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matemtica
3.4. Clculo de parmetros farmacocinticos primarios y secundarios
3.4.1. Fase de postinfusin
3.4.2. Fase de infusin
3.5. Dosis de choque o de carga (D*)
4. Modelo monocompartimental. Administracin por infusin endovenosa a velocidad
constante (datos de excrecin urinaria)
5. Modelo monocompartimental. Administracin por va extravasal (niveles plasmticos)
1. Perfil de la curva de niveles plasmticos
2. Fraccin de dosis absorbible
3. Estimacin de la constante de velocidad de absorcin (ka). 2 mtodos
4. Reglas de las curvas de nivel plasmtico
5. La absorcin como factor limitativo de la eliminacin: modelo FLIP-FLOP
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Antiguamente se pensaba que dos medicamentos con el mismo PA y la misma dosis deben
comportarse de la misma manera cuando se administran.
1. Evolucin histrica
-Caso 1:
En el ao 1968 en USA se administraban cpsulas de cloranfenicol 500mg (de 3 laboratorios
diferentes). Se encontraban que, dependiendo de qu laboratorio perteneciera la cpsula, la
respuesta era cuantitativamente diferente. Investigando encontraron que los PA tenan distinta
forma cristalina y por tanto, diferente solubilidad. Por tanto, aunque el PA era el mismo, unos
tenan ms solubilidad que otros. Un PA que es poco soluble en la sangre tendr un efecto
retardado sobre el organismo.
-Caso 2:
En el ao 1969-70 en Australia se preparaban cpsulas de fenitona (100mg). Hasta estos
aos la respuesta teraputica era adecuada pero en ese momento, se produjo en pacientes
australianos graves signos de intoxicacin. El CaSO4 (sulfato de calcio) absorbe el PA y por tanto
se produce una absorcin (por parte del organismo) menor de la esperada. Se utiliz en su lugar
lactosa, que no absorbe el PA.
-Caso 3:
En el ao 1971-72 en USA se administraron comprimidos de digoxina a igual dosis y se vio
que las respuestas eran cuantitativamente diferentes. Se vio que en unos laboratorios preparaban
un tamao determinado de partcula del PA o bien tenan diferencias en el proceso de compresin
de la forma farmacutica.
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caractersticas fisicoqumicas del frmaco (que tiene que ver con el PA y son los factores
fisicoqumicos) y la forma farmacutica utilizada para su administracin (factores galnico-
tecnolgicos).
Una forma farmacutica no solo debe tener una buena presentacin, unas caractersticas
de estabilidad adecuadas tanto del PA, como de la forma en s, una dosificacin exacta... una
forma farmacutica, adems, debe ser capaz de poner a disposicin del organismo el/los PA
que contiene. Esto es lo que constituye el concepto de biodisponibilidad: el PA contenido en una
forma farmacutica debe ser biodisponible.
2. Concepto de biodisponibilidad
La biodisponibilidad hace referencia a la absorcin, tanto en magnitud como en
velocidad, de un PA.
Para que un frmaco ejerza su efecto teraputico es necesario que:
1. Llegue a su lugar de accin (biofase).
2. En el lugar de accin alcance las concentraciones adecuadas.
El farmacutico debe conocer las relaciones entre frmaco, forma farmacutica y organismo.
Estas relaciones las estudia la biofarmacia.
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El primer proceso es la liberacin (el frmaco debe liberarse al lugar de absorcin). Una vez
que atraviesa las membranas, llega a la sangre (circulacin general o sistmica). Despus se
distribuye (proceso de distribucin) a diferentes sectores: lquido intersticial (agua), lquido
intracelular (agua) o depsitos no acuosos. El nico proceso estrictamente reversible es el
proceso de distribucin.
El frmaco se metaboliza al llegar a las clulas produciendo (o no) metabolitos activos que
vuelven a la sangre. El frmaco se excreta: a nivel de orina, bilis, heces (frmaco inalterado y/o
metabolitos).
Conceptos generales:
Los dos procesos que determinan la entrada del frmaco son la liberacin y la absorcin.
Los dos procesos que determinan la salida/eliminacin son el metabolismo y/o la
excrecin.
El proceso de distribucin y los procesos de metabolismo y excrecin se conocen, por
conveniencia, como disposicin del frmaco.
La sangre es el elemento que canaliza la entrada y la salida del frmaco y adems es el
elemento central que distribuye el frmaco a los sectores que va a alcanzar.
7.1. Liberacin
La liberacin de un frmaco supone la cesin del frmaco desde la forma de dosificacin
en el que est formulado al lugar donde se va a absorber. Est constituido por 3 etapas:
1. Disgregacin de la forma farmacutica. El comprimido se disgrega, convirtindose en
grnulos. Podra disgregarse an ms (microdisgregacin) hasta polvos y cristales.
2. Disolucin del PA. Cuanto mayor es la superficie que puede alcanzar el PA despus de
haberse disgregado, mayor es la disolucin. Los polvos y cristales son los que se
disuelven ms rpido (polvos > grnulos > comprimidos). Es la ms importante ya que
ningn frmaco est en disposicin de absorberse si no se ha disuelto previamente.
3. Difusin del principio activo, una vez disuelto, hasta la membrana absorbente. La difusin
consiste en llevar los componentes hasta la membrana absorbente, NO la atraviesan!
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degradacin).
Tambin puede ocurrir que se absorba parte de la molcula y dicha parte se excrete.
Concepto: puede ser que no lleguen todos los miligramos que hemos administrado.
Si administramos 100mg, podemos perder 10mg por prdida presistmica a nivel de la
membrana gastrointestinal. Estos 90mg llegarn a la sangre, a travs de los capilares van a la
vena mesentrica, a su vez a la porta y a su vez al hgado (rgano metabolizador por excelencia).
Llegado a este punto, podra ocurrir una prdida presistmica a nivel heptico (en este caso sera
prdida por eliminacin). Suponemos que perdemos 20mg, quedando 70mg viajando. Salen del
hgado a travs de la vena heptica hasta la vena cava inferior y de aqu al corazn, del corazn
al pulmn y en el pulmn existen equipos enzimticos capaces de metabolizar frmacos y podran
darse prdidas presistmicas. Aqu perdemos otros 20mg, quedando 50mg que vuelven al
corazn y entraran en la circulacin general (hemos perdido el 50% - la biodisponibilidad sera el
50%).
Adems de la va de los capilares sanguneos, el frmaco puede tomar otra ruta. Es posible
que la molcula pase por difusin a los capilares linfticos (en vez de a los sanguneos), que a
travs de los vasos linfticos de mayor tamao llegar al canal torcico. Del canal torcico pasa a
la vena subclavia izquierda y de ah al corazn, luego al pulmn, que vuelve al corazn y va a la
circulacin general.
Si se absorbe por va linftica se evita la prdida presistmica a nivel del hgado. Esto
es muy interesante, ya que se podran sintetizar frmacos unidos a molculas grandes para que
viajen a travs de esta va y evitar las prdidas del efecto de primer paso por el hgado.
Resumen: Las prdidas presistmicas pueden ser por eliminacin (efecto de primer paso)
que darn lugar a metabolitos (que pasarn a circulacin general - ojo si el metabolito es
activo/txico!) o por otras causas. Los principales rganos metabolizadores son el PULMN y el
HGADO.
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a. La unin es generalmente reversible (unin tipo Van der Waals - uniones dbiles).
Las uniones fuertes (tipo covalentes) son raras. Puede tener una gran influencia en
el comportamiento farmacodinmico y farmacocintico del frmaco. nicamente
es capaz de distribuirse el frmaco libre, ya que es capaz de atravesar
membranas. El plasma se comporta como almacn del frmaco si ste es afn a las
protenas del plasma (ya que estar unido a las protenas). Un frmaco que no
tiene afinidad por las protenas plasmticas tendr, a priori (porque hay otros
factores que influyen), una mayor magnitud de la distribucin al haber ms
frmaco libre.
b. Protenas implicadas en estas uniones: la albmina (mayoritariamente, es capaz
de interactuar con frmacos neutros, cidos y tambin bsicos), la alfa-
glicoprotena cida es capaz de desarrollar uniones entre frmacos
principalmente de naturaleza bsica; las lipoprotenas (que son de gran tamao,
son capaces de desarrollar uniones con frmacos liposolubles, generalmente
bsicos), las globulinas (alfa, beta y gamma - las 2 primeras ( y ) son
capaces de desarrollar uniones con sustancias endgenas y con sustancias
exgenas que tengan estructuras similares a los endgenos, como los esteroides;
la -globulina tiene poca importancia a nivel de interacciones con frmacos;
tiene ms inters en las interacciones con antgenos).
2. El frmaco libre pasa al espacio intersticial e intracelular. A este nivel existe albmina
(pueden darse uniones frmaco-albmina). Dentro de las clulas, los frmacos pueden
desarrollar interacciones con componentes acuosos de la propia clula o con
componentes no acuosos (cidos nuclicos, protenas).
La digoxina y algunos antidepresivos tricclicos tienen gran afinidad por las protenas
plasmticas, pero tambin por los tejidos.
Si un frmaco presenta mayor afinidad por los tejidos que por las protenas del plasma, la
magnitud de la distribucin ser, a priori, elevada.
Con solo el dato de la afinidad al plasma, no podemos saber la magnitud de la distribucin.
