Tolerancia y

autoinmunidad

L I SB ETH B ER R UETA ,
I DI C - UL A 2 009
 Definiciones
Tolerancia: ausencia de respuesta ante un antgeno
ante el cual existe exposicin previa. Respuesta
inmune sin fase efectora
Autotolerancia: tolerancia a antgenos propios
Tolergenos: antgenos que inducen tolerancia
Autoinmunidad: prdida de la tolerancia inmune
ante antgenos propios
Tolerancia inmunitaria: Fundamentos

Los individuos normales presentan tolerancia ante

sus propios antgenos. Los linfocitos que reconocen
los antgenos propios mueren, son inactivados, o
cambian de especificidad
Los antgenos extraos se pueden administrar en
formas que inhiban la respuesta inmune mediante la
induccin de tolerancia especfica
La tolerancia como abordaje teraputico
Tolerancia inmunitaria: Caractersticas

La tolerancia se debe al reconocimiento de antgenos

especficos por los linfocitos (exp. de Medawar)
Se puede inducir autotolerancia en linfocitos
autorreactivos inmaduros en los rganos linfticos o
en linfocitos maduros de las localizaciones
perifricas
Existe un proceso de educacin a nivel central para
el no reconocimiento de antgenos propios
A nivel perifrico se puede inducir tolerancia a travs
de: apoptosis, anergia (defectos en coestimulacin y
presentacin antignica)
Factores que determinan la inmunogenicidad y
la tolerancia antignica

Factor Factores que Factores que

favorecen la favorecen la
estimulacin de la RI tolerancia
Cantidad Las dosis ptimas varan Dosis elevadas
para diferentes antgenos
Persistencia Duracin corta Prolongada
Va de entrada: Subcutnea, IV, oral, presencia en
localizacin intradrmica, ausencia rganos generadores
en rganos generadores
Presencia de adyuvantes Antgenos con Antgenos sin
adyuvantes estimulan a adyuvantes
los Th
Propiedades de la CPA Concentraciones Concentraciones bajas de
elevadas de coestimuladores y
coestimuladores citocinas
 Tolerancia a lo propio

Mecanismos de tolerancia central: Apoptosis,

Deleccin clonal o inactivacin de linfocitos durante
el desarrollo
Mecanismos de tolerancia perifrica:
Clulas T reguladoras
Sitios inmunologicamente privilegiados, presencia de
factores inmunosupresores, Fas/FasL
Tolerancia dependiente de linfocitos B: contacto con
antgenos solubles, ausencia de seales de Th
Tolerancia central y perifrica
 Autotolerancia en los linfocitos T y B
Caractersticas Linfocitos T
Principales localizaciones de Timo (corteza); periferia
induccin de la tolerancia
Fase de la maduracin Linfocito T doble positivo
sensible a la tolerancia CD4+/CD8+
Estmulos para la induccin Central: reconocimiento del
de tolerancia antgeno en el timo con
elevada avidez
Periferia: presentacin de
antgeno, CPA que carecen
de mol. Coestimuladoras.
Estmulos repetidos por
antgenos propios
Principales mecanismos de la T C: apoptosis y Treg
Tolerancia TP: Anergia, apoptosis,
supresin
Linfocitos B
Mdula sea; periferia
Linfocito B inmaduro
Central: reconocimiento de
antgenos multivalentes en la
m.o.
Perifrica: reconocimiento
del antgeno sin cooperacin
de los linfocitos T ni de
segundas seales
TC: Apoptosis, edicin del
receptor
TP: Anergia, no entrada en
folculos, apoptosis
Papel de la Co-estimulacin en la induccin de
anergia y tolerancia
Cascada de sealizacin intracelular
durante la anergia
 Origen de la autoinmunidad
Horror autotoxico

Tema acuado por el

inmunlogo alemn Paul
Ehrlich (1854-1915) para
describir la adversin natural
del organismo ante la
destruccin inmune
El concepto de
autoinmunidad como causa
de enfermedad es aceptado
mas recientemente desde
1050-1960
 Autoinmunidad: Generalidades

La autoinmunidad se debe a prdida de los

mecanismos que normalmente mantienen la
autotolerancia
Las causas principales que conducen a la
autoinmunidad son la predisposicin gentica y los
factores ambientales
Las enfermedades autoinmunes pueden ser rgano
especficas o sistmicas
Varios mecanismos efectores son responsables del
dao a los tejido
 Definicin inmunolgica de
autoinmunidad

