FRENTE

Coleccin

Trabajos Clave
Serie

Enfermedad Pulmonar
Obstructiva Cronica (IV)

TC
Indacaterol / Glicopirronio

Indacaterol - Glicopirronio vs. Salmeterol -

Fluticasona en pacientes con EPOC
Estudio FLAME
Imperial College London, Reino Unido y otros centros participantes

New England Journal of Medicine

May 2016

605702 XOT 516-05

Sociedad Iberoamericana
de Informacin Cientfica

Sociedad Iberoamericana de Informacin Cientfica
Indacaterol - Glicopirronio vs. Salmeterol -
Fluticasona en pacientes con EPOC
Estudio FLAME
Resumen objetivo elaborado por
el Comit de Redaccin Cientfica de SIIC sobre la base del artculo
Indacaterol-Glycopyrronium versus Salmeterol-Fluticasone for COPD
de
Wedzicha JA, Banerji D, Vogelmeier CF y colaboradores y otros centros participantes
integrantes de
Imperial College London, Reino Unido
El artculo original fue editado por
New England Journal of Medicine
May 2016
En los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica y antecedentes
de exacerbaciones en el ao previo, el tratamiento con indacaterol ms
glicopirronio es ms eficaz que la terapia con salmeterol ms fluticasona,
en trminos de la reduccin del ndice de exacerbaciones.
Introduccin relacin entre el recuento basal de eosinfilos y la incidencia
En los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva de exacerbaciones, en cada uno de los grupos de tratamiento.
crnica (EPOC), las exacerbaciones aceleran el deterioro de la
funcin pulmonar, comprometen considerablemente la calidad Pacientes y mtodos
de vida, motivan la internacin del paciente y aumentan los El FLAME fue un estudio multicntrico, aleatorizado, a doble
ndices de mortalidad. Las exacerbaciones de la EPOC tambin ciego, de doble simulacin, de grupos paralelos y de no infe-
se asocian con consecuencias econmicas muy desfavorables rioridad. Entre julio de 2013 y septiembre de 2015 se incorpo-
para los sistemas de salud. En este contexto, la prevencin de raron pacientes con EPOC de 356 centros de 43 pases. El estu-
las exacerbaciones representa una de las prioridades terapu- dio abarc un perodo de una semana de rastreo, seguido de
ticas en los pacientes con EPOC. 4 semanas de preinclusin, durante las cuales todos los par-
Diversos trabajos demostraron que los broncodilatadores de ticipantes recibieron tiotropio por va inhalatoria, en dosis de
accin prolongada, administrados por va inhalatoria, no slo 18 g una vez por da. Posteriormente, esta terapia se sus-
controlan los sntomas, sino que tambin reducen el riesgo pendi y los pacientes fueron aleatoriamente asignados al tra-
de exacerbaciones. Los corticoides inhalatorios son eficaces tamiento con indacaterol (110 g) ms glicopirronio (50 g)
en trminos de la disminucin de la frecuencia de exacerba- una vez por da (I/G) o a salmeterol (50 g) ms fluticasona
ciones, cuando se los utiliza en combinacin con agonistas (500 g) dos veces por da (S/F) durante 52 semanas. Los enfer-
beta2 adrenrgicos de accin prolongada LABA (por sus siglas mos fueron controlados hasta 30 das despus de finalizado el
en ingls). estudio. El tratamiento de rescate consisti en la administra-
En un estudio, el tratamiento combinado con fluticasona cin de salbutamol, en dosis de 100 g.
(un corticoide inhalatorio) y salmeterol (un LABA) en dosis fijas
En la investigacin se estudiaron pacientes de 40 aos o ms
se asoci con la misma eficacia que la terapia con tiotropio, con EPOC de grado 2 o mayor segn la escala modificada del
un antagonista muscarnico de accin prolongada LAMA (por Medical Research Council (MRCS), que se valora en puntajes de
sus siglas en ingls), en la reduccin de las exacerbaciones. En 0 a 4 (los grados ms altos sugieren disnea ms grave), volu-
funcin de estas observaciones, las recomendaciones vigen- men espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1), luego
tes establecen que los enfermos con EPOC y riesgo alto de de la administracin de broncodilatadores, de 25% a menos
presentar exacerbaciones pueden ser tratados con LABA ms del 60% del valor esperado y un cociente entre el VEF1 y la
corticoides inhalatorios o un LAMA. capacidad vital forzada (CVF), posterior al uso de broncodila-
Sin embargo, en 2 estudios, el tratamiento prolongado con tadores, de menos de 0.70. Los enfermos deban haber presen-
corticoides inhalatorios aument, de manera leve pero signi- tado, al menos, una exacerbacin en el ao anterior al estudio,
ficativa, el riesgo de neumona, y se asoci con otros efectos tratada con glucocorticoides por va sistmica, antibiticos
adversos. Una alternativa vlida al uso de corticoides inhala- o ambos.
torios consiste en la administracin combinada de LABA ms El principal objetivo del estudio fue demostrar la no inferiori-
LAMA. dad del tratamiento con I/G, respecto de la terapia con S/F, en
El objetivo primario del estudio FLAME fue determinar si la reduccin del ndice de exacerbaciones. El criterio principal
el tratamiento con el LABA indacaterol, en dosis de 110 g, de valoracin fue el ndice anual de exacerbaciones de la EPOC
ms el LAMA glicopirronio, en dosis de 50 g por da, es, al de cualquier gravedad (leves, moderadas o graves). En caso de
menos, igual de eficaz que la terapia con salmeterol (50 g) confirmarse la falta de inferioridad del tratamiento con I/G se
ms fluticasona (500 g) dos veces por da en la prevencin analizara si esta modalidad de tratamiento supera en eficacia al
de las exacerbaciones de la EPOC. En algunos estudios ante- uso de S/F, en la reduccin del ndice anual de exacerbaciones
riores, la prevencin de las exacerbaciones de la EPOC en el de cualquier gravedad.
contexto del tratamiento con corticoides inhalatorios pareci En la investigacin se analizaron 27 variables secunda-
vincularse con el recuento de eosinfilos en sangre perifrica; rias de valoracin, entre ellas, el intervalo hasta la primera
por lo tanto, en el presente trabajo tambin se determin la exacerbacin de la EPOC, la primera exacerbacin mode-
1 2
DORSO
rada y grave y la primera exacerbacin grave, los ndices
anuales de exacerbaciones de la EPOC moderadas o graves
y de exacerbaciones graves, el VEF1 mnimo, el rea bajo la
curva (ABC) estandarizada para el VEF1 entre las horas 0 y
12 (VEF1-0-12), el estado de salud general (valorado con el
St. Georges Respiratory Questionnaire for COPD [SGRQ-C]),
con puntajes de 0 a 100 (la diferencia mnima, clnicamente
importante, es de 4 puntos) y la utilizacin de tratamiento
de rescate.
Las exacerbaciones se definieron segn los criterios de
Anthonisen y col. Las exacerbaciones leves fueron aquellas
asociadas con agravamiento de los sntomas durante ms de
2 das consecutivos, sin necesidad de tratamiento con anti-
biticos o corticoides por va sistmica; las exacerbaciones de
gravedad moderada fueron aquellas que motivaron el uso de
corticoides por va sistmica, antibiticos o ambos, mientras
que las exacerbaciones graves fueron las que ocasionaron la
internacin o la consulta en la sala de guardia durante ms
de 24 horas, adems del uso de corticoides por va sistmica,
antibiticos o ambos. Los enfermos completaron diariamente
planillas electrnicas para el registro de los sntomas y de la
utilizacin de tratamiento de rescate. Un comit independien-
te analiz la seguridad de cada uno de los tratamientos. El
diagnstico de neumona se confirm con estudio radiolgico
de trax.