7.4. Metabolismo
El metabolismo es el proceso por el cual un frmaco es transformado en el organismo en
otro(s) compuesto(s), generalmente, ms polar y por tanto, ms fcilmente excretable.
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7.5. Excrecin
La excrecin es el proceso por el cual los frmacos y/o sus metabolitos salen desde el
sistema circulatorio al exterior del organismo. Pueden excretarse por la saliva, leche materna,
sistema renal (es el principal), etc.
Adems de la excrecin renal, existe la excrecin por va biliar: hay frmacos que se
excretan por la bilis, pero por sus caractersticas fisicoqumicas (solubilidad) pueden ser
reabsorbidos otra vez a nivel de duodeno. Con lo cual se produce un ciclo de reabsorcin
superpuesto al principal (ciclo enteroheptico).
El ciclo enteroheptico de efecto de primer paso (no tiene nada que ver con el concepto
de efecto de primer paso; no significa que el frmaco se metaboliza) indica la absorcin
despus de haber sido reabsorbido.
La excrecin por leche materna tiene su importancia por la lactancia.
7.6. Consideraciones generales acerca de los procesos LADME
Cualquier factor que incida en la Liberacin y Absorcin va a condicionar la actividad del
frmaco.
Distribucin + Metabolismo + Excrecin = Disposicin del frmaco.
Los procesos LADME son procesos CONSECUTIVOS (si el frmaco no se libera, no se
absorbe. Si no se absorbe, no se distribuye. Si no se distribuye, no se excreta, etc). Pero a
la vez son procesos SIMULTNEOS en el sentido de que un frmaco que se libera en una
forma farmacutica determinada, se absorbe y se distribuye, y a su vez hay otra molcula
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Todos estos procesos tienen un signo, pero si el proceso es LADME, el signo es siempre
negativo. Esto significa que la velocidad disminuye conforme lo hace la concentracin (ej: la
velocidad de absorcin disminuye conforme disminuye la concentracin en el lugar de absorcin).
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2. Cintica de ORDEN CERO: es la cintica que siguen los procesos del sistema LADME
cuando se SATURA el mecanismo actuante. Esto tiene lgica si recordamos el concepto
de orden de una cintica: el orden es mayor cuanto mayor afecta la concentracin a la
velocidad a la que se produce el proceso, es decir, si la clula tiene 2 receptores para un
frmaco en concreto, por muchas molculas que haya, nicamente pasarn 2 molculas
de frmaco a la vez (la concentracin no influye en la velocidad, por eso decimos que es
de orden 0). La cintica de orden 0 puede producirse por 2 causas:
Causas naturales: por ejemplo, cuando se satura algn sistema biolgico
relacionado con un proceso activo del sistema LADME (absorcin por transporte
activo: si se satura el transportador que se encuentra en la membrana, el proceso
puede presentar una cintica de orden cero). Tambin puede ser por competencia
con otro frmaco, etc.
Causas artificiales: provocadas por nosotros. Si diseamos una forma de
dosificacin que libere el frmaco de una forma sostenida (el frmaco se libera a
velocidad constante) sera un proceso de orden 0. Otro ejemplo: si administramos
el frmaco por va intravenosa: la incorporacin (NO se absorbe) del frmaco se
realiza a velocidad constante (no es un proceso LADME exactamente, ya que
estamos incorporando el frmaco directamente al torrente circulatorio).
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6.1. Conclusiones
Si el proceso es pasivo: cintica de primer orden.
Si el proceso es activo (para la mayora de los frmacos) con cintica de Michaelis-Menten
(C<<Km): cintica aparente de primer orden.
En vista a lo anterior podemos afirmar que todo proceso LADME, sea activo o pasivo va a
seguir: o bien una cintica de primer orden o bien una cintica de primer orden aparente.
La cintica global de un proceso es la suma de todas las cinticas y no la media. Se
calcula para los frmacos que tienen varios mecanismos de absorcin o eliminacin..
Ej. 1: para los procesos de liberacin y absorcin: existe dependencia estricta. Suponemos
que un frmaco se libera con una cintica de orden 1 (con una constante k L de liberacin) y se
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absorbe mediante un proceso cuya cintica es tambin de orden 1 (por ejemplo, difusin pasiva) y
la constante de este proceso de absorcin es k A. Suponemos que el frmaco se libera a menor
velocidad que la velocidad a la que el frmaco puede absorberse. Como la velocidad de
liberacin es menor que la velocidad de absorcin: kL<<kA. En estas circunstancias, la
liberacin del frmaco es factor limitativo de su absorcin y por tanto, kA toma el valor de kL.
La liberacin puede ser factor limitativo de la absorcin pero NUNCA la absorcin podr ser factor
limitante de la liberacin!!!
Ej. 2: referido a los procesos de liberacin y absorcin: suponemos que la cintica del
proceso de liberacin (kL) es de orden 0 y la cintica del proceso de absorcin (k A) de orden 1. La
velocidad de liberacin es menor que la de absorcin (k L<<kA). La liberacin del frmaco es factor
limitativo de su absorcin. Por tanto, k A toma el valor de kL y adems el proceso de absorcin (de
orden 1) se convierte en orden 0 (en el caso anterior los dos tenan el mismo orden y no haba
posibilidad de que el orden se viera condicionado).
9. Estudio de los procesos ADME
Los procesos ADME son estudiados por la farmacocintica. La farmacocintica estudia
cuantitativamente la evolucin temporal de los frmacos en el organismo.
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alcanza un equilibrio que denominamos equilibrio de distribucin (entre la sangre y los diferentes
sectores).
Esto no significa que la concentracin en los diferentes sectores sea la misma (por eso no
es un autntico equilibrio). Esto significa que se consigue una homogeneidad cintica en el
sistema, es decir, que la desaparicin del frmaco del plasma y de cualquier rgano o tejido al
que haya accedido, transcurre de acuerdo con la misma cintica, es decir, con la MISMA
CONSTANTE DE VELOCIDAD (y NO con la misma velocidad!!).
9.3.1. Demostracin matemtica de la homogeneidad cintica
Suponiendo Vp (volumen en el cual el frmaco est distribuido en el plasma); Vt (volumen en
el tejido); Qp (cantidad de frmaco en el plasma) y Qt (cantidad de frmaco en el tejido).
La velocidad de desaparicin del frmaco en el plasma, que es de primer orden, vendr
dada por la siguiente expresin:
d Qp
=k Q p
dt
dQp/dt ser la velocidad a la que desaparece el frmaco en el plasma en un tiempo t.
Si integramos la expresin matemtica anterior, la ecuacin que la satisface es la siguiente:
kt
A: Q p=(Q p)0 e
Es una ecuacin monoexponencial.
Qp es la cantidad de frmaco en el plasma en cualquier momento.
(Qp)0 es la cantidad de frmaco en el plasma en el tiempo 0.
k es la constante intrnseca de velocidad y t el tiempo.
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C t 0
C p 0
Ct
Reordenando la expresin anterior:
C t 0
C p 0
Ct
=
Cp
La concentracin que existe en un tejido concreto, en un determinado instante, es
proporcional a la concentracin que existe en plasma en ese mismo momento (situacin de
equilibrio).
Ct =cte C p
Esto se traduce en que cualquier cambio en el plasma se refleja en el tejido. Si la
concentracin en plasma disminuye un 35%, en el tejido tambin disminuir un 35%.
C p0
Ct 0=cte
9.4. Construccin de curvas en los estudios ADME
1. Si un frmaco se distribuye rpidamente a todos los sectores del organismo a los cuales es
capaz de acceder, decimos que NO presenta dinmica de distribucin.
2. Los frmacos que presentan dinmica de distribucin son aquellos que, una vez en la
circulacin general, se distribuyen rpidamente (de forma instantnea) a ciertos sectores
del organismo (los mejores perfundidos), pero se distribuyen de manera ms lenta a otros
sectores (peor perfundidos).
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Ambos frmacos, tanto los que presentan dinmica de distribucin como los que no, se
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No son las caractersticas de irrigacin (mejor o peor perfundido) las que determinan el
compartimento de un rgano u otro, sino que las que determinan el compartimento son las
caractersticas del propio frmaco.
El cerebro est muy bien irrigado, pero la barrera hematoenceflica slo deja pasar
frmacos liposolubles. Quien confiere las caractersticas de uno, dos o tres compartimentos al
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Una vez que tenemos seleccionado el modelo adecuado, desarrollamos las ecuaciones
propias de ese modelo y obtendremos unos parmetros, que reflejan la cintica del proceso a
estudiar.
4. Parmetros farmacocinticos
Los parmetros farmacocinticos son caractersticos del frmaco y son los parmetros
que reflejan la cintica de los procesos LADME. NO se modifican con la dosis (suponiendo
farmacocintica lineal). Hay dos tipos: primarios y secundarios.
Absorcin F y ka
En funcin de si estudiamos la velocidad a la que llega a la circulacin general
o sistmica: ka = constante de velocidad de absorcin.
Si estamos estudiando la magnitud de esa absorcin, el parmetro usado es
F, que es la fraccin de dosis que llega inalterada.
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Excrecin Clex (Clr, Clb, etc). Es tambin el aclaramiento, pero aqu es aclaramiento de
excrecin (r es renal, b es biliar...).
