t max de esta ecuación: k· e−k·t =k a · e−k max a −k a ·t max k −k·t max e = ·e ka ● Sustituimos esta expresión en la del punto 2: 52 . mientras que k se calcula en torno a la bajada de eliminación. Necesitamos conocer k y tmax. Si las constantes de eliminación no varían. NO depende de la dosis. a multiplicamos I por el paréntesis y derivamos respecto del tiempo: dC =−I·k· e−k·t + I· k a · e−k · t a dt dC ● En el máximo la derivada vale 0 ( =0). farmayuda. Conforme la ka es más lenta. el tmax aumenta.

la concentración plasmática máxima también lo hace. Nos da igual el valor de la absorción. conforme aumenta el tmax. Suponiendo varias ka para diferentes formas de administración. 4. Este método NO tiene en cuenta la absorción! ■ Vamos a trabajar con cantidades. La cantidad de fármaco absorbida a cualquier tiempo (At) será: la que existe en ese momento más la que se ha eliminado hasta ese momento. como está en un exponente negativo. La integral de C·dt es el área bajo la curva (que será parcial puesto que no integramos de 0 a infinito). farmayuda. At=Q+Qe ■ La cantidad presente en el organismo en un determinado momento se relaciona con la concentración plasmática a través del volumen: Q=C·V ■ Por otro lado: d Qe /dt d Qe Cl= → =Cl · C C dt ■ Integramos entre 0 y un tiempo t cualquiera. t d Qe =Cl·∫ C·dt → Qe =Cl·AUC dt 0 ■ Sustituimos en la primera fórmula: t A t =Q+Q e =C·V + Cl·∫ C·dt 0 ■ Cambiamos el aclaramiento por k·V: 53 . Si llevamos el tmax a la ecuación de Cmax. el tmax disminuye. ↑Cmax ● ↓ka. ● ↑ka. ↓tmax. El aclaramiento sale de la integral porque es una constante. ↑tmax. vemos que conforme disminuye la constante de velocidad de absorción. A esta cantidad eliminada la denominamos Qe.tk k −k· t ·e max ka −k·t e −¿ max ¿ Cmax =I·¿ −k·t max ● Sacamos factor común e : k ka 1−¿ ¿ −k·t Cmax =I· (e ) ·¿ max k a · F·D ● Sustituimos I por su valor equivalente ( I = ) y V·( k a−k) podemos simplificar ka y (ka-k): F·D −k· t Cmax = ·e max V ● Cmax depende del aclaramiento puesto que depende de k. ↓Cmax ● El pedaleo es que: si ka aumenta. En cambio. Método de Wagner y Nelson o de los porcentajes sin absorber: ■ En este método lo único que suponemos es que el proceso de eliminación es de orden 1 o de orden 1 aparente. el tiempo de consecución máximo aumenta. disminuirá Cmax.

A tiempo infinito la concentración vale 0. vemos −k a una relación lineal con pendiente negativa ( ). ■ A ∞ =V·k·AUC ● Si F=1 → A ∞ =D (dosis) ● Si F≠1 → A ∞ =F·D (dosis útil o absorbible) ■ La diferencia entre la cantidad de fármaco absorbida a tiempo infinito ( A ∞ ) y la cantidad de fármaco absorbida a cualquier tiempo (At).303 ka log( A ∞− A t )=log A∞ − ·t 2.k a· · t ■ (Qa)0 es la cantidad de fármaco en el lugar de absorción a tiempo 0. es la cantidad de fármaco que permanece en el lugar de absorción en cualquier instante (A). la cantidad remanente en el lugar de absorción (susceptible de absorberse). La integral entre 0 e infinito de la concentración es el área bajo la curva (AUC). ■ Si representamos los logaritmos de las diferencias frente al tiempo. d Qa . La curva es monofásica. entonces: (Qa)0 = F · D. es decir.tk t A t =C·V + k·V·∫ C·dt 0 ■ Sacamos factor común V: C·dt t C+ k·∫ ¿ 0 A t=V· ¿ ■ La cantidad de fármaco absorbida a tiempo infinito ( A ∞ ) será la dosis. farmayuda. La ecuación sería: 2. −k a · t A ∞ −A t =F·D· e ■ Si F≠1 → A ∞ =F·D (dosis útil o absorbible): −k a · t A ∞ −A t =A ∞ · e ■ La representación gráfica de las diferencias de estas cantidades frente a los correspondientes tiempos.303 ■ Por tanto: C ● AU ¿ ¿ A ∞ =V·k·¿ C AU ¿ ● Ct + k· ¿ A t =V·¿ ■ Datos necesarios para el cálculo de A∞ y A t : k (gráficamente en la 54 . =¿ ka·Qa dt ■ Integramos de 0 a infinito: Qa = (Qa)0 · e. refleja el proceso de absorción del fármaco.