Se aplic el margen de no inferioridad de 15%, el cual
corresponde a un cociente de las tasas de incidencia (rate ratio
[RR]) para las exacerbaciones con I/G, respecto de S/F, de 1.15,
segn lo sugerido por una investigacin anterior, en el cual el
RR de exacerbaciones moderadas o graves con S/F, respecto
del placebo, fue de 0.75. Los anlisis se realizaron en la pobla-
cin por intencin de tratar (ITT) modificada, es decir, en los
enfermos que fueron aleatorizados, que recibieron al menos
una dosis de medicacin durante el perodo de estudio y que
no presentaron desviaciones mayores de adhesin segn las
guas de Good Clinical Practice, antes de la interrupcin del
cegamiento. El criterio principal de valoracin se determin en
la poblacin por protocolo (PP), en la cual se incluyeron todos
los enfermos de la ITT modificada que no presentaron desvia-
ciones mayores del protocolo, especificadas antes del desen-
mascaramiento del ciego.
El nmero de exacerbaciones, durante el perodo de trata-
miento, se analiz con modelos binomiales negativos, en fun-
cin de la terapia, el tabaquismo, la utilizacin de corticoides
inhalatorios al momento del rastreo, la gravedad de la obstruc-
cin al flujo de aire, la regin geogrfica, el puntaje sintomti-
co basal y el antecedente de exacerbaciones en el ao previo.
La no inferioridad del tratamiento con I/G, respecto de la
terapia con S/F, en la reduccin del ndice anual de exacerba-
ciones de la EPOC, se estableci cuando el lmite superior del
intervalo de confianza del 95% (IC 95%) del RR fue inferior a
1.15; la superioridad del tratamiento con I/G, en comparacin
con el uso de S/F, se estableci cuando el lmite superior del
mismo IC 95% fue inferior a 1.
Los ndices de exacerbaciones tambin se analizaron en 19
subgrupos de enfermos establecidos de antemano, en funcin
de 15 caractersticas basales, entre ellas, el recuento basal de
eosinfilos en sangre perifrica. En los anlisis estadsticos se
aplicaron modelos binomiales negativos y modelos de regre-
sin de Cox.
Resultados
En total, 1680 pacientes fueron asignados a la terapia con I/G
y 1682 enfermos recibieron S/F; la PP abarc 3084 pacientes,
en tanto que la ITT modificada abarc 3354 enfermos. Los ndi-
ces de interrupcin prematura del protocolo fueron del 16.6%
en el grupo de I/G y del 19% en el grupo de S/F.
Las caractersticas demogrficas fueron similares en los dos
grupos de terapia; el 19.3% de los enfermos tena anteceden-
tes de 2 o ms exacerbaciones moderadas o graves en el ao
previo. El 56.3% de los pacientes utilizaba corticoides inhalato-
rios al momento de la inclusin. El ndice de adhesin a las dos
modalidades de terapia fue superior al 99%.
Criterio principal de valoracin
En la PP, el ndice anual de exacerbaciones fue de 3.59
(IC 95%: 3.28 a 3.94) en el grupo de I/G, y de 4.03(IC 95%:
3.68 a 4.41) en el grupo de S/F (RR = 0.89 [IC 95%: 0.83 a
0.96], es decir un ndice 11% ms bajo; p = 0.003. El lmite
superior del IC 95% para el RR fue inferior al margen de no
inferioridad de 1.15, de modo que el tratamiento con I/G no
fue inferior en eficacia al tratamiento con S/F, en trminos del
ndice anual de exacerbaciones de cualquier gravedad. La no
inferioridad se confirm en la ITT (ndice de todas las exacerba-
ciones, 3.59 [IC 95%: 3.29 a 3.92] en el grupo de I/G, respecto
de 4.09 [IC 95%: 3.75 a 4.46] en el grupo de S/F; RR de 0.88
[IC 95%: 0.82 a 0.94; p < 0.001). En los anlisis adicionales de
sensibilidad se observaron los mismos resultados.
En el anlisis secundario del criterio principal de valoracin,
con ajuste segn diversos factores, el tratamiento con I/G fue
ms eficaz que la terapia con S/F en la reduccin del ndice
anual de exacerbaciones de la EPOC. Tanto en la PP, como en
la ITT modificada, los lmites superiores de los IC 95% para los
RR fueron inferiores a 1.
Criterios secundarios de valoracin
Las restantes variables de eficacia se analizaron en la ITT
modificada. El intervalo hasta la primera exacerbacin fue
ms prolongado en los pacientes asignados a I/G, en com-
paracin con los sujetos que recibieron S/F (mediana de 71
[IC 95%: 60 a 82] y 51 [IC 95%: 46 a 57] das, respectivamen-
te; hazard ratio [HR]: 0.84 [IC 95%: 0.78 a 0.91], es decir, una
reduccin del riesgo del 16%; p < 0.001).
El ndice anual de exacerbaciones moderadas o graves fue
17% ms bajo en los enfermos que recibieron I/G, en com-
paracin con los pacientes asignados a S/F (0.98 [IC 95%:
0.88 a 1.10] y 1.19 [IC 95%: 1.07 a 1.32], respectivamente;
RR = 0.83; IC 95%: 0.75 a 0.91; p < 0.001).
El tratamiento con I/G se asoci con un perodo ms prolon-
gado hasta la aparicin de la primera exacerbacin moderada
a grave (127 das [IC 95%: 107 a 149], en comparacin con 87
[IC 95%: 81 a 103] das en el grupo de S/F; HR = 0.78; IC 95%:
0.70 a 0.86, con un riesgo 22% ms bajo; p < 0.001).
El tratamiento con I/G tambin prolong el tiempo hasta
la primera exacerbacin grave, respecto del uso de S/F, con
un riesgo 19% ms bajo (HR = 0.81; IC 95%: 0.66 a 1.0;
p = 0.046). El ndice anual de exacerbaciones graves fue
de 0.15 (IC 95%: 0.11 a 0.19) en el grupo de I/G y de 0.17
(IC 95%: 0.13 a 0.22) en el grupo de S/F (RR = 0.87; IC 95%:
0.69 a 1.09; p = 0.23).
El ndice anual de exacerbaciones moderadas o graves se
analiz en funcin del recuento basal de eosinfilos en san-
gre perifrica (< 2%, respecto de 2% o ms alto). Entre los
enfermos con un recuento basal < 2%, el ndice de exacer-
baciones fue significativamente ms bajo en los pacientes
tratados con I/G, en comparacin con los enfermos que reci-
bieron S/F (0.99 [IC 95%: 0.86 a 1.14] y 1.24 [IC 95%: 1.09
a 1.43], respectivamente; RR = 0.80; IC 95%: 0.68 a 0.93;
p = 0.004). Entre los pacientes con un recuento basal de eosi-
nfilos en sangre perifrica de 2% o mayor, el ndice anual de
exacerbaciones tambin fue ms bajo entre los enfermos que
recibieron I/G, en comparacin con los pacientes asignados a
S/F (0.98 [IC 95%: 0.87 a 1.11] y 1.15 [IC 95%: 1.02 a 1.3], en
Trabajos Clave, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (IV)
ese orden; RR = 0.85; IC 95%: 0.75 a 0.96; p = 0.01). No se
registraron interacciones significativas entre el ndice de exa-
cerbaciones de cualquier gravedad o el ndice de exacerbacio-
nes moderadas o graves, la terapia previa u otras caractersti-
cas basales.
Los cambios en el VEF1 mnimo, respecto de los valores basa-
les, fueron significativamente ms importantes en el grupo de
I/G, en comparacin con el grupo de S/F, con una diferencia
entre ambos grupos de 62 ml en la semana 52 del estudio
(p < 0.001). El ABC para el VEF1-0-12 se determin en un subgru-
po de 556 enfermos; las modificaciones, respecto de los valo-
res basales, fueron significativamente ms importantes en el
grupo de I/G, respecto del grupo S/F, con una diferencia entre
los grupos de 110 ml en la semana 52 (p < 0.001).