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Ct
=K p ,1 (entre el plasma y el sector uno)
C
Ct
=K p ,2 (entre el plasma y el sector dos)
C
Ct
=K p ,n (entre el plasma y n sectores)
C
j. Despejando C1, C2, Cn respectivamente:
C1 =C K p ,1 C2 =C K p ,2 C n=C K p , n
k. Sustituyendo en la frmula del punto f (del guin de estos apuntes) C, C1, C2, Cn
por los correspondiente valores de C del punto j:
Q=(CV p )+[(C K p ,1 ) V 1 ]+[(C K p ,2 ) V 2 ]...+[(C K p ,n ) V n ]
l. Sacamos factor comn C:
Q=C[(V p )+(K p ,1 V 1)+(K p ,2 V 2) ...+(K p , n V n )]
m. Todo lo que se encuentra dentro del corchete es una constante, por tanto:
Q=C[cte]
n. Esta constante es lo que llamamos volumen de distribucin. Despejando la
constante:
Q
=cte
C
(las unidades de la constante pueden variar)
o. Este volumen de distribucin se define de dos formas:
i. Farmacocintica: el volumen de distribucin es la constante de
proporcionalidad entre la cantidad de frmaco existente en el
organismo y la concentracin plasmtica de ese frmaco cuando se
alcanza el equilibrio de distribucin o cuando el sistema alcanza la
homogeneidad cintica (el volumen de distribucin implica un equilibrio).
ii. Fisiolgica: el volumen de distribucin representa el volumen hdrico (de
plasma, sangre, etc.) en el que sera necesario disolver la cantidad de
frmaco presente en el organismo, cuando se alcanza el equilibrio de
distribucin, para conseguir una concentracin igual a la que existe en
el plasma.
p. Realmente este volumen es un volumen aparente de distribucin porque muchas
veces no se corresponde con el volumen hdrico (plasma, sangre...) normal del
organismo. (El volumen de distribucin puede ser 300 L, pero evidentemente no
hay 300 L en nuestro organismo, por eso decimos que representa una magnitud de
distribucin).
fu
V =V p +V T
f uT
q. La expresin anterior representa los factores que condicionan el volumen de
distribucin. Vemos que no solo depende de la afinidad a las protenas sino
tambin de otras cosas, como la afinidad del frmaco a los tejidos. Si un frmaco
presenta gran afinidad por las protenas del plasma, habr poco frmaco libre
capaz de disolverse y, a priori, la magnitud de distribucin ser pequea. (V es el
volumen aparente de distribucin, Vp es el volumen que ocupa en el plasma, V T es
el volumen que ocupa en los distintos sectores a los que es capaz de distribuirse, f u
es la fraccin libre en plasma a la que es capaz de distribuirse, f uT es la fraccin
libre de frmaco en los tejidos). Si un frmaco est muy unido a tejido, quiere decir
que fuT es muy pequeo y por tanto el volumen de distribucin aumento.
r. Un frmaco que se une mucho a protenas plasmticas tendr un fu bajo (hay
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poco frmaco libre en plasma porque est unido a protenas) y por consiguiente un
volumen aparente de distribucin menor. Por el contrario, si se une mucho a
tejido, tendr un fuT bajo y el volumen aparente de distribucin aumentar.
s. Ejemplo: administramos dos frmacos con la misma cantidad (1000mg).
Suponemos que ambos frmacos llegan a la circulacin general, se distribuyen y se
alcanza la homogeneidad cintica. En este momento, vemos que en el plasma para
el primer frmaco (A), de esos mil iniciales, se encuentran 100mg y 900mg en el
tejido. Para el frmaco B hay 10mg en plasma y 990mg en los tejidos. El volumen
plasmtico son 3L para ambos (Vp=3L), la concentracin plasmtica es de 33 mg/L
para el A y 3.3 mg/L para B. El volumen aparente ser de 30 L para el primer
frmaco y 300 L para el segundo. Con esto vemos que, administrando la misma
cantidad, tienen diferente volumen aparente de distribucin. Este fenmeno lo
explica la frmula del punto p: cuanto mayor es el cociente f u/fuT, mayor ser el
volumen aparente de distribucin.
2. El aclaramiento total (Cl) representa la eliminacin del frmaco (se puede determinar con
curvas de nivel plasmtico).
dQ /dt
Cl=
C
a. El volumen no est en funcin del aclaramiento puesto que ambos son parmetros
primarios y slo se modifican si lo hacen las caractersticas de las variables
fisiolgicas que afectan al proceso.
b. El aclaramiento supone el cociente entre la velocidad de eliminacin del
frmaco del organismo (dQ/dt) y la concentracin en plasma (C), en todo
momento (es constante en el tiempo).
c. El aclaramiento NO implica un concepto de equilibrio y NO representa una cantidad
de frmaco que se elimina del organismo.
d. Desde el punto de vista farmacocintico, de forma general, nos referimos al
aclaramiento plasmtico (aunque tambin puede ser sanguneo).
e. Desde el punto de vista fisiolgico, el aclaramiento representa el volumen de
plasma que es depurado (limpiado) de frmaco en la unidad de tiempo, a su
paso por los rganos eliminadores del organismo.
f. El aclaramiento total es el debido al sumatorio de los aclaramientos de todos los
rganos eliminadores:
Cl=Clr + Clh +Cl b +Cl p .. . (renal, heptico, biliar, plasmtico...)
g. Si un frmaco se excreta nicamente por el hgado, el aclaramiento total es igual al
aclaramiento heptico. (Cl=Clh)
h. Por conveniencia, al aclaramiento que se realiza por vas extra-renales se le
denomina aclaramiento extra-renal (representado por Clx). Por tanto, el
aclaramiento total ser el aclaramiento renal ms el extra-renal (Cl= Cl r + Clx). El
hecho de que se engloben muchos aclaramientos extra-renales en uno solo (Cl x) no
quiere decir que sea ms importante que el aclaramiento renal.
i. Cuando concretamos un rgano, la velocidad de eliminacin es la de ese rgano.
j. Unidades del aclaramiento: capacidad/tiempo (L/h, L/min...). A veces tambin se
utiliza capacidad/tiempo por unidad de peso (L/h/kg).
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dQ
=kQ
dt
1
a. Las unidades sern: o t-1 (tiempo recproco)
t
b. En teora el valor de k, para los principios activos que conocemos, puede oscilar
entre 0 e infinito. Si es 0: no se elimina; si es infinito: nada ms entrar al organismo
se elimina (de forma instantnea). La inmensa mayora de las constantes de
velocidad de los PA oscilan entre estos dos valores. En la prctica se eliminan entre
0.01 h-1 y 3 h-1 (el primero es de eliminacin lenta y el segundo de eliminacin
rpida).
2. Semivida biolgica o semivida de eliminacin (t): representa el tiempo necesario que
tiene que transcurrir para que cualquier concentracin plasmtica (a cualquier tiempo)
de un frmaco se reduzca a la mitad. Tiene unidades de tiempo real: minutos, horas,
das...
Relacin entre k y t
dQ
La velocidad de eliminacin de un frmaco en un organismo es =kQ . Si dividimos
dt
entre V a los dos lados de la expresin obtendremos la concentracin plasmtica del frmaco
dQ Q
=k .
dtV V
dC
Siendo Q/V la concentracin (C): =kC .
dt
Integrando esta expresin diferencial obtenemos una ecuacin monoexponencial: C = C0e-kt
Tomando logaritmos a ambos lados, se transforma en la ecuacin de una recta: ln C = ln C0 - kt.
Si queremos que C pase a C/2 (que la concentracin se reduzca a su mitad) tendr que
transcurrir una semivida biolgica (t + t):
C
ln =lnC 0k (t+t ) .
2
Aplicando la propiedad del cociente de un logaritmo (diferencia de trminos) y multiplicando
k por el parntesis, queda: lnCln2=ln C 0( kt)(kt )
Restamos lnC=lnC0-kt menos lnC-ln2=lnC0-(kt)-(kt):
lnClnC + ln2=ln C 0ktlnC 0 +(kt)+(kt ) ln 2=kt
ln 2 ln2
ln 2=kt k= t =
t k
El ln 2 es un valor constante (no va a cambiar), de modo que las nicas variables sern k
y t. Su relacin es inversa, es decir, si la semivida del frmaco aumenta, la constante de
ln 2
eliminacin disminuye (se elimina ms lento): t =
k
Para los valores de k 0.01h-1 y 3h-1, la semivida es 70h y 0.2h (respectivamente). Es ms
fcil observar la semivida (las unidades son en tiempo real) que la constante de eliminacin (las
unidades son en tiempo invertido o recproco).
Cuanto mayor es la k, ms rpidamente se elimina un frmaco: si k es 3h -1 y calculamos su
semivida: 0.2h, vemos que en 0.2h la concentracin inicial del frmaco se habr reducido a su
mitad (0.2 horas es muy poco tiempo, por eso se elimina rpidamente).
4.3. Relacin entre parmetros primarios y secundarios
dQ/dt
Partiendo de la frmula del aclaramiento: Cl= . Se reescribe la expresin
C
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dQ
(despejamos dQ/dt): =ClC .
dt
dQ
Recordando la frmula: =kQ (obviamos el signo negativo). Tenemos 2 ecuaciones en
dt
los que los 2 primeros miembros son iguales (dQ/dt), por tanto las igualamos, obteniendo:
C
kQ=ClC k=Cl
Q
Siendo C/Q el volumen aparente a la menos uno (el volumen nos va a quedar abajo
dividiendo):
Q 1 C Cl
V= = por ello: k=
C V Q V
Por tanto, la constante se va a modificar si se modifica el aclaramiento y/o el volumen.