Ct (concentraciones experimentales. es decir. 4. las tenemos) y V (calculado a partir del aclaramiento). Condiciones o supuestos: ● Los fármacos tienen que comportarse en el organismo como monocompartimentales.tk C C fase de eliminación o postabsortiva). El inconveniente de la F se subsana si se representan los porcentajes remanentes. ■ Se representan estos valores pero multiplicados por 100 (porque son porcentajes): At (1− )· 100=100 · e−k · t a A∞ ■ Si tomamos logaritmos la ecuación de la recta sería: At k log(1− ) ·100=log 100− a · t A∞ 2. farmayuda.303 ■ Situación en la práctica: ● La representación gráfica de los porcentajes sin absorber frente a los correspondientes tiempos es una curva monoexponencial (una recta en escala semilogarítmica). es decir. ● La representación gráfica de los logaritmos de los porcentajes sin absorber frente a los correspondientes tiempos es una recta lineal. ■ Wagner y Nelson intentaron evitar tener que conocer la F. presenta una aparente curvatura en los tramos medios. AU ¿ y AU ¿ (método de ¿ ¿ ¿ ¿ trapecios para ambas). Deconvolución (no lo estudiamos). 5. que se cumplen siempre. 55 . ● La representación gráfica de los porcentajes sin absorber frente a los correspondientes tiempos tiende a la recta en la porción inicial. Si no conocemos F no podemos calcular A ∞ ni A t !!!. Presenta una cinética de absorción de orden cero.cinética de absorción de Michaelis-Menten). Reglas de las curvas de nivel plasmático Hay una serie de fenómenos que se observan en las curvas de nivel plasmático que pueden considerarse reglas. ■ Dividimos entre infinito a los dos lados de la ecuación: ·t A ∞ −A t =A ∞ · e−k a ■ Dividimos todo entre A∞ : A ∞− A t A ∞ ·e−k ·t a = A∞ A∞ A 1− t =e−k ·t a A∞ At ■ es la fracción de dosis absorbida a un tiempo t. y ésta se hace muy notoria en los finales (palo de hockey . A∞ At ■ 1− es la fracción de dosis remanente en el lugar de absorción a A∞ un tiempo t. Podía ocurrir 2 cosas: podemos conocer o no F. Representaron los porcentajes sin absorber (antes se representaban las cantidades sin absorber) frente al tiempo (por eso se le llama métodos de los porcentajes sin absorber). la fracción que permanece sin absorber.