El puntaje total del SGRQ-C mejor en el transcurso del
tiempo; el descenso fue sustancialmente ms pronunciado en
los pacientes que recibieron I/G, en comparacin con los enfer-
mos asignados a S/F. Las diferencias entre los grupos estuvie-
ron entre -1.2 punto en la semana 12 y -1.8 punto en la semana
52 (p < 0.01 para ambas comparaciones). En la semana 52,
el porcentaje de pacientes con una reduccin, clnicamente
importante, de 4 puntos en el puntaje total del SGRQ-C fue
considerablemente mayor entre los pacientes asignados a I/G,
respecto de aquellos que recibieron S/F (49.2%, en compara-
cin con 43.7%; odds ratio [OR] = 1.3; p < 0.001). La disminu-
cin, en el transcurso del tiempo, en la necesidad de utilizacin
de medicacin de rescate tambin fue ms pronunciada entre
los enfermos tratados con I/G, en comparacin con los pacien-
tes que recibieron S/F.
Seguridad
La incidencia de efectos adversos, incluso de efectos adver-
sos graves, fue similar en los dos grupos de tratamiento. Duran-
te el estudio se produjeron 24 decesos (1.4%), esencialmente
atribuibles a causas respiratorias o cardiovasculares.
La incidencia de neumona fue del 3.2% en el grupo de I/G
y del 4.8% en el grupo de S/F (p = 0.02). En un subgrupo de
535 pacientes, la mediana del cambio en el cociente entre el
cortisol en orina de 24 horas y la creatinina fue de 5.62% en
el grupo de I/G y de -10.39% en el grupo de S/F.
Discusin
Los resultados del presente estudio, diseado para demos-
trar la no inferioridad del tratamiento con I/G, respecto de la
terapia con S/F, en la prevencin de las exacerbaciones de
la EPOC, indicaron que la combinacin de I/G no slo es igual
de eficaz que el uso de S/F, sino tambin superior en eficacia
respecto de la combinacin del LABA y el corticoide inhala-
torio en todas las variables de evolucin, relacionadas con
las exacerbaciones, la funcin pulmonar y el estado general
de salud.
Segn las recomendaciones vigentes, en los enfermos con
EPOC y riesgo de exacerbaciones, el tratamiento de primera
lnea consiste en la administracin de LABA ms corticoides
inhalatorios o un LAMA; en un estudio previo no se obser-
varon diferencias entre ambos esquemas, en trminos de los
ndices de exacerbaciones. Sin embargo, en un trabajo recien-
te, la terapia combinada con LABA y LAMA fue ms eficaz para
El presente artculo de Trabajos Clave (TC) fue seleccionado de la base de datos SIIC Data Bases por la compaa patrocinante de este ejemplar. Los artculos de la coleccin TC son
objetivamente resumidos por el Comit de Redaccin Cientfica de SIIC. Los mdicos redactores no emiten opiniones o comentarios sobre los artculos que escriben. Se deslinda a Gador S.A. de
toda responsabilidad relacionada con la informacin contenida en este artculo.
Prohibida la reproduccin total o parcial por cualquier medio o soporte editorial sin previa autorizacin expresa de SIIC. Impreso en la Repblica Argentina, junio de 2016.
Coleccin Trabajos Clave (TC) Registro Nacional de la Propiedad Intelectual en trmite. Hecho el depsito que establece la Ley N 11723.
disminuir los ndices de exacerbaciones, respecto de la monote-
rapia con LAMA.
En una investigacin anterior, la interrupcin del tratamiento
con corticoides inhalatorios no aument, de manera importan-
te, el ndice de exacerbaciones, un hallazgo que avala la hipte-
sis de que los corticoides inhalatorios no son agentes teraputi-
cos esenciales para prevenir las exacerbaciones en los enfermos
con EPOC tratados con LABA o LAMA.
Un hallazgo importante del presente estudio fue la demos-
tracin de la superioridad de la combinacin de I/G para reducir
las exacerbaciones de cualquier gravedad, incluso las exacer-
baciones leves, las cuales habitualmente son subestimadas en
los estudios, a pesar de que se asocian con consecuencias muy
desfavorables sobre la salud. Adems, la eficacia del tratamien-
to con I/G fue independiente del recuento basal de eosinfilos y
de la terapia que reciba el enfermo antes del estudio.
La mayor eficacia del uso de I/G sobre la funcin pulmonar
no fue inesperada, ya que la combinacin de dos broncodila-
tadores es ms til que el uso de un LABA ms un corticoide
inhalatorio. La terapia con I/G indujo mejoras ms importantes
de los sntomas, a juzgar por el uso de tratamiento de rescate y
las mejoras en el SGRQ-C.
El preparado que combina I/G para uso uno vez por da est
aprobado en casi todos los pases; en cambio, en los EE.UU.
se utiliza un preparado con dosis inferiores que se administra
dos veces por da. Cabe destacar, sin embargo, que diversos
estudios demostraron que los esquemas que consisten en dos
aplicaciones por da se asocian con los mismos efectos sobre
la funcin pulmonar que aquellos que se usan una nica vez
por da.
Los hallazgos tienen una consecuencia clnica relevante, ya
que sugieren que la combinacin de LABA y LAMA podra ser la
terapia de primera lnea para los enfermos con EPOC y antece-
dentes de exacerbaciones. Por el momento, no obstante, no se
puede excluir la posibilidad de que algunos pacientes tambin
se beneficien con el uso de corticoides inhalatorios.
En conclusin, los resultados del presente trabajo indican
que en los enfermos con EPOC con antecedentes de exacer-
baciones en el ao previo, el tratamiento con indacaterol ms
glicopirronio es ms eficaz que la terapia con salmeterol ms
fluticasona, en trminos de la reduccin del ndice de exacerba-
ciones. La terapia combinada con indacaterol y glicopirronio no
se asoci con el aumento en la incidencia de efectos adversos.
Copyright Sociedad Iberoamericana de Informacin Cientfica (SIIC), 2016
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Indacaterol - Glicopirronio vs. Salmeterol -
Fluticasona en pacientes con EPOC
Estudio FLAME
Resumen objetivo elaborado por
el Comit de Redaccin Cientfica de SIIC sobre la base del artculo
Indacaterol-Glycopyrronium versus Salmeterol-Fluticasone for COPD
de
Wedzicha JA, Banerji D, Vogelmeier CF y colaboradores y otros centros participantes
integrantes de
Imperial College London, Reino Unido
El artculo original fue editado por
New England Journal of Medicine
May 2016
En los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica y antecedentes
de exacerbaciones en el ao previo, el tratamiento con indacaterol ms
glicopirronio es ms eficaz que la terapia con salmeterol ms fluticasona,
en trminos de la reduccin del ndice de exacerbaciones.
Introduccin relacin entre el recuento basal de eosinfilos y la incidencia
En los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva de exacerbaciones, en cada uno de los grupos de tratamiento.
crnica (EPOC), las exacerbaciones aceleran el deterioro de la
funcin pulmonar, comprometen considerablemente la calidad Pacientes y mtodos
de vida, motivan la internacin del paciente y aumentan los El FLAME fue un estudio multicntrico, aleatorizado, a doble
ndices de mortalidad. Las exacerbaciones de la EPOC tambin ciego, de doble simulacin, de grupos paralelos y de no infe-
se asocian con consecuencias econmicas muy desfavorables rioridad. Entre julio de 2013 y septiembre de 2015 se incorpo-
para los sistemas de salud. En este contexto, la prevencin de raron pacientes con EPOC de 356 centros de 43 pases. El estu-
las exacerbaciones representa una de las prioridades terapu- dio abarc un perodo de una semana de rastreo, seguido de
ticas en los pacientes con EPOC. 4 semanas de preinclusin, durante las cuales todos los par-
Diversos trabajos demostraron que los broncodilatadores de ticipantes recibieron tiotropio por va inhalatoria, en dosis de
accin prolongada, administrados por va inhalatoria, no slo 18 g una vez por da. Posteriormente, esta terapia se sus-
controlan los sntomas, sino que tambin reducen el riesgo pendi y los pacientes fueron aleatoriamente asignados al tra-
de exacerbaciones. Los corticoides inhalatorios son eficaces tamiento con indacaterol (110 g) ms glicopirronio (50 g)
en trminos de la disminucin de la frecuencia de exacerba- una vez por da (I/G) o a salmeterol (50 g) ms fluticasona
ciones, cuando se los utiliza en combinacin con agonistas (500 g) dos veces por da (S/F) durante 52 semanas. Los enfer-
beta2 adrenrgicos de accin prolongada LABA (por sus siglas mos fueron controlados hasta 30 das despus de finalizado el
en ingls). estudio. El tratamiento de rescate consisti en la administra-
En un estudio, el tratamiento combinado con fluticasona cin de salbutamol, en dosis de 100 g.