La expresin empleada es: Cl=kV (siempre conocemos el valor de k y otro valor, que
puede ser el del aclaramiento o el del volumen)
ln 2
Sustituyendo los valores de k ( k =Cl/V ) en esta ecuacin: t = obtenemos la
k
ln 2 V
relacin que existe entre t y los parmetros primarios: t =
Cl
5. Valores farmacocinticos
Los valores farmacocinticos NO son parmetros, son todos aquellos valores de
concentracin (concentracin a tiempo cero, cualquier concentracin plasmtica...) y el rea
bajo la curva (que en el fondo tambin es un valor de concentracin). Se modifican con la dosis
(si administramos ms dosis, la concentracin de frmaco ser mayor).
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Los procesos (ADME) que ocurren son de orden 1 o de orden 1 aparente. El proceso de
eliminacin se representa por una constante k (minscula), que es igual al sumatorio de todas las
constantes de eliminacin: constante de biotransformacin del frmaco, constante de velocidad de
excrecin por orina, por bilis, etc. Llamamos Q a la cantidad total del frmaco en cualquier
momento. Llamamos V al volumen aparente de distribucin de ese frmaco.
Por tratarse de un proceso de primer orden o de primer orden aparente, la expresin es:
dQ/dt =kQ (la velocidad es proporcional a la cantidad). Integrando la expresin anterior
desde 0 hasta infinito: Q=Q 0 ekt (Q es la cantidad remanente de frmaco, Q 0 es la
0
cantidad inicial: que ser igual a la dosis administrada). Esta ecuacin nos indica la evolucin
temporal de la cantidad de frmaco en el organismo y permite predecir qu cantidades habr en
el organismo a distintos tiempos.
Como solamente podemos muestrear la sangre y la orina (en el hombre) tenemos que
kt
transformar o adaptar la ecuacin, para ello dividimos a los dos lados entre V: Q Q0 e
=
V V
kt
C=C0 e Esta ecuacin nos indica la evolucin temporal de la concentracin plasmtica
del frmaco (C es la concentracin plasmtica a cualquier tiempo, C 0 es la concentracin en
plasma a tiempo 0). Esta ecuacin nos permite predecir qu niveles plasmticos de frmaco
vamos a encontrar despus de administrar una dosis por va intravenosa. Para predecir estas
concentraciones necesitamos C0 y k, que son las variables.
Si representamos los logaritmos decimales frente al tiempo se observa una relacin lineal de
k
tal forma que la ecuacin que satisface la recta es: logC=log C 0 t . El punto de corte
2.303
25
farmayuda.tk
k
de la recta con el eje Y es logC0 y la pendiente de la recta es: .
2.303
kt
Tenemos 2 ecuaciones: una para las cantidades ( Q=Q 0 e ) y otra para las
kt
concentraciones (C=C 0 e ) . Ambas estn determinadas en cualquier momento por: e-kt,
adems, la primera est condicionada por Q0 y la segunda por C0.
Q0 es la cantidad inicial que ser igual a la dosis total administrada cuando administramos
un frmaco por va intravenosa rpida.
C0 es la concentracin plasmtica a t=0. Es un valor real.
e-kt es la pendiente de la curva. e-k hace referencia a la fraccin de frmaco existente en
plasma en un momento dado referida a la que haba en la unidad de tiempo anterior, pero
si es por t, entonces hace referencia al tiempo t.
26
farmayuda.tk
Cl V k semivida D
Cl
semivida
AUC
C0
27
farmayuda.tk
Con estos datos se pueden construir dos tipos de curvas: directas (o distributivas) y
acumulativas. Para la mayor parte de los autores, con que se excrete un 10% se puede construir
una curva, es decir, que el >10% (fraccin de medicamento) se elimine inalterado por orina.
Ventajas e inconvenientes de las curvas de excrecin urinaria con respecto a las curvas de
niveles plasmticos:
Ventajas Inconvenientes
Las curvas de excrecin urinaria no utilizan A partir de las curvas de excrecin urinaria NO
mtodos invasivos para obtener las podemos calcular los parmetros
muestras. farmacocinticos primarios (aclaramiento y
volumen de distribucin). Si quisiramos
calcular estos parmetros necesitaramos
datos de nivel plasmtico.
El frmaco suele aparecer concentrado en Las curvas de excrecin urinaria son menos
orina, por tanto, los mtodos analticos para reproducibles que las curvas de nivel
determinar la concentracin de frmaco en plasmtico, luego los parmetros (kx, semivida,
orina no requieren tanta sensibilidad como etc.) presentan menos fiabilidad que si la
los mtodos analticos para determinar la
concentracin de frmaco en plasma. hubiramos obtenido a partir de datos del nivel
plasmtico. Esto es as porque la cantidad de
frmaco en orina cambia mucho en el
tiempo (depende de mltiples factores como el
pH).
28
farmayuda.tk
d Q u Qu
dt t
d Qu Qu
no es igual al pero toma un valor similar en el tiempo medio del intervalo
dt t
de recogida de la muestra. Al tiempo medio se le denomina t* y Qu es la cantidad de frmaco
correspondiente en el intervalo de tiempo especificado.
Qu
=k e Q0 ek t
t
Representando Ut (dQu/dt) con respecto al tiempo t* obtenemos una curva cuya pendiente
-kt*
es: e
Si tomamos logaritmos a los dos lados de la ecuacin obtenemos una recta cuya ecuacin
es:
k
log U t =log[k e Q 0] t
2.303
Extrapolando la recta hasta cortar el eje de ordenadas, el valor de la ecuacin toma el valor
k
de log [k e Q 0 ] y la pendiente es
2.303
Intervalos Qu t Qu/t t*
0-4 A 4 A/4 2
4-8 B 4 B/4 6
8 - 12 C 4 C/4 10
12 - 18 D 6 D/6 15
18 - 24 E 6 E/6 21
24 - 48 F 24 F/24 36
Qu Qu =Qu ek t
La cantidad de frmaco remanente que queda sin excretar (de forma inalterada) por
orina es la diferencia Q u Q u (en definitiva es la mxima cantidad de frmaco que se
puede eliminar menos la cantidad de frmaco que se ha eliminado es la cantidad
que queda en el organismo)
Si representamos Qu Qu frente al tiempo, observamos una curva monoexponencial, con
una pendiente igual a la de la curva de los niveles plasmticos y similar a la curva directa, es decir,
la pendiente vale: e-kt
30
farmayuda.tk
Intervalos Qu t Qu
Qu Qu
0-4 A 4 A ...
8 - 12 C 12 A+B+C ...
12 - 18 D 18 A+B+C+D ...
18 - 24 E 24 A+B+C+D+E ...
24 - 48 F 48 A+B+C+D+E+F ...
31
farmayuda.tk
Qu Qu ) tambin estarn mal.
A pesar de que estas curvas son ms reproducibles, en la prctica se trabaja con las
distributivas o directas.
U t =k e Q0 ek t
2. Usando regresin lineal: necesitamos los logaritmos de las velocidades y los tiempos
medios:
k
k
log [ e Q0 ] t
2.303
log U t =
3. Grficamente:
A partir de los puntos que nos proporciona el enunciado, dibujamos la recta en papel
semilogartmico, representando log U t frente a t*. La ecuacin de la recta ser:
k
log U t =log[k e Q 0] t
2.303
k
El punto de corte es log[k e Q0 ] y la pendiente
2.303
La k se calcula cogiendo dos valores cualesquiera de velocidad (a diferentes tiempos) y
sacamos la pendiente de la recta tangente a la recta formada por esos dos puntos:
k
tg = k =tg 2.303
2.303
ln 2
La semivida se calcula a partir de la expresin: t =
k
Clculo grfico de semivida: cogemos un valor cualquiera (de velocidad) de la recta y
buscamos el valor mitad de esa velocidad. La semivida ser el intervalo que hay entre los
dos puntos.
No podemos calcular parmetros primarios (necesitamos datos de nivel plasmtico).
Clculo de kx: kx = k - ke
Qu Qu =Qu ek t
2. Usando regresin lineal:
k
log(QuQu )=log Qu t
2.303
3. Grficamente:
32
farmayuda.tk
Representando el logaritmo de la diferencia log (Qu Qu ) frente a los tiempos:
k
log(Qu Qu )=log Qu t
2.303
k
El punto de corte es log Q u y la pendiente
2.303
Para calcular k: se coge 2 valores cualesquiera de la recta y se calcula la tangente del
ngulo.
k
tg = k =tg 2.303
2.303
k e Q 0 Qu k
Para calcular ke despejamos de esta ecuacin: Q u = k e =
k Q0
ln 2
La semivida se calcula igual que en las curvas directas: t =
k
Clculo grfico de semivida: cogemos un valor cualquiera (de velocidad) de la recta y
buscamos el valor mitad de esa velocidad. La semivida ser el intervalo que hay entre los
dos puntos.