Para ka intravenoso (que vale infinito) el cociente ↓ k a se D hace 0 y → I= =C 0 . V 2. V V D −k·t pero si t=t max → Cmax = ·e max V 5. esto indica que el tiempo de consecución del máximo es más largo. I también aumenta. Si la F vale 1. Segundo fenómeno: desplazamiento del tramo monoexponencial final. En el caso de que F=1. los niveles bajarán antes y así los niveles serán más sostenidos en el tiempo. ↓Cmax. el área es idéntica a las vías intravenosa y perfusión (podemos igualarlas). Con que cambie uno ya no vale. el tramo monoexponencial final se desplaza hacia la derecha. ↑tmax. Sabemos que la intersección es k a · F·D I= . Si extrapolamos las 3 curvas (una para cada ka). La absorción como factor limitativo de la eliminación: modelo FLIP-FLOP 56 . Si reescribimos la igualdad como su V·( k a−k) inverso es más fácil apreciar que I aumenta (F=1): 1 V·(k a −k ) 1 V k k = → = ·(1− ) . Conforme ka es más lenta. 4. farmayuda. Si ka disminuye. A menor ka menor Cmáx. ● Que el aclaramiento y el volumen no varíen entre las administraciones de ese fármaco. Cuarto fenómeno: intersección de la curva de niveles plasmáticos intravenosos en el máximo de las extravasales. el cociente aumenta y por I D·k a I D ↓ ka ↓ka k tanto. ● Que F = 1 para ese fármaco. Cuando el fármaco se administra por vía extravasal depende de la dosis útil o dosis absorbible ( F·D ) y del aclaramiento. En caso de un bolus intravenoso la ecuación de V D D −k·t la curva es C=C0 · e −k·t . 5. 3. Por lo tanto. Primer fenómeno que se observa: desplazamiento del valor de la intersección. Matemáticamente Cmax = ·e max . La curva intravenosa pasa por todas las demás curvas F·D −k· t extravasales. vemos que conforme la ka es más lenta. representamos el logC frente al tiempo. Cuanto menor es ka los máximos son más puntiagudos. Reglas: 1. Para 3 ka diferentes. I aumenta. El área total bajo la curva depende de la dosis y del aclaramiento tanto en el bolus como en la perfusión. se observa que el máximo de la curva se desplaza a la derecha y son más redondeados. cuanto más lento se absorbe.tk ● Que la ka >> k ● Que las dosis administradas por esas distintas vías sean las mismas dosis. se puede V D −k·t reescribir sin la F → Cmax = ·e max . Tercer fenómeno: desplazamiento del máximo de la curva de niveles plasmáticos. si la reescribimos sabiendo que C0 = → C= ·e . Si ka disminuye. Cuanto más lenta es la ka. ● Tienen que cumplirse los 5 anteriores. Quinto fenómeno: igualdad de áreas. AUCbolus=AUCperfusión=AUCextravasal ↓ka: ↑Intersección. el valor de la intersección con el eje Y es más alto (aumenta el valor de logC).

2. será ka. pero en extravasal. ¿Pero qué pasa si esto no es así?) 1. la cinética de absorción condiciona la cinética de la eliminación (puesto que el fármaco no puede eliminarse más rápido de lo que se absorbe). La pregunta es: ¿cómo sabemos si ka>k o si ka<k? Si administramos el fármaco por vía intravenosa rápida y calculamos la constante de velocidad (solo hay una y va a ser k) estaremos calculando lambda1. Segundo supuesto: si ka<<k. es decir. Aplicamos el modelo flip-flop cuando el fármaco se absorbe más lento de lo que se elimina y las constantes se calculan cambiadas. en el fondo no estamos calculando la k sino k a. Esto es lo normal. Modificación de parámetros V↓ Cl↓ k↓ F↓ ka↓ Cmax ↑ ↑ ↑ ↓ ↓ tmax ↓ ↑ ↑ ↔ ↑ AUC ↔ ↑ ↔ ↓ ↔ Resumen del modelo monocompartimental (curvas de niveles plasmáticos): La curva del bolus intravenoso es monoexponencial. Y si calculamos la ka por el método de los residuales (procedimiento para estudiar las diferentes fases de la curva) estaremos calculando la k de la eliminación (k). Esto es así porque si k a << k. farmayuda. El que más se aproxime será k y el otro.tk ¿Qué pasa si ka<<k? (ver qué pasa si ka>>k) − λ1 ·t −λ 2· t Partimos de la función de Bateman (generalizada con lambda): C=I·(e −e ) . las curvas son biexponenciales 57 . Si recalculamos lambda1 y lambda2 para el mismo fármaco. lambda2 (que es ka) >> lambda1 (que es k). Primer supuesto: si ka>>k. lambda1 tiene que ser menor que lambda2 (lambda2 equivaldría a k a y lambda1 equivaldría a k. porque decimos que para la mayoría de los fármacos ka>>k. Entonces. No existe retardo en conseguir el equilibrio entre los diferentes sectores del organismo En perfusión intravenosa y extravasal. que lo que calculamos en la fase final de la curva es lambda2 (ka) y no lambda1 (k). Para que esta ecuación represente la curva de niveles plasmáticos de la vía extravasal. veremos qué valor de lambda se aproxima más a k. lambda1 (que será ka) << lambda2 (que será k) Esto se conoce como FLIP-FLOP. por descarte.