(un corticoide inhalatorio) y salmeterol (un LABA) en dosis fijas
En la investigacin se estudiaron pacientes de 40 aos o ms
se asoci con la misma eficacia que la terapia con tiotropio, con EPOC de grado 2 o mayor segn la escala modificada del
un antagonista muscarnico de accin prolongada LAMA (por Medical Research Council (MRCS), que se valora en puntajes de
sus siglas en ingls), en la reduccin de las exacerbaciones. En 0 a 4 (los grados ms altos sugieren disnea ms grave), volu-
funcin de estas observaciones, las recomendaciones vigen- men espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1), luego
tes establecen que los enfermos con EPOC y riesgo alto de de la administracin de broncodilatadores, de 25% a menos
presentar exacerbaciones pueden ser tratados con LABA ms del 60% del valor esperado y un cociente entre el VEF1 y la
corticoides inhalatorios o un LAMA. capacidad vital forzada (CVF), posterior al uso de broncodila-
Sin embargo, en 2 estudios, el tratamiento prolongado con tadores, de menos de 0.70. Los enfermos deban haber presen-
corticoides inhalatorios aument, de manera leve pero signi- tado, al menos, una exacerbacin en el ao anterior al estudio,
ficativa, el riesgo de neumona, y se asoci con otros efectos tratada con glucocorticoides por va sistmica, antibiticos
adversos. Una alternativa vlida al uso de corticoides inhala- o ambos.
torios consiste en la administracin combinada de LABA ms El principal objetivo del estudio fue demostrar la no inferiori-
LAMA. dad del tratamiento con I/G, respecto de la terapia con S/F, en
El objetivo primario del estudio FLAME fue determinar si la reduccin del ndice de exacerbaciones. El criterio principal
el tratamiento con el LABA indacaterol, en dosis de 110 g, de valoracin fue el ndice anual de exacerbaciones de la EPOC
ms el LAMA glicopirronio, en dosis de 50 g por da, es, al de cualquier gravedad (leves, moderadas o graves). En caso de
menos, igual de eficaz que la terapia con salmeterol (50 g) confirmarse la falta de inferioridad del tratamiento con I/G se
ms fluticasona (500 g) dos veces por da en la prevencin analizara si esta modalidad de tratamiento supera en eficacia al
de las exacerbaciones de la EPOC. En algunos estudios ante- uso de S/F, en la reduccin del ndice anual de exacerbaciones
riores, la prevencin de las exacerbaciones de la EPOC en el de cualquier gravedad.
contexto del tratamiento con corticoides inhalatorios pareci En la investigacin se analizaron 27 variables secunda-
vincularse con el recuento de eosinfilos en sangre perifrica; rias de valoracin, entre ellas, el intervalo hasta la primera
por lo tanto, en el presente trabajo tambin se determin la exacerbacin de la EPOC, la primera exacerbacin mode-
1 2
DORSO
rada y grave y la primera exacerbacin grave, los ndices
anuales de exacerbaciones de la EPOC moderadas o graves
y de exacerbaciones graves, el VEF1 mnimo, el rea bajo la
curva (ABC) estandarizada para el VEF1 entre las horas 0 y
12 (VEF1-0-12), el estado de salud general (valorado con el
St. Georges Respiratory Questionnaire for COPD [SGRQ-C]),
con puntajes de 0 a 100 (la diferencia mnima, clnicamente
importante, es de 4 puntos) y la utilizacin de tratamiento
de rescate.
Las exacerbaciones se definieron segn los criterios de
Anthonisen y col. Las exacerbaciones leves fueron aquellas
asociadas con agravamiento de los sntomas durante ms de
2 das consecutivos, sin necesidad de tratamiento con anti-
biticos o corticoides por va sistmica; las exacerbaciones de
gravedad moderada fueron aquellas que motivaron el uso de
corticoides por va sistmica, antibiticos o ambos, mientras
que las exacerbaciones graves fueron las que ocasionaron la
internacin o la consulta en la sala de guardia durante ms
de 24 horas, adems del uso de corticoides por va sistmica,
antibiticos o ambos. Los enfermos completaron diariamente
planillas electrnicas para el registro de los sntomas y de la
utilizacin de tratamiento de rescate. Un comit independien-
te analiz la seguridad de cada uno de los tratamientos. El
diagnstico de neumona se confirm con estudio radiolgico
de trax.
Se aplic el margen de no inferioridad de 15%, el cual
corresponde a un cociente de las tasas de incidencia (rate ratio
[RR]) para las exacerbaciones con I/G, respecto de S/F, de 1.15,
segn lo sugerido por una investigacin anterior, en el cual el
RR de exacerbaciones moderadas o graves con S/F, respecto
del placebo, fue de 0.75. Los anlisis se realizaron en la pobla-
cin por intencin de tratar (ITT) modificada, es decir, en los
enfermos que fueron aleatorizados, que recibieron al menos
una dosis de medicacin durante el perodo de estudio y que
no presentaron desviaciones mayores de adhesin segn las
guas de Good Clinical Practice, antes de la interrupcin del
cegamiento. El criterio principal de valoracin se determin en
la poblacin por protocolo (PP), en la cual se incluyeron todos
los enfermos de la ITT modificada que no presentaron desvia-
ciones mayores del protocolo, especificadas antes del desen-
mascaramiento del ciego.
El nmero de exacerbaciones, durante el perodo de trata-
miento, se analiz con modelos binomiales negativos, en fun-
cin de la terapia, el tabaquismo, la utilizacin de corticoides
inhalatorios al momento del rastreo, la gravedad de la obstruc-
cin al flujo de aire, la regin geogrfica, el puntaje sintomti-
co basal y el antecedente de exacerbaciones en el ao previo.
La no inferioridad del tratamiento con I/G, respecto de la
terapia con S/F, en la reduccin del ndice anual de exacerba-
ciones de la EPOC, se estableci cuando el lmite superior del
intervalo de confianza del 95% (IC 95%) del RR fue inferior a
1.15; la superioridad del tratamiento con I/G, en comparacin
con el uso de S/F, se estableci cuando el lmite superior del
mismo IC 95% fue inferior a 1.
Los ndices de exacerbaciones tambin se analizaron en 19
subgrupos de enfermos establecidos de antemano, en funcin
de 15 caractersticas basales, entre ellas, el recuento basal de
eosinfilos en sangre perifrica. En los anlisis estadsticos se
aplicaron modelos binomiales negativos y modelos de regre-
sin de Cox.
Resultados
En total, 1680 pacientes fueron asignados a la terapia con I/G
y 1682 enfermos recibieron S/F; la PP abarc 3084 pacientes,
en tanto que la ITT modificada abarc 3354 enfermos. Los ndi-
ces de interrupcin prematura del protocolo fueron del 16.6%
en el grupo de I/G y del 19% en el grupo de S/F.