Clculo de kx: kx = k - ke
Clculo de fe
Qu
fe representa la cantidad de frmaco inalterado que se excreta por orina: f e=
D
k e Q0
Sustituyendo Qu por queda:
k
ke
f e=
k
Otro mtodo: multiplicando arriba y abajo por V:
k e V C l R
f e= =
kV Cl
Clculo de parmetros primarios a partir de curvas directas o acumulativas
Aclaramiento renal: es la velocidad de excrecin urinaria ( d Q u /dt ) entre la
concentracin plasmtica (C). No se puede calcular nicamente con datos de excrecin
urinaria (necesitamos, adems, datos de nivel plasmtico):
d Qu /dt
C lR =
C
Aclaramiento extrarrenal: es la velocidad de excrecin extrarrenal ( d Qu / dt ) entre la
concentracin plasmtica (C). Despejando la velocidad, en la expresin del aclaramiento
renal:
d Qu
=C l R C
dt
33
farmayuda.tk
d Qu /dt
C lR =
C
Despejamos la velocidad:
d Qu /dt=C l R C
Sabemos que d Qu /dt , adems de ser C l R C , es keQ:
k e Q=C l R C
Despejando ke:
C lR C
k e=
Q
Sabemos que C/Q es la inversa del volumen aparente de distribucin (V=Q/C):
C lR
ke=
V
Por tanto, ke (parmetro secundario) depende del aclaramiento y del volumen
aparente de distribucin (parmetros primarios).
Despejamos el aclaramiento, ya que es lo que queremos calcular:
C l R =k e V
2. Un segundo mtodo lo aplicamos cuando conocemos la velocidad de excrecin urinaria (U t
- que se obtiene a partir de las curvas de excrecin urinaria) y las concentraciones
plasmticas (C).
Partiendo de la expresin del aclaramiento renal:
d Qu /dt
C lR =
C
Sabemos que d Qu /dt es Ut por tanto:
U t
C lR =
C
Ut es la velocidad instantnea y sabemos que en el punto medio del intervalo, la
velocidad media se parecer lo mximo posible a la velocidad instantnea
(tomamos incrementos). La C* indica concentracin a tiempo medio.
Qu / t
C lR =
C
Representando Ut frente a C* obtenemos una recta con pendiente positiva (ClR) y su
ecuacin es:
Qu / t=C l R C
3. Un tercer mtodo lo aplicamos cuando tenemos las cantidades de frmaco excretado
34
farmayuda.tk
t2
Q =C l R Cdt
t2
u t1
t1
t2
Cdt esta integral es un rea bajo la curva (es un rea parcial, ya que la
t1
integracin no es entre 0 e infinito sino entre dos tiempos definidos - es un rea que
va desde el tiempo 1 hasta el tiempo 2). Esta integral da como resultado
AUC tt 21 que pasa al otro lado de la ecuacin dividiendo (despejamos el
aclaramiento ClR):
t2
Qu t 1
t2
AUC t 1
C l R=
t2
Suponiendo que nos dan valores de cantidades [ Q u t 1 o Q u ] y de reas, si
representamos Qu frente a C* AUC tt 21 obtenemos una recta cuya
pendiente es ClR y su ecuacin es:
AUC tt 21
Qu tt 21=C l R
Si integramos desde 0 a infinito esta ecuacin:
Q =C l R Cdt
t2
u t1
0
Tendramos que el aclaramiento renal es la excrecin urinaria mxima entre el rea
total bajo la curva:
Q u
C lR =
AUC
El aclaramiento extrarrenal se calcula por diferencia a partir del total: Clx = Cl - ClR
3. Modelo monocompartimental. Administracin por infusin
endovenosa a velocidad constante (niveles plasmticos)
3.1. Consideraciones generales
La meseta debe estar comprendida entre la concentracin txica (que est por encima de la
35
farmayuda.tk
meseta) y la concentracin mnima eficaz (que est por debajo de la meseta). Matemticamente:
CME < meseta < CT
El frmaco se incorpora con una velocidad constante y regulada (a X mg/h). A esta velocidad
de infusin del frmaco se le denomina K 0 (la K es mayscula ya que es una velocidad y no una
constante). K0 es la velocidad de entrada del frmaco al compartimento (al organismo).
36
farmayuda.tk
37
farmayuda.tk
un tiempo t.
t
n= t=nt
t
Este tiempo t lo llevamos a la ecuacin anterior de concentracin:
knt
C=C ee (1e )
Y sustituimos t por ln2/k:
ln 2
kn
k
C=C ee (1e )
La constante k se simplifica:
C=C ee (1enln 2)
Sabemos que eln 2 es :
1 n
2
1
C=C ee
Pasamos Cee a la izquierda y obtenemos un cociente entre concentracin plasmtica
alcanzada en cualquier momento (C) y la concentracin alcanzada en la meseta teraputica (C ee).
Este cociente nos da la fraccin de nivel estacionario alcanzado a un tiempo t.
1 n
2
1
C
=
C ee
Si damos valores a n, cuando transcurran n semividas, qu porcentaje de meseta se
habr alcanzado?
n % meseta alcanzada
1 50
2 75
3 87.5
3.3 90
4 93.75
5 96.9
6 98.4
7 99.2
A efectos prcticos nos quedamos con n=5 y n=7. Cuando se alcanza el 97% de la meseta
se considera que estamos en estado de equilibrio estacionario.
Pregunta tpica Durante cuanto tiempo hay que tener un frmaco para alcanzar la meseta
teraputica? Contestamos: cuando pasan 5 semividas se considera que ya se alcanza el estado
38
farmayuda.tk
de equilibrio estacionario aunque hay autores que exigen 6 o 7 semividas. Se calcula el tiempo
necesario para 5 semividas.
Si 2 o ms frmacos presentan la misma semivida biolgica, qu va a ocurrir con el
tiempo de consecucin de la meseta teraputica? Va a ser igual para los dos.
Tenemos 2 frmacos: penicilina (con semivida igual a 30 min) y el fenobarbital (semivida
de 5 das). Durante cunto tiempo deben perfundirse para alcanzar una meseta
teraputica? Dependiendo de cuntas semividas creamos que tienen que pasar para que
se alcance la meseta (se ha calculado para:+ 3,3 - 5 - 7)
Penicilina:
3.3x30 = 100 minutos
5x30 = 150 minutos
7x30 = 210 minutos si consideramos que tienen que pasar 7 semividas
Fenobarbital:
3.3x5 = 17 das
5x5 = 25 das
7x5 = 35 das
Si queremos mantener la meseta teraputica durante 7h, durante cunto tiempo hay que
perfundir el frmaco? Suponiendo que la semivida del frmaco son 3h: 7x3h=21h (en 21h
se alcanza la meseta porque ya han pasado 7 semividas, y ahora queremos mantenerla
7h). A 21h hay que sumarle 7h de mantenimiento: 21+7=28h.
Si no modificamos la velocidad y aumentamos el aclaramiento, se observa un escaln en
la grfica (una segunda meseta) que est por debajo de la primera meseta porque si el
aclaramiento aumenta, al estar en el denominador, la concentracin disminuye. El aumento
del aclaramiento suele producirse en frmacos con autoinduccin enzimtica.
Q=Q ee ek t '
Si dividimos los dos miembros de la expresin entre el volumen aparente de distribucin,
obtendramos la expresin en funcin de la concentracin:
C=C ee ek t '
Esta expresin permite conocer las concentraciones plasmticas a cualquier tiempo.
39
farmayuda.tk
C=CT ek t '
CT es la concentracin de frmaco en plasma en el momento de finalizar la infusin. t es el
tiempo transcurrido desde el final de la infusin. Sustituimos CT en la expresin anterior por: CT =
K0
(1ekT )
Cl
K0
C= (1ekT ) ek t '
Cl
3.4. Clculo de parmetros farmacocinticos primarios y secundarios
3.4.1. Fase de postinfusin
1. Usando regresin no lineal:
40
farmayuda.tk
K0
A partir de la expresin C= (1ekt ) sustituimos Cee=K0/Cl y queda:
Cl
C=C ee (1ekt )
Multiplicamos Cee por el parntesis:
C=C eeCee ekt
Pasamos Cee al otro miembro:
kt
CC ee =C ee e
(cambiamos el signo multiplicando todo por -1):
C +C ee =C ee ekt
(reordenamos):
C eeC=Cee ekt
Esta expresin es monoexponencial. Para trabajar con esta ecuacin se tiene que alcanzar
la meseta teraputica (para saber el valor de C ee). Si representamos C eeC frente al tiempo
obtenemos una curva monoexponencial. La pendiente vale e-kt.
Si representamos los logaritmos de las diferencias frente al tiempo veramos una relacin
lineal:
T T
K0 K K
( AU C )= Cdt =
T
0
0 0 Cl
1
[ 1
] [
(1ekt ) dt= 0 T + (ekT 1) = 0 T + (ekT 1)
Cl K kV k ]
Fase de postinfusin (T a ):
kT
1e
2
k V
K0
C k k
CT ekt dt= T CT = 0 (1ekT )= 0 (1ekT )(AU C T )=
k Cl kV
Cdt=
T
( AU C )=
T
T
Por lo tanto:
kT
1e
K 0
K0
( AU C 0 )=
kV [ 1
T + ( ekT 1) +
k ]
D perfusin
K 0 T =D prefusin T =
K0
kT
1e
K0
K
kV [D
K0
1
( AU C 0 )= 0 perfusin + (ekT 1) +
k ]
D D
( AU C 0 )= perfusin = perfusin
k V Cl
El rea total bajo la curva depende de la dosis administrada y del aclaramiento. Ocurre lo
mismo que en el bolus intravenoso. El aclaramiento no depende de la va de administracin,
por lo que el rea bajo la curva slo depende de la dosis.
