FO Reicoparmacoloe/a 20/4 Y UNIVERSIDAD NACIONAL DE CUYO FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS, DEPARTAMENTO DE PATOLOGIA AREA DE FARMACOLOGIA PRACTICA FINAL OBLIGATORIA - 2017 - MEDICAMENTOS ANTIDEPRESIVOS 0 TIMOANALEPTICOS Prof. Dr. Pascual Angel Gargiulo Area de Farmacologia Facultad de Ciencias Médicas Universidad Nacional de Cuyo Clasificaci6n Farmacoldgica 1) Inhibidores de la Mono-Amino-Ovidasa (IMAO): Tranilcipromina (Parnate, Implicane) 2) Antidepresivos Triciclicos: Aminas Terciarias: Imipramina (Tofranil) Aminas Secundarias: Desipramina (Nebril) Nortriptilina (Karilé) 3) Antidepresivos Inhibidores de la Recaptacién de Serotonina Selectivos (IRS): Fluoxetina (Prozac NR, Foxetin NR,)MECANISMOS DE ACCION La administracin _aguda de antidepresivos tricfelicos _ disminuye inmediatamente la frecuencia de descarga de las neuronas noradrenérgicas, y, con algunos antidepresivos, también de las serotoninérgicas. En todos los casos hay una reduccién proporcional del recambio del neurotransmisor involucrado. Estos efectos se consideran una consecuencia del bloqueo de la recaptacién de las aminas, las que ejercerian su accion estimulando los receptores presinépticos. Estos receptores regulan la excitabilidad y la liberacién de neurotransmisores por las neuronas monoaminérgicas. Con el tiempo, aunque persiste el bloqueo, las descargas neuronales y el recambio se recuperan o aumentan. Esto se ha atribuido a una desensibilizacién de receptores adrenérgicos presinapticos a-2 (Crews y Smith, 1978; Svensen y Usdin, 1978). Tanto los antidepresivos triciclicos como los inhibidores de la mono-amino- oxidasa_ (IMAO) administrados crénicamente aumentan la respuesta a agonistas a-1 adrenérgicos, y disminuyen su desplazamiento por prazosin (Menkes ycol., 1983). La administracién_crénica de triciclicos e IMAO aumenta también la sensibilidad a la serotonina (De Montigny y Aghajanian, 1978). Al mismo tiempo, se reduce el binding de receptores 5-HT2 cerebrales, medidos con espiperona marcada (Peroutka y Snyder, 1980), Tanto ta administracién prolongada de tticiclicos, IMAO, otros antidepresivos y la descarga eléctrica reducen los sitios de fijacién B-adrenérgicos y la respuesta a Jos agonistas correspondientes en cerebro (Sulser y Mobley, 1980). Los antidepresivos triciclicos tienen efectos antagonistas sobre receptores muscarinicos (Snyder y Yamamura, 1977), a-I adrenérgicos (U’Prichard y col, 1978) y HI y H2 histaminicos (Richelson, 1979). {ecaptacidn de Serotonina Sclectivos Los inhibidores selectivos de la recaptacién de serotonina producen una inhibicién de la recaptacién de la serotonina y no de_—_ otros. neurotransmisroes. Esto genera acciones diferentes por su administracién aguda y cerénica. Administracién _Aguda: Hay aumento. de — la biodisponibilidad serotoninérgica, lo que genera efectos colaterales por estimulacién de receptores serotoninérgicos post-sindpticos. Esto lleva a trastomos gastrointestinales con ‘vémitos y néuseas (mediacién 5-HT3). Se observa también con mucha frecuencia anorgasmia (5-H). En algunos casos puede —presentarse una reaccién displacentera con inguietud y agitacién (S-HT2c). Se produce una disminucién de la Tiberacién de serotonina por estimulacién de autorreceptores 5-HT de las neuronas de los niicleos del rafe ubicados en el cuerpo celular y en las dendritas (S-HTia y 5-HTy). En las terminales se estimulan otros autorreceptores (5-HTip). Esto leva auna regulacién descendente en la etapa erénica como adaptacién tardia. Administracion Cronica: Se produce desensibilizacion de los autorteceptores, fundamentalmente en las terminales nerviosas (S-HTip). Esto lleva @ una normalizacién o aumento en la liberacién de serotonina (Blier y col., 1990; Chaput y col., 1991; Tome y col., 1997). Se produce finalmente