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REPURPOSED PARTS
"He estado en la industria farmacutica
THE TREATMENTS COMPONENT is an
desde hace mucho tiempo, y nunca he
especially clever circuit assembled with
visto un farmacolgico pasar de la idea de
genetic parts that biologists uncovered
un cientco a pruebas clnicas en tan poco
during decades of E. coli research. The
tiempo", dice Bharatt Chowrira, consultor
Synlogic circuit changes the bacteriums
de Synlogic.
usual ammonia-to-nitrogen-to-cell growth
mechanism into a factory to churn out an PARTES DE REPUESTOS
amino acid called arginine. The researchers
EL COMPONENTE DEL TRATAMIENTO es un
chose arginine because its cellular
circuito especialmente inteligente
manufacturing demands more nitrogen
ensamblado con las partes genticas que
than other amino acids.
los bilogos descubrieron durante dcadas
The need to make arginine turned the de la investigacin de E. coli. El circuito
bacterium into an ammonia-gulping Synlogic cambia el mecanismo habitual de
organism because it was desperate to take crecimiento con amonaco-nitrgeno de la
in nitrogen. With the circuit embedded into bacteria, en una fbrica para producir un
its genome, the microbe winds up aminocido llamado arginina. Los
producing 5,000 times more arginine than investigadores eligieron arginina porque su
the normal strain of bacte ria, says Jose- fabricacin celular exige ms nitrgeno que
Carlos Gutirrez-Ramos, Synlogics chief otros aminocidos.
executive. The circuit depends on a switch,
La necesidad de producir la arginina
a sequence of DNA that responds to a
convirtierte a la bacteria en un organismo
protein called FNR. Like the thermostat in
que consume amonaco porque est
an air conditioner, FNR is sensitive to
desesperada por tomar nitrgeno. Con el
changes in the bacterias surroundings. It
circuito incrustado en su genoma, el
enables E. coli to respond to an
microbio termina produciendo "5.000 veces
environment that lacks oxygen.
ms arginina que la cepa normal de
When FNR senses that the bacteria are in a bacteria", dice Jose-Carlos Gutirrez-Ramos,
lowoxygen environment such as the large director ejecutivo de Synlogic. El circuito
intestine, it turns on genes the microbes depende de un interruptor, una secuencia
need to thrive. When the bacteria move de ADN que responde a una protena
outside the body, where there is plenty of llamada FNR. Al igual que el termostato en
oxygen, FNR is silent. This is a safety un acondicionador de aire, FNR es sensible
mechanism designed to prevent runaway a los cambios en el entorno de la bacteria.
organisms with high growth rates. Once the Permite que E. coli responda a un ambiente
microbes exit the intestines and hit our que carece de oxgeno.
oxygen-rich atmosphere as feces, the entire
system shuts down, and the E. coli die.
Cuando FNR detecta que las bacterias a payload of drugs. Sort of like a kamikaze
estn en un ambiente de bajo oxgeno, mission, Hasty says.
como el intestino grueso, gira sobre los
genes que necesitan los microbios para
crecer. Cuando las bacterias se mueven In another ingenious bit of designing, Hasty
fuera del cuerpo, donde hay un montn de added several genetic components to make
oxgeno, FNR es silencioso. Este es un the therapy self-renewing. We introduced
mecanismo de seguridad diseado para into the bacteria a quorum-sensing
prevenir los organismos fugitivos con altas system that can detect when Salmonella
tasas de crecimiento. Una vez que los reproducing inside the tumor achieve a
microbios salen de los intestinos y golpean certain population, he says. When the
nuestra atmsfera rica en oxgeno como multiplying microbes reach a high-enough
heces, todo el sistema se apaga y la E. coli density, the quorum sensor triggers the
muere. release of a protein that slices the
Salmonella apart from the inside, spilling
Hubo un problema, sin embargo, dice Miller
out the anticancer drug. This act of suicide
de Synlogic. El genoma de E. coli contiene
kills most but not all of the Salmonella.
un "interruptor represor", un gen llamado
Those that remain begin multiplying again,
argR, que cierra la produccin de arginina
driving the cycle to repeat itself over and
cuando detecta que las bacterias tienen
over.