Las caractersticas demogrficas fueron similares en los dos
grupos de terapia; el 19.3% de los enfermos tena anteceden-
tes de 2 o ms exacerbaciones moderadas o graves en el ao
previo. El 56.3% de los pacientes utilizaba corticoides inhalato-
rios al momento de la inclusin. El ndice de adhesin a las dos
modalidades de terapia fue superior al 99%.
Criterio principal de valoracin
En la PP, el ndice anual de exacerbaciones fue de 3.59
(IC 95%: 3.28 a 3.94) en el grupo de I/G, y de 4.03(IC 95%:
3.68 a 4.41) en el grupo de S/F (RR = 0.89 [IC 95%: 0.83 a
0.96], es decir un ndice 11% ms bajo; p = 0.003. El lmite
superior del IC 95% para el RR fue inferior al margen de no
inferioridad de 1.15, de modo que el tratamiento con I/G no
fue inferior en eficacia al tratamiento con S/F, en trminos del
ndice anual de exacerbaciones de cualquier gravedad. La no
inferioridad se confirm en la ITT (ndice de todas las exacerba-
ciones, 3.59 [IC 95%: 3.29 a 3.92] en el grupo de I/G, respecto
de 4.09 [IC 95%: 3.75 a 4.46] en el grupo de S/F; RR de 0.88
[IC 95%: 0.82 a 0.94; p < 0.001). En los anlisis adicionales de
sensibilidad se observaron los mismos resultados.
En el anlisis secundario del criterio principal de valoracin,
con ajuste segn diversos factores, el tratamiento con I/G fue
ms eficaz que la terapia con S/F en la reduccin del ndice
anual de exacerbaciones de la EPOC. Tanto en la PP, como en
la ITT modificada, los lmites superiores de los IC 95% para los
RR fueron inferiores a 1.
Criterios secundarios de valoracin
Las restantes variables de eficacia se analizaron en la ITT
modificada. El intervalo hasta la primera exacerbacin fue
ms prolongado en los pacientes asignados a I/G, en com-
paracin con los sujetos que recibieron S/F (mediana de 71
[IC 95%: 60 a 82] y 51 [IC 95%: 46 a 57] das, respectivamen-
te; hazard ratio [HR]: 0.84 [IC 95%: 0.78 a 0.91], es decir, una
reduccin del riesgo del 16%; p < 0.001).
El ndice anual de exacerbaciones moderadas o graves fue
17% ms bajo en los enfermos que recibieron I/G, en com-
paracin con los pacientes asignados a S/F (0.98 [IC 95%:
0.88 a 1.10] y 1.19 [IC 95%: 1.07 a 1.32], respectivamente;
RR = 0.83; IC 95%: 0.75 a 0.91; p < 0.001).
El tratamiento con I/G se asoci con un perodo ms prolon-
gado hasta la aparicin de la primera exacerbacin moderada
a grave (127 das [IC 95%: 107 a 149], en comparacin con 87
[IC 95%: 81 a 103] das en el grupo de S/F; HR = 0.78; IC 95%:
0.70 a 0.86, con un riesgo 22% ms bajo; p < 0.001).
El tratamiento con I/G tambin prolong el tiempo hasta
la primera exacerbacin grave, respecto del uso de S/F, con
un riesgo 19% ms bajo (HR = 0.81; IC 95%: 0.66 a 1.0;
p = 0.046). El ndice anual de exacerbaciones graves fue
de 0.15 (IC 95%: 0.11 a 0.19) en el grupo de I/G y de 0.17
(IC 95%: 0.13 a 0.22) en el grupo de S/F (RR = 0.87; IC 95%:
0.69 a 1.09; p = 0.23).
El ndice anual de exacerbaciones moderadas o graves se
analiz en funcin del recuento basal de eosinfilos en san-
gre perifrica (< 2%, respecto de 2% o ms alto). Entre los
enfermos con un recuento basal < 2%, el ndice de exacer-
baciones fue significativamente ms bajo en los pacientes
tratados con I/G, en comparacin con los enfermos que reci-
bieron S/F (0.99 [IC 95%: 0.86 a 1.14] y 1.24 [IC 95%: 1.09
a 1.43], respectivamente; RR = 0.80; IC 95%: 0.68 a 0.93;
p = 0.004). Entre los pacientes con un recuento basal de eosi-
nfilos en sangre perifrica de 2% o mayor, el ndice anual de
exacerbaciones tambin fue ms bajo entre los enfermos que
recibieron I/G, en comparacin con los pacientes asignados a
S/F (0.98 [IC 95%: 0.87 a 1.11] y 1.15 [IC 95%: 1.02 a 1.3], en
Trabajos Clave, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (IV)
ese orden; RR = 0.85; IC 95%: 0.75 a 0.96; p = 0.01). No se
registraron interacciones significativas entre el ndice de exa-
cerbaciones de cualquier gravedad o el ndice de exacerbacio-
nes moderadas o graves, la terapia previa u otras caractersti-
cas basales.
Los cambios en el VEF1 mnimo, respecto de los valores basa-
les, fueron significativamente ms importantes en el grupo de
I/G, en comparacin con el grupo de S/F, con una diferencia
entre ambos grupos de 62 ml en la semana 52 del estudio
(p < 0.001). El ABC para el VEF1-0-12 se determin en un subgru-
po de 556 enfermos; las modificaciones, respecto de los valo-
res basales, fueron significativamente ms importantes en el
grupo de I/G, respecto del grupo S/F, con una diferencia entre
los grupos de 110 ml en la semana 52 (p < 0.001).
El puntaje total del SGRQ-C mejor en el transcurso del
tiempo; el descenso fue sustancialmente ms pronunciado en
los pacientes que recibieron I/G, en comparacin con los enfer-
mos asignados a S/F. Las diferencias entre los grupos estuvie-
ron entre -1.2 punto en la semana 12 y -1.8 punto en la semana
52 (p < 0.01 para ambas comparaciones). En la semana 52,
el porcentaje de pacientes con una reduccin, clnicamente
importante, de 4 puntos en el puntaje total del SGRQ-C fue
considerablemente mayor entre los pacientes asignados a I/G,
respecto de aquellos que recibieron S/F (49.2%, en compara-
cin con 43.7%; odds ratio [OR] = 1.3; p < 0.001). La disminu-
cin, en el transcurso del tiempo, en la necesidad de utilizacin
de medicacin de rescate tambin fue ms pronunciada entre
los enfermos tratados con I/G, en comparacin con los pacien-
tes que recibieron S/F.
Seguridad
La incidencia de efectos adversos, incluso de efectos adver-
sos graves, fue similar en los dos grupos de tratamiento. Duran-
te el estudio se produjeron 24 decesos (1.4%), esencialmente
atribuibles a causas respiratorias o cardiovasculares.
La incidencia de neumona fue del 3.2% en el grupo de I/G
y del 4.8% en el grupo de S/F (p = 0.02). En un subgrupo de
535 pacientes, la mediana del cambio en el cociente entre el
cortisol en orina de 24 horas y la creatinina fue de 5.62% en
el grupo de I/G y de -10.39% en el grupo de S/F.
Discusin
Los resultados del presente estudio, diseado para demos-
trar la no inferioridad del tratamiento con I/G, respecto de la
terapia con S/F, en la prevencin de las exacerbaciones de
la EPOC, indicaron que la combinacin de I/G no slo es igual
de eficaz que el uso de S/F, sino tambin superior en eficacia
respecto de la combinacin del LABA y el corticoide inhala-
torio en todas las variables de evolucin, relacionadas con
las exacerbaciones, la funcin pulmonar y el estado general
de salud.
Segn las recomendaciones vigentes, en los enfermos con
EPOC y riesgo de exacerbaciones, el tratamiento de primera
lnea consiste en la administracin de LABA ms corticoides
inhalatorios o un LAMA; en un estudio previo no se obser-
varon diferencias entre ambos esquemas, en trminos de los
ndices de exacerbaciones. Sin embargo, en un trabajo recien-
te, la terapia combinada con LABA y LAMA fue ms eficaz para
El presente artculo de Trabajos Clave (TC) fue seleccionado de la base de datos SIIC Data Bases por la compaa patrocinante de este ejemplar. Los artculos de la coleccin TC son
objetivamente resumidos por el Comit de Redaccin Cientfica de SIIC. Los mdicos redactores no emiten opiniones o comentarios sobre los artculos que escriben. Se deslinda a Gador S.A. de
toda responsabilidad relacionada con la informacin contenida en este artculo.