Tras administrar un frmaco por infusin endovenosa a velocidad constante,
independientemente de si se alcanza o no la meseta teraputica, el rea total (AUC) de niveles
plasmticos obtenida tras la administracin por perfusin a velocidad constante representa el
mismo valor que el obtenido tras la administracin en el bolus, siempre que la dosis sea la
misma:
AU C bolus= AU C perfusin
Esto se cumple siempre que D bolus =D perfusin
3.5. Dosis de choque o de carga (D*)
Las formas de liberacin sostenida tienen procesos cuya cintica es de orden 0.
La dosis de choque sirve para adelantar el tiempo de consecucin de la meseta. Es muy til
para frmacos de semivida elevada, ya que se consigue la meseta teraputica desde el principio
(desde tiempo 0). Se hacen 2 administraciones simultneas: un bolus y una perfusin. El bolus
nos proporcionar una concentracin inicial X, la cual se mantendr a lo largo del tiempo gracias a
42
farmayuda.tk
la perfusin. La idea es tener una concentracin eficaz desde tiempo 0. Si administraramos solo
un bolus, obtendramos esa concentracin desde tiempo 0, pero al cabo de un tiempo el frmaco
se elimina y eso no nos interesa; queremos que esa concentracin eficaz se mantenga a lo largo
del tiempo y para ello se administra (simultneamente al bolus) una perfusin endovenosa. El
sumatorio de la grficas de bolus y de perfusin es la siguiente (ver grfica)
Simultneamente con la perfusin se administra un bolus, llamado dosis de choque o dosis
de carga (D*).
La dosis tiene que ser tal que al distribuirse en ese volumen de distribucin de una
concentracin igual a la de la meseta, es decir: Cee=C0
La perfusin tiene que tener una velocidad constante para mantener la meseta. Un aumento
en la velocidad de perfusin se traducir en un aumento de la Cee (habr ms cantidad de frmaco
en el mismo volumen. Recordar que la concentracin en la meseta se rige por la velocidad de
perfusin y por el aclaramiento, pero decamos que el aclaramiento solo variaba cuando lo hacan
las variables fisiolgicas, por eso solo estudiamos la variacin de la velocidad de perfusin). Y al
revs, si disminuye la velocidad de perfusin, C ee ser menor. Nos interesa que Cee sea constante
en el tiempo, es decir, que la velocidad de perfusin debe ser constante en el tiempo.
La K0 y el Cl son los que gobiernan la meseta:
D =Cee V Qee
K0
K 0=C ee Cl Cee =
Cl
1. Si la D* administrada es superior a la necesaria (pero menor que la txica), la puedo
administrar, pero los valores de concentracin bajarn y se mantendrn segn la perfusin.
2. Si la D* administrada es inferior a la necesaria (pero superior a la mnima eficaz), los
valores de concentracin subirn hasta alcanzar la meseta.
El tiempo en alcanzar la meseta, para ambos casos, depende de la semivida.
Bolus intravenoso:
kt
Q bolus=Q 0 e
Qbolus es la cantidad aportada por el bolus. Si es un bolus, entonces Q0=D*
Infusin endovenosa:
K0
Q perfusin= ( 1ekt )
k
Dosis de choque (sumatorio de Qbolus y Qperfusin):
K0
Qtotal =D ekt + (1ekt )
k
Dividiendo entre el volumen:
D kt K 0
Ctotal = e + (1ekt )
V kV
Sabemos que Cl = k V:
kt
1e
D kt K 0
)
Ctotal = e +
V Cl
Ejemplo:
k=0.421 h-1
V=10L
Cl=4.21 L/h
Se quiere alcanzar desde el principio Cee=9.5 mg/L Qu dosis de choque necesitamos
administrar? Para mantener esa concentracin a qu velocidad debemos perfundir?
D*=CeeV=9.510 = 95 mg
43
farmayuda.tk
K0=CeeCl=9.54.21 = 40 mg/h
Qu ocurre si en vez de administrar 95 mg dispongo de 125 mg? Qu ocurre si dispongo de 75
mg?
1ekt
D
K )
Ctotal = ekt + 0
V Cl
D* es CeeV
C ee V kt K 0
C= e + (1ekt )
V Cl
Cee a su vez es K0/Cl:
K 0 kt K 0
C= e + (1ekt )
Cl Cl
Multiplicamos por el parntesis:
K 0 kt K 0 K 0 kt
C= e + e
Cl Cl Cl
K
C= 0 =C ee
Cl
Si la dosis de choque es la adecuada para mantener la cantidad necesaria de frmaco en el
estado de equilibrio estacionario, en todo el tiempo, la concentracin ser constante.
Modificacin de parmetros:
Cl V k K0
Cee
Qee
t90%
D*
4. Modelo monocompartimental. Administracin por infusin
endovenosa a velocidad constante (datos de excrecin urinaria)
3 formas para calcular la fraccin de dosis de frmaco que se excreta inalterado por orina (fe):
Qu
f e=
D
k
f e= e
k
Cl
f e= R
Cl
Multiplicando la segunda expresin por Q:
k e Q velocidad de excrecin urinaria(U t )
f e= =
kQ velocidad de excrecintotal (K 0 )
En la meseta teraputica:
U
t ee
f e =
La meseta se alcanza porque la velocidad de administracin es igual a la de eliminacin.
44
farmayuda.tk
K 0=kQ
K 0=kQ ee
K K V
Qee= 0 = 0
k Cl
(Ut)ee se puede obtener experimentalmente:
U
t ee
f e =
Ejemplo: Calcule la fe cuando un frmaco se administra por infusin endovenosa a 10 mg/h si se
sabe que en la meseta se excreta a una velocidad de 3 mg/h:
U
t ee
f e =
5. Modelo monocompartimental. Administracin por va extravasal
(niveles plasmticos)
Denominamos Qa a la cantidad de frmaco en cualquier momento en el lugar de absorcin.
ka es una constante de velocidad de cintica lineal o de orden 1, al igual que k. Como hay 2
constantes, pueden ocurrir 2 situaciones: ka > k o ka < k (la absorcin es el factor limitante de la
eliminacin si ka<<k).
1. Si ka>>k (para la mayora de los frmacos. La otra situacin se estudia al final del tema y
hay que aplicar el modelo flip-flop)
Esto ocurre en la mayora de los frmacos convencionales. La velocidad de cambio de la
cantidad de frmaco en el organismo ser las ganancias por la absorcin menos las prdidas por
eliminacin:
dQ k a FD kt k t
=ganancias prdidas=k a QakQ Q= (e e )
a
dt 0
k a k
La expresin anterior indica la evolucin temporal de la cantidad de frmaco en el
organismo cuando se administra por va extravasal.
La integracin se realiza mediante el procedimiento de las transformadas de Laplace.
F es la fraccin de dosis absorbida que llega inalterada al organismo (para F=1 indica
que la biodisponibilidad es del 100%)
D es la dosis administrada.
FD es la cantidad que llega inalterada a la circulacin general = dosis til o dosis
absorbible.
1. Perfil de la curva de niveles plasmticos
Si dividimos la ecuacin de la cantidad de frmaco entre V obtendremos la concentracin
plasmtica:
k
V( ak )(ekt ek t )a
k FD
C= a
Esta ecuacin se puede reescribir como:
C=I(ekt ek t )a
45
farmayuda.tk
k
V( ak )
Donde I vale
k a FD
tanto, para tiempos muy largos (tramo c-d) podemos considerar que:
k a FD kt
C= e
V(k ak)
C=I ekt
Si tomamos logaritmos, a partir de un tiempo t (cuando termina la fase absortiva) existe una
relacin lineal entre las concentraciones y los tiempos. La ecuacin de la recta sera:
logC=log
[ k a FD
]
k
V(k ak ) 2.303
t
k
logC=logI t
2.303
Lo que va entre corchetes se denomina I ( I de interseccin). El log I es la
k
V( ak )
interseccin con el eje de ordenadas. Hay que saber a qu equivale I , es decir:
k FD
I= a
)
C=I
Fase postabsortiva:
k
Usando regresin lineal: logC=logI t
2.303
Grficamente:
k
logC=logI t
2.303
k
La pendiente vale . Si extrapolamos la pendiente hasta el eje de
2.303
ordenadas obtenemos el logI .
La k se calcula a partir de la tangente de alfa (como siempre):
46
farmayuda.tk
k
tg = k =tg 2.303
2.303
ln 2
La semivida se obtiene a partir de la relacin con k. t = . Tambin
k
podemos coger un valor cualquiera y buscar su valor mitad y ver el tiempo
que tarda esa concentracin en reducirse a su mitad, ese tiempo sera la
semivida.
Clculo de AUC
k a FD k FD k
1 1
( ekt ek t ) dt= a
a
( )= k ak
V(k ak) V (k ak ) k k a V ( ak )( )
k a k
AUC= k a FD
FD
AUC =
Vk
El rea depende de la fraccin de dosis absorbida, de la dosis administrada y del
aclaramiento (que es Vk, vase denominador).
FD
AUC =
Cl
En toda expresin de va extravasal tenemos que tener F.