suciente. As que los diseadores
necesitaban un mecanismo para desactivar
argR en su nuevo circuito. Los
investigadores de Synlogic lo lograron The idea of attacking a tumor cell from
eliminando la larga secuencia de ADN que within is especially attractive because most
rodea e incluye argR con un tramo de ADN chemotherapy drugs work by eating away
casi idntico en el que se elimina el gen at a cancer cells outer walls. In a study in
argR. mice, the bacterial therapy did not work
any better than standard chemotherapy
Several synthetic biologists have come up when delivered alone, Hasty says. But
with other genetic circuitry to deliver when we combined it with chemotherapy,
anticancer drugs deep inside tumors. we observed decreases in tumor sizes and
U.C.S.D.s Hasty has armed a strain of a 50 percent increase in life expectancy in
Salmonella bacteria that is not harmful to mice with a type of metastatic cancer, he
humans with a special set of genetic notes.
instructions. Hastys experimental cancer
therapy takes advantage of recent research
that found that some bacteria often reside
inside tumors. Scientists believe but are not
certain that bacteria that naturally circulate Varios bilogos sintticos han llegado con
in the bloodstream are attracted to tumors otros circuitos genticos para administrar
because the environment provides a safe frmacos anticancerosos dentro de los
refuge from the immune system, Hasty tumores. Los U.C.S.D. de HAsty ha armado
says. una cepa de bacteria Salmonella que no es
daina para los seres humanos con un
conjunto especial de instrucciones
Hastys genetic program forces the genticas. La terapia experimental contra
Salmonella to carry out a two-step el cncer de Hasty se aprovecha de la
process. The circuit is designed to rst investigacin reciente que encontr que
fabricate a cancer drug inside the algunas bacterias residen a menudo dentro
bacterium. It then directs the microbe to de los tumores. Los cientcos creen pero
slip into the interior of a tumor, carried no estn seguros de que las bacterias que
there by blood the tumor needs for circulan naturalmente en el torrente
nourishment. At a moment directed by the sanguneo son atradas por los tumores
circuit, the Salmonella self-destructs. "porque el ambiente proporciona un refugio
When the microbe bursts apart, it releases seguro del sistema inmunolgico", dice
Hasty.
El programa gentico de Hasty obliga a la based therapies under a new category it
Salmonella a llevar a cabo un proceso de calls live biotherapeutic products. Unlike
dos pasos. El circuito est diseado para other medicines (with the exception of
fabricar primero un frmaco contra el some vaccines), the new therapies are
cncer dentro de la bacteria. Entonces composed of organisms that are alive and
dirige al microbio para deslizarse en el have the potential to mutate as they
interior de un tumor, llevado all por la reproduce. Because of this, the FDA wants
sangre que el tumor necesita para la assurance that the makeup of the therapies
nutricin. En un momento dirigido por el will not vary from one batch to another. In
circuito, la Salmonella se autodestruye. addition, it wants proof that the
Cuando el microbio se deshace, libera una microorganisms cannot survive in the
carga til de drogas. "Es como una misin environment by themselves, as Synlogic
kamikaze", dice Hasty. claims. Many of us are watching how
Synlogic is handled by the regulators,
En otro ingenioso y pequeo diseo, Hasty
Hasty says. If they cant get their therapy
agreg varios componentes genticos para
approved, we may all be in trouble.
hacer la terapia renovarse. "Introdujimos en
las bacterias un sistema de" deteccin del An FDA review process for cells refashioned
qurum "que puede detectar cuando la to detect disease, not produce new
reproduccin de Salmonella dentro del compounds within the human body, most
tumor consigue una cierta poblacin", dice. likely will be faster and less expensive than
Cuando la multiplicacin de los microbios one for a medical treatment. Many
alcanza una densidad sucientemente alta, emerging synthetic biology projects are
el sensor de qurum activa la liberacin de aimed at repurposing bacteria to diagnose
una protena que corta la Salmonella desde the earliest presence of an ailment. Gut
el interior, derramando el frmaco bacteria can be engineered to sense,
anticancergeno. Este acto de suicidio mata remember and report on their experiences
a la mayora pero no a toda la Salmonella. as they pass through the intestine, says
Los que quedan comienzan a multiplicarse Pamela Silver, a founding member of
de nuevo, impulsando el ciclo a repetirse Harvards department of systems biology.
una y otra vez. Silvers lab has created a proof-of-principle
diagnostic tool composed of a genetic
La idea de atacar a una clula tumoral
circuit that enables bacteria to identify the
desde el interior es especialmente atractiva
presence of an antibiotic in the digestive
porque la mayora de los frmacos de
system of mice. The circuit produces a
quimioterapia actan consumiendo las
uorescent signal that is visible in fecal
paredes externas de una clula cancerosa.
waste if the antibiotic is active.