Prohibida la reproduccin total o parcial por cualquier medio o soporte editorial sin previa autorizacin expresa de SIIC. Impreso en la Repblica Argentina, junio de 2016.
Coleccin Trabajos Clave (TC) Registro Nacional de la Propiedad Intelectual en trmite. Hecho el depsito que establece la Ley N 11723.
disminuir los ndices de exacerbaciones, respecto de la monote-
rapia con LAMA.
En una investigacin anterior, la interrupcin del tratamiento
con corticoides inhalatorios no aument, de manera importan-
te, el ndice de exacerbaciones, un hallazgo que avala la hipte-
sis de que los corticoides inhalatorios no son agentes teraputi-
cos esenciales para prevenir las exacerbaciones en los enfermos
con EPOC tratados con LABA o LAMA.
Un hallazgo importante del presente estudio fue la demos-
tracin de la superioridad de la combinacin de I/G para reducir
las exacerbaciones de cualquier gravedad, incluso las exacer-
baciones leves, las cuales habitualmente son subestimadas en
los estudios, a pesar de que se asocian con consecuencias muy
desfavorables sobre la salud. Adems, la eficacia del tratamien-
to con I/G fue independiente del recuento basal de eosinfilos y
de la terapia que reciba el enfermo antes del estudio.
La mayor eficacia del uso de I/G sobre la funcin pulmonar
no fue inesperada, ya que la combinacin de dos broncodila-
tadores es ms til que el uso de un LABA ms un corticoide
inhalatorio. La terapia con I/G indujo mejoras ms importantes
de los sntomas, a juzgar por el uso de tratamiento de rescate y
las mejoras en el SGRQ-C.
El preparado que combina I/G para uso uno vez por da est
aprobado en casi todos los pases; en cambio, en los EE.UU.
se utiliza un preparado con dosis inferiores que se administra
dos veces por da. Cabe destacar, sin embargo, que diversos
estudios demostraron que los esquemas que consisten en dos
aplicaciones por da se asocian con los mismos efectos sobre
la funcin pulmonar que aquellos que se usan una nica vez
por da.
Los hallazgos tienen una consecuencia clnica relevante, ya
que sugieren que la combinacin de LABA y LAMA podra ser la
terapia de primera lnea para los enfermos con EPOC y antece-
dentes de exacerbaciones. Por el momento, no obstante, no se
puede excluir la posibilidad de que algunos pacientes tambin
se beneficien con el uso de corticoides inhalatorios.
En conclusin, los resultados del presente trabajo indican
que en los enfermos con EPOC con antecedentes de exacer-
baciones en el ao previo, el tratamiento con indacaterol ms
glicopirronio es ms eficaz que la terapia con salmeterol ms
fluticasona, en trminos de la reduccin del ndice de exacerba-
ciones. La terapia combinada con indacaterol y glicopirronio no
se asoci con el aumento en la incidencia de efectos adversos.
Copyright Sociedad Iberoamericana de Informacin Cientfica (SIIC), 2016
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3

Sociedad Iberoamericana de Informacin Cientfica
Indacaterol - Glicopirronio vs. Salmeterol -
Fluticasona en pacientes con EPOC
Estudio FLAME
Resumen objetivo elaborado por
el Comit de Redaccin Cientfica de SIIC sobre la base del artculo
Indacaterol-Glycopyrronium versus Salmeterol-Fluticasone for COPD
de
Wedzicha JA, Banerji D, Vogelmeier CF y colaboradores y otros centros participantes
integrantes de
Imperial College London, Reino Unido
El artculo original fue editado por
New England Journal of Medicine
May 2016
En los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica y antecedentes
de exacerbaciones en el ao previo, el tratamiento con indacaterol ms
glicopirronio es ms eficaz que la terapia con salmeterol ms fluticasona,
en trminos de la reduccin del ndice de exacerbaciones.
Introduccin relacin entre el recuento basal de eosinfilos y la incidencia
En los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva de exacerbaciones, en cada uno de los grupos de tratamiento.
crnica (EPOC), las exacerbaciones aceleran el deterioro de la
funcin pulmonar, comprometen considerablemente la calidad Pacientes y mtodos
de vida, motivan la internacin del paciente y aumentan los El FLAME fue un estudio multicntrico, aleatorizado, a doble
ndices de mortalidad. Las exacerbaciones de la EPOC tambin ciego, de doble simulacin, de grupos paralelos y de no infe-
se asocian con consecuencias econmicas muy desfavorables rioridad. Entre julio de 2013 y septiembre de 2015 se incorpo-
para los sistemas de salud. En este contexto, la prevencin de raron pacientes con EPOC de 356 centros de 43 pases. El estu-
las exacerbaciones representa una de las prioridades terapu- dio abarc un perodo de una semana de rastreo, seguido de
ticas en los pacientes con EPOC. 4 semanas de preinclusin, durante las cuales todos los par-
Diversos trabajos demostraron que los broncodilatadores de ticipantes recibieron tiotropio por va inhalatoria, en dosis de
accin prolongada, administrados por va inhalatoria, no slo 18 g una vez por da. Posteriormente, esta terapia se sus-
controlan los sntomas, sino que tambin reducen el riesgo pendi y los pacientes fueron aleatoriamente asignados al tra-
de exacerbaciones. Los corticoides inhalatorios son eficaces tamiento con indacaterol (110 g) ms glicopirronio (50 g)
en trminos de la disminucin de la frecuencia de exacerba- una vez por da (I/G) o a salmeterol (50 g) ms fluticasona
ciones, cuando se los utiliza en combinacin con agonistas (500 g) dos veces por da (S/F) durante 52 semanas. Los enfer-
beta2 adrenrgicos de accin prolongada LABA (por sus siglas mos fueron controlados hasta 30 das despus de finalizado el
en ingls). estudio. El tratamiento de rescate consisti en la administra-
En un estudio, el tratamiento combinado con fluticasona cin de salbutamol, en dosis de 100 g.
(un corticoide inhalatorio) y salmeterol (un LABA) en dosis fijas
En la investigacin se estudiaron pacientes de 40 aos o ms
se asoci con la misma eficacia que la terapia con tiotropio, con EPOC de grado 2 o mayor segn la escala modificada del
un antagonista muscarnico de accin prolongada LAMA (por Medical Research Council (MRCS), que se valora en puntajes de
sus siglas en ingls), en la reduccin de las exacerbaciones. En 0 a 4 (los grados ms altos sugieren disnea ms grave), volu-
funcin de estas observaciones, las recomendaciones vigen- men espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1), luego
tes establecen que los enfermos con EPOC y riesgo alto de de la administracin de broncodilatadores, de 25% a menos
presentar exacerbaciones pueden ser tratados con LABA ms del 60% del valor esperado y un cociente entre el VEF1 y la
corticoides inhalatorios o un LAMA. capacidad vital forzada (CVF), posterior al uso de broncodila-
Sin embargo, en 2 estudios, el tratamiento prolongado con tadores, de menos de 0.70. Los enfermos deban haber presen-
corticoides inhalatorios aument, de manera leve pero signi- tado, al menos, una exacerbacin en el ao anterior al estudio,
ficativa, el riesgo de neumona, y se asoci con otros efectos tratada con glucocorticoides por va sistmica, antibiticos
adversos. Una alternativa vlida al uso de corticoides inhala- o ambos.