Falla de la tolerancia
inmune
Causas de la autoinmunidad
 Genes y autoinmunidad
El concepto de que una mutacin nica en un gen
conduce a una enfermedad autoinmune es la
excepcin, no la regla
Se trata de enfermedades geneticamente complejas
 Excepciones de la regla en
enfermedades autoinmunes simples

Disease Gene Mechanissm

Decreased expression of
APS-1 AIRE self-antigens in the thymus,
(Autoimmune polyglandular resulting in a defect in
syndrome type 1) negative selection

Decreased generation of
IPEX FOXP3 Tregs
(Immunodysregulation,
polyendocrinopathy, enteropathy,
X-linked)
Failure of apoptotic death of
ALPS FAS, FASL self reactive T or B cells
(autoimmune lymphoproliferative
syndrome )
Patrones de genes alterados en
enfermedades autoinmunes
Enfermedades complejas y gentica
Ejemplos de genes asociados a enfermedades
autoinmunes
Patgenos
La fiebre
reumtica es un
ejemplo clsico de
imitacin a nivel
molecular
Papel de los virus
en la induccin de
autoinmunidad
 Efecto de la infeccin
crnica por HBV en la
respuesta inmune

Naturally immune subjects Chronic hepatitis B patients

25
a

% expression of CD4/CD40L
*
*
20

15

10

0
HBcAg + + + +
anti-CD28 - + - +

b 5.5% 13.2% 16.7%

Naturally immune
subject

CD40L
5.2% 7.8% 8.08%

Chronic hepatitis
B patient
Barboza L et al, Virology. 2007 Nov 10;368(1):41-9
HBcAg - + +
-
Barboza L. Cell Immunol. 2009;257(1-2):61-8 anti-CD28 -
CD4+ cells
+
 Hormonas
Las enfermedades autoinmunes son mas
frecuentes en las mujeres
El incremento de los niveles hormonales durante el
embarazo puede ocasionar abortos
La endometriosis y la eclampsia son consideradas
de base autoinmune

Hiptesis: Elemento de respuesta

estrognica (EREs) en varios genes
 Diferencias
sexuales en
autoinmunidad

Nature Immunology 2, 777 - 780 (2001)

Estrgenos y autoinmunidad
Regulacin inmune

Sistema
Inmune

Inmunidad Inmunidad
innata especfica

Complemento Linfocitos T

Linfocitos B
 Deficiencias de complemento y
autoinmunidad

CD59 o CD55
Hemoglobinuria paroxistica
nocturna
Anemia hemolitica autoinmmune
Trombocitopenia autoinmune

Deficiencias en la via clsica

del complemento en
enfermedades autoinmunes
SLE
RA
Papel de anticuerpos citotxicos
en autoinmunidad
Hipersensibilidad tipo II
Antgeno en la superficie celular

IgG

Y
Accin citotxica

IgG
Y
C
Lisis mediada por
complemento
Vasculitis por depsito de complejos
immunes

Vasculitis secundaria a
depsito de CI.

CI

Y
agregacin C3a
plaquetaria C5a Quimiotaxis
Disregulacin de citocinas en
autoinmunidad
 Subpoblaciones reguladoras e
inflamatorias de linfocitos T cooperadores
Factores de transcripcin y diferenciacin
de subpoblaciones T cooperadoras
 Red de citocinas en
autoinmunidad y tolerancia

Amit Awasthi and Vijay K. Kuchroo. International Immunology, Vol. 21, 2009
IL-17: La citocina de la
autoinmunidad?
 Ejemplos de enfermedades
autoinmunes

Autoimmune Uveitis Multiple Sclerosis

Sjogrens Syndrome
Pemphigus

Rheumatic Fever Goodpastures Syndrome

Diabetes
Autoimmune Hepatitis
Addisons Disease

Autoimmune Oophoritis Ulcerative Colitis

Rheumatoid Arthritis
Autoimmune hemolytic Anemia
Clasificacin de las enfermedades
autoinmunes
Enfermedades organoespecficas y enfermedades
sistmicas
 Enfermedades organoespecficas

Lungs of a
patient with
Goodpastures

Hashimotos disease
(thyroiditis) Vitiligo
Enfermedades autoinmunes sistmicas

LES
 Ejemplos de autoinmunidad
sistmica
Sjogrens Syndrome
 Sir Peter Medawar

Frank Macfarlane Burnet 1899-1985

Premio Nobel en fisiologa y Medicina 1960