F Dev
AU C ev =
Cl
F D biv
AU C biv=
Cl
F D piv
AU C piv=
Cl
Donde ev es extravasal, b-iv es bolus intravenoso y p-iv es perfusin intravenosa.
Si Dev=Db-iv=Dp-iv entonces AUCev=FAUCb-iv=FAUCp-iv.
Podemos emplear estas igualdades para despejar F (interesante a la hora de calcular F a
partir de las AUC).
Ej: si nos dan reas de bolus y nos dicen que la dosis administrada para un mismo
frmaco que es administrado por va intravenosa rpida (bolus) y por va extravasal es
igual, entonces podramos calcular el rea bajo la curva (porque la del bolus ya nos la dan)
con el mtodo de los trapecios y despejar F:
AU Cextravasal
F=
AU C bolus
)
C=I
k
2. Usando regresin lineal: logC=logI t
2.303
3. Grficamente:
k
a. Representamos logC frente a t: logC=logI t
2.303
b. Cogemos dos concentraciones del tramo c-d y calculamos el ngulo:
k
tg =
2.303
47
farmayuda.tk
ln2
c. Despejamos k. Conociendo k podremos calcular la semivida: k= .
t
2. Despejamos el volumen desde esta expresin (es un clculo grfico y no es tan exacto).
k a FD
I=
V(k ak)
k FD 0
V= a
I(k ak )
Estudio del proceso de absorcin
ka rige la velocidad de desaparicin del frmaco del lugar de absorcin (o la velocidad a la
que se absorbe el frmaco - velocidad de absorcin).
d Qa
=k a Q a
dt
Integrando desde 0 a infinito:
k a t
Qa 0 e
Q a=
Qa es la cantidad remanente en el lugar de absorcin.
(Qa)0 es la cantidad remanente en el lugar de absorcin a tiempo 0 (ser la dosis total, a
nosotros nos interesa la dosis til FD).
Esta ecuacin nos permite conocer la cantidad de frmaco en el lugar de absorcin a
distintos tiempos.
2. Fraccin de dosis absorbible
Al producto FD se le denomina dosis til o absorbible. F no es siempre 1, ya que puede
disminuir por efecto de primer paso, etc. F es parmetro primario, ya que se modifica cuando lo
hacen las variables que modifican la absorcin del frmaco.
48
farmayuda.tk
Se define como el tiempo necesario para que cualquier cantidad en el lugar de absorcin se
reduzca a la mitad. Tiempo necesario para que cualquier cantidad, que es susceptible de
absorberse, se nos reduzca a la mitad.
Se relaciona con la k de velocidad de absorcin.
ln 2
t a=
ka
3. Estimacin de la constante de velocidad de absorcin (ka). 2 mtodos
Directos: miden la constante de velocidad de absorcin in situ (en el propio lugar de
absorcin). No son aplicables al hombre. Se basan en 3 hechos:
1. Aislar un tramo del tracto digestivo
2. Mantener o perfundir en (o por) ese tramo la solucin de frmaco
3. Determinar las concentraciones o cantidades de frmaco remanentes en la solucin
a distintos tiempos.
Uno de estos mtodos para el clculo de la constante de velocidad de
absorcin es el de Doluisio y Swintosky (1969) y se basa en los tres pasos
anteriores.
A partir de las concentraciones o cantidades obtenidas en el tramo aislado
del tracto digestivo, y representandolas frente al tiempo, obtenemos una
t
Qa 0 ek a
-kt
rpidamente que e .
A partir de un determinado momento, la curva refleja la eliminacin del
frmaco en otra ecuacin ms sencilla: C=I ekt
k
Tomando logaritmos obtendremos la ecuacin: logC=logI t . La
2.303
extrapolacin de la curva corta en el eje de ordenadas y el valor del punto
de corte es logI .
2. Otro mtodo es el mtodo de los residuales: si se calculan en la porcin
extrapolada de la fase final los valores tericos de concentracin correspondientes
a los tiempos en los cuales existe absorcin del frmaco (tenemos una curva, la
parte del principio es la parte absortiva, y por encima de la curva va una recta que
es la extrapolada. Nos estn diciendo que calculemos en la recta extrapolada las
concentraciones representadas en la curva. A cada concentracin de la curva le
corresponde una concentracin terica en la recta extrapolada), y se restan de ellos
los respectivos valores experimentales, se obtienen unos valores denominados
residuales.
k
A partir de logC=logI t , sustituimos t por los tiempos de la
2.303
curva y calculamos la concentracin correspondiente de la recta
49
farmayuda.tk
extrapolada.
La representacin en grfica semilogartmica de estos valores residuales
frente a los correspondientes tiempos definen una recta, denominada de
residuales, que refleja el proceso de absorcin.
Cresiduales = Cextrapoladas - Cexperimentales
Cextrapoladas= I ekt
Cexperimentales= I(ekt ek t ) a
Tomando logaritmos:
ka
logCresiduales= logI t
2.303
Situaciones en la prctica:
Las rectas correspondientes a las fases de eliminacin y de
absorcin se cortan a tiempo 0; ambas tienen la misma ordenada
en el origen (I). En esta situacin, cuando se cortan a tiempo cero,
es cuando se dice que no existe tiempo (o periodo) de latencia en la
absorcin.
Tambin puede ocurrir que las rectas correspondientes a las fases
de eliminacin y de absorcin tengan distinta ordenada en el origen
(I e I respectivamente). Se cortan a un tiempo t diferente (mayor) de
cero. En este caso se dice que existe tiempo de latencia.
Qu es el tiempo o perodo de latencia (t0)? Es el tiempo que
transcurre desde que se administra un frmaco por va extravasal
hasta que comienza su absorcin. Empieza su absorcin cuando
empiezan a aparecer niveles de frmaco en la circulacin
general. Este tiempo de latencia (o retardo en la absorcin) se debe
fundamentalmente al proceso de liberacin del frmaco (liberacin
lenta) o a otros factores propios del organismo (vaciado gstrico:
cuando hay alimentos, el vaciado gstrico es ms lento). Hay que
tener en cuenta que si hay tiempo de latencia, el valor de t max
cambia. Concretamente, si nos dicen que tmax es igual a 5 pero hay
tiempo de latencia (t0), que vale 2. Pues tmax realmente no valdr 5
sino 5-2=3. Esto es as porque tmax se calcula a partir de cuando
comienza la absorcin, es decir, a partir de t 0 (se corre el eje Y hasta
t0).
La I de la ecuacin de Bateman se corresponde al punto de
corte entre las dos rectas, NO a la interseccin con el eje de
ordenadas! Al considerar el punto de corte I fuera del eje de
ordenadas, hay que restarle al tiempo, un tiempo t.
k(t t 0) k a (t t 0)
C=I(e e )
Cextrapoladas= I e -kt
Cresiduales= I ek t a
50
farmayuda.tk
Resumen del mtodo de residuales: este mtodo lo que nos permite es calcular la k a. Para
ello, lo que haremos ser calcular la semivida de una recta que obtendremos de restar los
valores de la recta extrapolada (que se extrapola desde la fase final de la curva hasta
cortar el eje Y) y los valores experimentales (es decir, los de la propia curva). La diferencia
de estos dos valores nos darn otros, que si los representamos, obtendremos una recta. Si
calculamos la semivida en esta nueva recta, obtendremos la semivida de absorcin (ta -
esto se hace fcilmente: cogemos una concentracin y su mitad y vemos cunto tiempo ha
ln2
pasado de una a otra). Una vez obtenida la semivida, despejamos ka de: ka =
t a
3. Mtodo de Dost o mtodo de nivel plasmtico mximo. Representando C frente a t
tenemos 2 parmetros importantes: Cmax (concentracin mxima alcanzada a
tiempo t) y tmax . Hay dos mtodos para calcular tmax:
Mtodo cintico:
El mximo de la curva se alcanza cuando la velocidad de eliminacin
d Qa d Q
se iguala a la de absorcin, es decir: =
dt dt
d Qa
La velocidad de absorcin viene dada por la ecuacin: - =
dt
kaQa
Por otra parte, la velocidad de eliminacin del frmaco viene dada
d Q
por la siguiente expresin diferencial: - = kQ
dt
Vamos a considerar el valor absoluto de las expresiones (quitamos
el signo menos).
En el mximo de la curva Qa ser (Qa)max. Reformulamos las
ecuaciones:
d Qa
= ka(Qa)max
dt
d Q
= kQmax
dt
Si los primeros trminos de las dos ecuaciones son iguales en el
mximo de la curva, podemos igualarlos.
d Qa d Q
=
dt dt
ka(Qa)mx = kQmx
Vamos a calcular (Qa)max y Qmax por separado y luego pondremos sus
valores correspondientes en esta ecuacin.
La ecuacin que indica la evolucin temporal de la cantidad de
frmaco en el lugar de absorcin es:
Qa 0 ek t
a
Q a=
Q a 0=FD
Sustituimos en la anterior ecuacin y queda:
k a t
Qa=F D e
Cuando t = tmx, Qa ser (Qa)mx
tmx
Q a mx =FD ek a
51
farmayuda.tk
k a k
Cuando t = tmax, Q ser Qmax y t ser tmax:
k a FD k t t max
Qmax = (e ek max a
)
k ak
Sustituimos (Qa)max y Qmax en la ecuacin: ka(Qa)max= kQmax
Se simplifica y despejamos tmax:
1 k
t max= ln ( a )
k ak k
2.303 ka
t max= log ( )
k ak k
El tiempo de consecucin tmax depende de dos parmetros: ka y k
(constante de velocidad de absorcin y de eliminacin). NO
depende de la dosis.