torios consiste en la administracin combinada de LABA ms El principal objetivo del estudio fue demostrar la no inferiori-
LAMA. dad del tratamiento con I/G, respecto de la terapia con S/F, en
El objetivo primario del estudio FLAME fue determinar si la reduccin del ndice de exacerbaciones. El criterio principal
el tratamiento con el LABA indacaterol, en dosis de 110 g, de valoracin fue el ndice anual de exacerbaciones de la EPOC
ms el LAMA glicopirronio, en dosis de 50 g por da, es, al de cualquier gravedad (leves, moderadas o graves). En caso de
menos, igual de eficaz que la terapia con salmeterol (50 g) confirmarse la falta de inferioridad del tratamiento con I/G se
ms fluticasona (500 g) dos veces por da en la prevencin analizara si esta modalidad de tratamiento supera en eficacia al
de las exacerbaciones de la EPOC. En algunos estudios ante- uso de S/F, en la reduccin del ndice anual de exacerbaciones
riores, la prevencin de las exacerbaciones de la EPOC en el de cualquier gravedad.
contexto del tratamiento con corticoides inhalatorios pareci En la investigacin se analizaron 27 variables secunda-
vincularse con el recuento de eosinfilos en sangre perifrica; rias de valoracin, entre ellas, el intervalo hasta la primera
por lo tanto, en el presente trabajo tambin se determin la exacerbacin de la EPOC, la primera exacerbacin mode-
1 2
DORSO
rada y grave y la primera exacerbacin grave, los ndices
anuales de exacerbaciones de la EPOC moderadas o graves
y de exacerbaciones graves, el VEF1 mnimo, el rea bajo la
curva (ABC) estandarizada para el VEF1 entre las horas 0 y
12 (VEF1-0-12), el estado de salud general (valorado con el
St. Georges Respiratory Questionnaire for COPD [SGRQ-C]),
con puntajes de 0 a 100 (la diferencia mnima, clnicamente
importante, es de 4 puntos) y la utilizacin de tratamiento
de rescate.
Las exacerbaciones se definieron segn los criterios de
Anthonisen y col. Las exacerbaciones leves fueron aquellas
asociadas con agravamiento de los sntomas durante ms de
2 das consecutivos, sin necesidad de tratamiento con anti-
biticos o corticoides por va sistmica; las exacerbaciones de
gravedad moderada fueron aquellas que motivaron el uso de
corticoides por va sistmica, antibiticos o ambos, mientras
que las exacerbaciones graves fueron las que ocasionaron la
internacin o la consulta en la sala de guardia durante ms
de 24 horas, adems del uso de corticoides por va sistmica,
antibiticos o ambos. Los enfermos completaron diariamente
planillas electrnicas para el registro de los sntomas y de la
utilizacin de tratamiento de rescate. Un comit independien-
te analiz la seguridad de cada uno de los tratamientos. El
diagnstico de neumona se confirm con estudio radiolgico
de trax.
Se aplic el margen de no inferioridad de 15%, el cual
corresponde a un cociente de las tasas de incidencia (rate ratio
[RR]) para las exacerbaciones con I/G, respecto de S/F, de 1.15,
segn lo sugerido por una investigacin anterior, en el cual el
RR de exacerbaciones moderadas o graves con S/F, respecto
del placebo, fue de 0.75. Los anlisis se realizaron en la pobla-
cin por intencin de tratar (ITT) modificada, es decir, en los
enfermos que fueron aleatorizados, que recibieron al menos
una dosis de medicacin durante el perodo de estudio y que
no presentaron desviaciones mayores de adhesin segn las
guas de Good Clinical Practice, antes de la interrupcin del
cegamiento. El criterio principal de valoracin se determin en
la poblacin por protocolo (PP), en la cual se incluyeron todos
los enfermos de la ITT modificada que no presentaron desvia-
ciones mayores del protocolo, especificadas antes del desen-
mascaramiento del ciego.
El nmero de exacerbaciones, durante el perodo de trata-
miento, se analiz con modelos binomiales negativos, en fun-
cin de la terapia, el tabaquismo, la utilizacin de corticoides
inhalatorios al momento del rastreo, la gravedad de la obstruc-
cin al flujo de aire, la regin geogrfica, el puntaje sintomti-
co basal y el antecedente de exacerbaciones en el ao previo.
La no inferioridad del tratamiento con I/G, respecto de la
terapia con S/F, en la reduccin del ndice anual de exacerba-
ciones de la EPOC, se estableci cuando el lmite superior del
intervalo de confianza del 95% (IC 95%) del RR fue inferior a
1.15; la superioridad del tratamiento con I/G, en comparacin
con el uso de S/F, se estableci cuando el lmite superior del
mismo IC 95% fue inferior a 1.
Los ndices de exacerbaciones tambin se analizaron en 19
subgrupos de enfermos establecidos de antemano, en funcin
de 15 caractersticas basales, entre ellas, el recuento basal de
eosinfilos en sangre perifrica. En los anlisis estadsticos se
aplicaron modelos binomiales negativos y modelos de regre-
sin de Cox.
Resultados
En total, 1680 pacientes fueron asignados a la terapia con I/G
y 1682 enfermos recibieron S/F; la PP abarc 3084 pacientes,
en tanto que la ITT modificada abarc 3354 enfermos. Los ndi-
ces de interrupcin prematura del protocolo fueron del 16.6%
en el grupo de I/G y del 19% en el grupo de S/F.
Las caractersticas demogrficas fueron similares en los dos
grupos de terapia; el 19.3% de los enfermos tena anteceden-
tes de 2 o ms exacerbaciones moderadas o graves en el ao
previo. El 56.3% de los pacientes utilizaba corticoides inhalato-
rios al momento de la inclusin. El ndice de adhesin a las dos
modalidades de terapia fue superior al 99%.
Criterio principal de valoracin
En la PP, el ndice anual de exacerbaciones fue de 3.59
(IC 95%: 3.28 a 3.94) en el grupo de I/G, y de 4.03(IC 95%:
3.68 a 4.41) en el grupo de S/F (RR = 0.89 [IC 95%: 0.83 a
0.96], es decir un ndice 11% ms bajo; p = 0.003. El lmite
superior del IC 95% para el RR fue inferior al margen de no
inferioridad de 1.15, de modo que el tratamiento con I/G no
fue inferior en eficacia al tratamiento con S/F, en trminos del
ndice anual de exacerbaciones de cualquier gravedad. La no
inferioridad se confirm en la ITT (ndice de todas las exacerba-
ciones, 3.59 [IC 95%: 3.29 a 3.92] en el grupo de I/G, respecto
de 4.09 [IC 95%: 3.75 a 4.46] en el grupo de S/F; RR de 0.88
[IC 95%: 0.82 a 0.94; p < 0.001). En los anlisis adicionales de
sensibilidad se observaron los mismos resultados.
En el anlisis secundario del criterio principal de valoracin,
con ajuste segn diversos factores, el tratamiento con I/G fue
ms eficaz que la terapia con S/F en la reduccin del ndice
anual de exacerbaciones de la EPOC. Tanto en la PP, como en
la ITT modificada, los lmites superiores de los IC 95% para los
RR fueron inferiores a 1.
Criterios secundarios de valoracin
Las restantes variables de eficacia se analizaron en la ITT
modificada. El intervalo hasta la primera exacerbacin fue
ms prolongado en los pacientes asignados a I/G, en com-
paracin con los sujetos que recibieron S/F (mediana de 71
[IC 95%: 60 a 82] y 51 [IC 95%: 46 a 57] das, respectivamen-
te; hazard ratio [HR]: 0.84 [IC 95%: 0.78 a 0.91], es decir, una
reduccin del riesgo del 16%; p < 0.001).
El ndice anual de exacerbaciones moderadas o graves fue
17% ms bajo en los enfermos que recibieron I/G, en com-
paracin con los pacientes asignados a S/F (0.98 [IC 95%:
0.88 a 1.10] y 1.19 [IC 95%: 1.07 a 1.32], respectivamente;
RR = 0.83; IC 95%: 0.75 a 0.91; p < 0.001).