En un estudio en ratones, la terapia
bacteriana no funcion mejor que la This synthetic circuit demonstrates our
quimioterapia estndar cuando se ability to build a living diagnosticin this
administr sola, dice Hasty. "Pero cuando lo case, exposure to antibiotic, Silver says.
combinamos con quimioterapia, The eventual goal is to use the technology
observamos disminuciones en el tamao de to detect potential disease activity within
los tumores y un aumento del 50 por ciento the intestines. The human intestine is a
en la esperanza de vida en ratones con un dark placedifficult to explore yet the site
tipo de cncer metastsico", seala. of much activity af fecting daily health and
debilitating diseases, inammation be ing
one of most prevalent, she says. Current
SEARCHING FOR APPROVAL diagnostics for di gestive ills are invasive
and costly. A living diagnostic, Silver says,
THE SALMONELLA WORK is still being offers a cheap, potentially more sensitive
rened. Synlogics UCD treatment is much approach. And if it passes muster, new
further along, and the FDAs approval functions can be added. We also believe
process for this rst therapy to involve the diagnostic circuits can be further
genetically modied microbes is being engineered to deliver treatment for bowel
scrutinized closely. The agency has disease at the site of inammation, she
released rules to regulate the microbe-
says. The power of the new circuits is a la reutilizacin de bacterias para diagnosticar
creating all manner of possibilities. la presencia ms temprana de una dolencia.
"Las bacterias intestinales pueden ser
EL TRABAJO DE SALMONELLA sigue siendo diseadas para detectar, recordar e informar
renado. El tratamiento UCD de Synlogic sobre sus experiencias a medida que pasan por
est mucho ms avanzado, y el proceso de el intestino", dice Pamela Silver, miembro
aprobacin de la FDA para esta primera fundadora del departamento de biologa de
terapia que involucra microbios sistemas de Harvard. El laboratorio de Silver ha
modicados genticamente se est creado una herramienta de diagnstico de
prueba de principio compuesta por un circuito
examinando detenidamente. A diferencia
gentico que permite a las bacterias identicar
de otras medicinas (con la excepcin de la presencia de un antibitico en el sistema
algunas vacunas), las nuevas terapias digestivo de los ratones. El circuito produce una
estn compuestas por organismos que seal uorescente que es visible en el desecho
estn vivos y tienen el potencial de fecal si el antibitico est activo.
desarrollar nuevas terapias basadas en
"Este circuito sinttico demuestra nuestra
microorganismos. Para mutar a medida que
capacidad para construir un diagnstico de vida
se reproducen. Debido a esto, la FDA quiere
-en este caso, la exposicin a antibiticos", dice
la seguridad de que la composicin de las Silver. El objetivo nal es utilizar la tecnologa
terapias no va a variar de un lote a otro. para detectar la actividad potencial de la
Adems, quiere una prueba de que los enfermedad dentro de los intestinos. "El
microorganismos no pueden sobrevivir en intestino humano es un lugar" oscuro ", difcil
el medio ambiente por s mismos, como de explorar an el sitio de mucha actividad que
arma Synlogic. "Muchos de nosotros afecta la salud diaria y las enfermedades
estamos observando cmo Synlogic es debilitantes, siendo la in amacin una de las
manejado por los reguladores", dice Hasty. ms frecuentes", dice. Los diagnsticos actuales
"Si no pueden conseguir su terapia de los males di gentes son invasivos y costosos.
Un diagnstico vivo, dice Silver, ofrece un
aprobada, podemos todos estar en apuro."
enfoque barato, potencialmente ms sensible. Y
Un proceso de revisin de la FDA para las si se pasa el registro, se pueden agregar nuevas
clulas remodelado para detectar la funciones. "Tambin creemos que los circuitos
enfermedad, no producir nuevos compuestos de diagnstico pueden ser diseados para
dentro del cuerpo humano, muy probablemente administrar tratamiento para la enfermedad
ser ms rpido y menos costoso que uno para intestinal en el sitio de inamacin", dice. "El
un tratamiento mdico. Muchos proyectos poder de los nuevos circuitos est creando todo
emergentes de biologa sinttica estn dirigidos tipo de posibilidades.