Mtodo matemtico: a partir de la expresin C=I(ekt ek t ) , a
dt
dC
En el mximo la derivada vale 0 ( =0). Podemos sacar factor
dt
comn I y pasarlo al otro miembro (que valdr 0), es decir, se
simplifica el trmino I . Pasamos al otro lado el trmino
kt
k e :
kt k t
k e =k a e max a max
kt k t
Cuando t = tmx entonces Cmax =I (e e ) max a max
t max
Despejamos e
k a t max
de esta ecuacin: k ekt =k a ek
max a
k a t max k kt max
e = e
ka
Sustituimos esta expresin en la del punto 2:
52
farmayuda.tk
k k t
e max
ka
kt
e
max
Cmax =I
kt max
Sacamos factor comn e :
k
ka
1
kt
Cmax =I (e ) max
k a FD
Sustituimos I por su valor equivalente ( I = ) y
V( k ak)
podemos simplificar ka y (ka-k):
FD k t
Cmax = e max
V
Cmax depende del aclaramiento puesto que depende de k.
Suponiendo varias ka para diferentes formas de administracin, vemos que
conforme disminuye la constante de velocidad de absorcin, la
concentracin plasmtica mxima tambin lo hace. En cambio, el
tiempo de consecucin mximo aumenta.
ka, tmax, Cmax
ka, tmax, Cmax
El pedaleo es que: si ka aumenta, el tmax disminuye. Si llevamos el
tmax a la ecuacin de Cmax, como est en un exponente negativo,
conforme aumenta el tmax, disminuir Cmax.
4. Mtodo de Wagner y Nelson o de los porcentajes sin absorber:
En este mtodo lo nico que suponemos es que el proceso de eliminacin
es de orden 1 o de orden 1 aparente. Nos da igual el valor de la
absorcin. Este mtodo NO tiene en cuenta la absorcin!
Vamos a trabajar con cantidades. La cantidad de frmaco absorbida a
cualquier tiempo (At) ser: la que existe en ese momento ms la que se ha
eliminado hasta ese momento. A esta cantidad eliminada la denominamos
Qe.
At=Q+Qe
La cantidad presente en el organismo en un determinado momento se
relaciona con la concentracin plasmtica a travs del volumen: Q=CV
Por otro lado:
d Qe /dt d Qe
Cl= =Cl C
C dt
Integramos entre 0 y un tiempo t cualquiera. El aclaramiento sale de la
integral porque es una constante. La integral de Cdt es el rea bajo la curva
(que ser parcial puesto que no integramos de 0 a infinito).
t
d Qe
=Cl Cdt Qe =ClAUC
dt 0
Sustituimos en la primera frmula:
t
A t =Q+Q e =CV + Cl Cdt
0
Cambiamos el aclaramiento por kV:
53
farmayuda.tk
t
A t =CV + kV Cdt
0
Sacamos factor comn V:
Cdt
t
C+ k
0
A t=V
La cantidad de frmaco absorbida a tiempo infinito ( A ) ser la
dosis. A tiempo infinito la concentracin vale 0. La integral entre 0 e infinito
de la concentracin es el rea bajo la curva (AUC).
A =VkAUC
Si F=1 A =D (dosis)
Si F1 A =FD (dosis til o absorbible)
La diferencia entre la cantidad de frmaco absorbida a tiempo infinito (
A ) y la cantidad de frmaco absorbida a cualquier tiempo (At), es la
cantidad de frmaco que permanece en el lugar de absorcin en
cualquier instante (A), es decir, la cantidad remanente en el lugar de
absorcin (susceptible de absorberse).
d Qa
- = kaQa
dt
Integramos de 0 a infinito:
Qa = (Qa)0 e- k a t
(Qa)0 es la cantidad de frmaco en el lugar de absorcin a tiempo 0,
entonces: (Qa)0 = F D.
k a t
A A t =FD e
Si F1 A =FD (dosis til o absorbible):
k a t
A A t =A e
La representacin grfica de las diferencias de estas cantidades frente a los
correspondientes tiempos, refleja el proceso de absorcin del frmaco. La
curva es monofsica.
Si representamos los logaritmos de las diferencias frente al tiempo, vemos
k a
una relacin lineal con pendiente negativa ( ). La ecuacin sera:
2.303
ka
log( A A t )=log A t
2.303
Por tanto:
C
AU
A =Vk
C
AU
Ct + k
A t =V
Datos necesarios para el clculo de A y A t : k (grficamente en la
54
farmayuda.tk
C C
fase de eliminacin o postabsortiva), AU y AU (mtodo de
trapecios para ambas), Ct (concentraciones experimentales, las tenemos) y
V (calculado a partir del aclaramiento). Poda ocurrir 2 cosas: podemos
conocer o no F. Si no conocemos F no podemos calcular A ni A t !!!.
Wagner y Nelson intentaron evitar tener que conocer la F. Representaron los
porcentajes sin absorber (antes se representaban las cantidades sin
absorber) frente al tiempo (por eso se le llama mtodos de los porcentajes
sin absorber). El inconveniente de la F se subsana si se representan los
porcentajes remanentes.
Dividimos entre infinito a los dos lados de la ecuacin:
t
A A t =A ek a
=
A A
A
1 t =ek t a
A
At
es la fraccin de dosis absorbida a un tiempo t.
A
At
1 es la fraccin de dosis remanente en el lugar de absorcin a
A
un tiempo t, es decir, la fraccin que permanece sin absorber.
Se representan estos valores pero multiplicados por 100 (porque son
porcentajes):
At
(1 ) 100=100 ek t a
A
Si tomamos logaritmos la ecuacin de la recta sera:
At k
log(1 ) 100=log 100 a t
A 2.303
Situacin en la prctica:
La representacin grfica de los porcentajes sin absorber frente a los
correspondientes tiempos es una curva monoexponencial (una
recta en escala semilogartmica).
La representacin grfica de los logaritmos de los porcentajes sin
absorber frente a los correspondientes tiempos es una recta lineal.
Presenta una cintica de absorcin de orden cero.
La representacin grfica de los porcentajes sin absorber frente a los
correspondientes tiempos tiende a la recta en la porcin inicial,
presenta una aparente curvatura en los tramos medios, y sta se
hace muy notoria en los finales (palo de hockey - cintica de
absorcin de Michaelis-Menten).
5. Deconvolucin (no lo estudiamos).
4. Reglas de las curvas de nivel plasmtico
Hay una serie de fenmenos que se observan en las curvas de nivel plasmtico que pueden
considerarse reglas, es decir, que se cumplen siempre.
Condiciones o supuestos:
Los frmacos tienen que comportarse en el organismo como monocompartimentales.
55
farmayuda.tk
Que la ka >> k
Que las dosis administradas por esas distintas vas sean las mismas dosis.
Que F = 1 para ese frmaco.
Que el aclaramiento y el volumen no varen entre las administraciones de ese frmaco.
Tienen que cumplirse los 5 anteriores. Con que cambie uno ya no vale.
Reglas:
1. Primer fenmeno que se observa: desplazamiento del valor de la interseccin. Para 3
ka diferentes, representamos el logC frente al tiempo. Si extrapolamos las 3 curvas (una
para cada ka), vemos que conforme la ka es ms lenta, el valor de la interseccin con el
eje Y es ms alto (aumenta el valor de logC). Sabemos que la interseccin es
k a FD
I= . Si ka disminuye, I aumenta. Si reescribimos la igualdad como su
V( k ak)
inverso es ms fcil apreciar que I aumenta (F=1):
1 V(k a k ) 1 V k k
= = (1 ) . Si ka disminuye, el cociente aumenta y por
I Dk a I D ka ka
k
tanto, I tambin aumenta. Para ka intravenoso (que vale infinito) el cociente k a se
D
hace 0 y I= =C 0 .
V
5. Quinto fenmeno: igualdad de reas. El rea total bajo la curva depende de la dosis y del
aclaramiento tanto en el bolus como en la perfusin. Cuando el frmaco se administra por
va extravasal depende de la dosis til o dosis absorbible ( FD ) y del aclaramiento. Si la
F vale 1, el rea es idntica a las vas intravenosa y perfusin (podemos igualarlas).
AUCbolus=AUCperfusin=AUCextravasal
ka: Interseccin, tmax, Cmax,
5. La absorcin como factor limitativo de la eliminacin: modelo FLIP-FLOP
56
farmayuda.tk
Esto se conoce como FLIP-FLOP, es decir, que lo que calculamos en la fase final de la
curva es lambda2 (ka) y no lambda1 (k). Esto es as porque si k a << k, la cintica de absorcin
condiciona la cintica de la eliminacin (puesto que el frmaco no puede eliminarse ms rpido de
lo que se absorbe). Entonces, en el fondo no estamos calculando la k sino k a. Y si calculamos la ka
por el mtodo de los residuales (procedimiento para estudiar las diferentes fases de la curva)
estaremos calculando la k de la eliminacin (k).
Aplicamos el modelo flip-flop cuando el frmaco se absorbe ms lento de lo que se elimina y
las constantes se calculan cambiadas.
Cmax
tmax
AUC
57