El tratamiento con I/G se asoci con un perodo ms prolon-
gado hasta la aparicin de la primera exacerbacin moderada
a grave (127 das [IC 95%: 107 a 149], en comparacin con 87
[IC 95%: 81 a 103] das en el grupo de S/F; HR = 0.78; IC 95%:
0.70 a 0.86, con un riesgo 22% ms bajo; p < 0.001).
El tratamiento con I/G tambin prolong el tiempo hasta
la primera exacerbacin grave, respecto del uso de S/F, con
un riesgo 19% ms bajo (HR = 0.81; IC 95%: 0.66 a 1.0;
p = 0.046). El ndice anual de exacerbaciones graves fue
de 0.15 (IC 95%: 0.11 a 0.19) en el grupo de I/G y de 0.17
(IC 95%: 0.13 a 0.22) en el grupo de S/F (RR = 0.87; IC 95%:
0.69 a 1.09; p = 0.23).
El ndice anual de exacerbaciones moderadas o graves se
analiz en funcin del recuento basal de eosinfilos en san-
gre perifrica (< 2%, respecto de 2% o ms alto). Entre los
enfermos con un recuento basal < 2%, el ndice de exacer-
baciones fue significativamente ms bajo en los pacientes
tratados con I/G, en comparacin con los enfermos que reci-
bieron S/F (0.99 [IC 95%: 0.86 a 1.14] y 1.24 [IC 95%: 1.09
a 1.43], respectivamente; RR = 0.80; IC 95%: 0.68 a 0.93;
p = 0.004). Entre los pacientes con un recuento basal de eosi-
nfilos en sangre perifrica de 2% o mayor, el ndice anual de
exacerbaciones tambin fue ms bajo entre los enfermos que
recibieron I/G, en comparacin con los pacientes asignados a
S/F (0.98 [IC 95%: 0.87 a 1.11] y 1.15 [IC 95%: 1.02 a 1.3], en
Trabajos Clave, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (IV)
ese orden; RR = 0.85; IC 95%: 0.75 a 0.96; p = 0.01). No se
registraron interacciones significativas entre el ndice de exa-
cerbaciones de cualquier gravedad o el ndice de exacerbacio-
nes moderadas o graves, la terapia previa u otras caractersti-
cas basales.
Los cambios en el VEF1 mnimo, respecto de los valores basa-
les, fueron significativamente ms importantes en el grupo de
I/G, en comparacin con el grupo de S/F, con una diferencia
entre ambos grupos de 62 ml en la semana 52 del estudio
(p < 0.001). El ABC para el VEF1-0-12 se determin en un subgru-
po de 556 enfermos; las modificaciones, respecto de los valo-
res basales, fueron significativamente ms importantes en el
grupo de I/G, respecto del grupo S/F, con una diferencia entre
los grupos de 110 ml en la semana 52 (p < 0.001).
El puntaje total del SGRQ-C mejor en el transcurso del
tiempo; el descenso fue sustancialmente ms pronunciado en
los pacientes que recibieron I/G, en comparacin con los enfer-
mos asignados a S/F. Las diferencias entre los grupos estuvie-
ron entre -1.2 punto en la semana 12 y -1.8 punto en la semana
52 (p < 0.01 para ambas comparaciones). En la semana 52,
el porcentaje de pacientes con una reduccin, clnicamente
importante, de 4 puntos en el puntaje total del SGRQ-C fue
considerablemente mayor entre los pacientes asignados a I/G,
respecto de aquellos que recibieron S/F (49.2%, en compara-
cin con 43.7%; odds ratio [OR] = 1.3; p < 0.001). La disminu-
cin, en el transcurso del tiempo, en la necesidad de utilizacin
de medicacin de rescate tambin fue ms pronunciada entre
los enfermos tratados con I/G, en comparacin con los pacien-
tes que recibieron S/F.
Seguridad
La incidencia de efectos adversos, incluso de efectos adver-
sos graves, fue similar en los dos grupos de tratamiento. Duran-
te el estudio se produjeron 24 decesos (1.4%), esencialmente
atribuibles a causas respiratorias o cardiovasculares.
La incidencia de neumona fue del 3.2% en el grupo de I/G
y del 4.8% en el grupo de S/F (p = 0.02). En un subgrupo de
535 pacientes, la mediana del cambio en el cociente entre el
cortisol en orina de 24 horas y la creatinina fue de 5.62% en
el grupo de I/G y de -10.39% en el grupo de S/F.
Discusin
Los resultados del presente estudio, diseado para demos-
trar la no inferioridad del tratamiento con I/G, respecto de la
terapia con S/F, en la prevencin de las exacerbaciones de
la EPOC, indicaron que la combinacin de I/G no slo es igual
de eficaz que el uso de S/F, sino tambin superior en eficacia
respecto de la combinacin del LABA y el corticoide inhala-
torio en todas las variables de evolucin, relacionadas con
las exacerbaciones, la funcin pulmonar y el estado general
de salud.
Segn las recomendaciones vigentes, en los enfermos con
EPOC y riesgo de exacerbaciones, el tratamiento de primera
lnea consiste en la administracin de LABA ms corticoides
inhalatorios o un LAMA; en un estudio previo no se obser-
varon diferencias entre ambos esquemas, en trminos de los
ndices de exacerbaciones. Sin embargo, en un trabajo recien-
te, la terapia combinada con LABA y LAMA fue ms eficaz para
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disminuir los ndices de exacerbaciones, respecto de la monote-
rapia con LAMA.
En una investigacin anterior, la interrupcin del tratamiento
con corticoides inhalatorios no aument, de manera importan-
te, el ndice de exacerbaciones, un hallazgo que avala la hipte-
sis de que los corticoides inhalatorios no son agentes teraputi-
cos esenciales para prevenir las exacerbaciones en los enfermos
con EPOC tratados con LABA o LAMA.
Un hallazgo importante del presente estudio fue la demos-
tracin de la superioridad de la combinacin de I/G para reducir
las exacerbaciones de cualquier gravedad, incluso las exacer-
baciones leves, las cuales habitualmente son subestimadas en
los estudios, a pesar de que se asocian con consecuencias muy
desfavorables sobre la salud. Adems, la eficacia del tratamien-
to con I/G fue independiente del recuento basal de eosinfilos y
de la terapia que reciba el enfermo antes del estudio.
La mayor eficacia del uso de I/G sobre la funcin pulmonar
no fue inesperada, ya que la combinacin de dos broncodila-
tadores es ms til que el uso de un LABA ms un corticoide
inhalatorio. La terapia con I/G indujo mejoras ms importantes
de los sntomas, a juzgar por el uso de tratamiento de rescate y
las mejoras en el SGRQ-C.
El preparado que combina I/G para uso uno vez por da est
aprobado en casi todos los pases; en cambio, en los EE.UU.
se utiliza un preparado con dosis inferiores que se administra
dos veces por da. Cabe destacar, sin embargo, que diversos
estudios demostraron que los esquemas que consisten en dos
aplicaciones por da se asocian con los mismos efectos sobre
la funcin pulmonar que aquellos que se usan una nica vez
por da.
Los hallazgos tienen una consecuencia clnica relevante, ya
que sugieren que la combinacin de LABA y LAMA podra ser la
terapia de primera lnea para los enfermos con EPOC y antece-
dentes de exacerbaciones. Por el momento, no obstante, no se
puede excluir la posibilidad de que algunos pacientes tambin
se beneficien con el uso de corticoides inhalatorios.
En conclusin, los resultados del presente trabajo indican
que en los enfermos con EPOC con antecedentes de exacer-
baciones en el ao previo, el tratamiento con indacaterol ms
glicopirronio es ms eficaz que la terapia con salmeterol ms
fluticasona, en trminos de la reduccin del ndice de exacerba-
ciones. La terapia combinada con indacaterol y glicopirronio no
se asoci con el aumento en la incidencia de efectos adversos.
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