una regulacién —descendente de ‘los heterorreceptores 5-HT2a, que tienen una accién inhibitoria t6nica sobre las neuronas noradrenérgicas, Al producirse esta mejora la produccién y liberacién de NA y aparece el efecto antidepresivo. USOS CLINICOS 1) Inhibidores de la Mono-Amino-Oxidasa (IMAQ): Tranilcipromina (Pamate, Implicane) En este grupo la droga tipo es la tranileipromina. Su mecanismo de accién es la inhibicién de la enzima que metaboliza las catecolaminas (mono-amino-oxidasa). ion de la enzima mono-amino- oxidasa, con aumento de las catecolaminas en el espacio sinaptico, en el caso de los IMAO, Esto lleva a una mejoria evidente ya al cuarto dia. Con la administracién continuada, luego de este primer efecto se observa, al igual que con los antidepresivos triciciclicos, una disminucién de los sitios de unién y la respuesta a compuestos (-adrenérgicos cerebrales con respuesta neuronal sostenida y aumentada para los receptores a-adrenérgicos. Efectos terapéuticos: Normalizacién del estado de dnimo en el sindrome depresivo. Actiian por ende también sobre la angustia y la ansiedad, normalizando asimismo el sueiio fisiolégico en los pacientes deprimidos. Efectos _colaterales: Los antidepresivos IMAO dan hipotensién, pudiendo dar cuadros de hipertensién arterial si se consumen alimentos © bebidas ricos en tiramina (efecto “queso”), lo cual obliga a una dieta durante su administracién. Es conveniente solicitar perfil hepatico durante su uso. Absorcién, destino _y exerecién: Los antidepresivos inhibidores de la MAO se absorben muy bien por todas las vias. La Icipromina acta directamente sin ir su estructura, Iuego de Io cual activa formandose en acido benzoico, que por conjugacién da dcido hiptirico y acido benzoilglucurénico, los cuales son excretados por la orina junto con una proporcién de droga no modificada, Indicaciones: Los antidepresivos, tanto los IMAO como los triciclicos, estén indicados en las depresiones reactivas, endégenas e involutivas, como asi tambien en la fase depresiva de las psicosis maniacodepresivas. Los IMAO se han utilizado también en Ja angina de pecho. Tienen la ventaja de su brevisima latencia de accién, de 4 dias.Contraindicaciones: Los inhibidores de la MAO estin contraindicados en la insuficiencia cardiaca, en los trastornos cerebrovasculares severos. y en la enfermedad hepatica. Tanto los IMAO- como los triciclicos pueden ser utilizados en la epilepsia, pero debe tenerse en cuenta que bajan el umbral convulsivo, por lo cual puede ser necesario incrementar la dosis_ de los anticomiciales. La combinacién de IMAO y triciclicos, inicialmente contraindicada, es aceptada hoy en algunos casos de depresiones refractarias. Si bien no todas las combinaciones son inocuas, el uso de tranilcipromina con amitriptilina es compatible, si bien debe monitorizarse la funcién hepatica (hepatogramas frecuentes). Usos Terapéuticos: Los antidepresivos Inhibidores de la MAO se utilizan toda vez que se necesita normalizar un estado de animo (timia) descendido en un tiempo escaso, dada su latencia de accién de 4 dias. La Tranileipromina (Pamate_NR. Implicane NR) viene en comprimidos de 10 (Parnate NR) y 20 mg (Implicane NR). La dosis puede ir desde 10 mg (un comprimido en la mafiana), hasta 40 mg, en cuyo caso conviene distribuir 20 mg en la maftana y 20 mg en el mediodia. Se aconseja dar 20 mg diarios en 2 tomas (desayuno y almuerzo). Dado que tiene un fuerte efecto activador, no conviene darla luego del mediodia porque puede presentarse un insomnio pertinaz. Nunca puede olvidarse el indicar una lista de alimentos ricos en tiramina, dado el iesgo de accidente hipertensivo. Los efectos se instalan claramente en los primeros 4 dias, legando a un nivel timico dificilmente alcanzable con otros antidepresivos. Sin embargo, el problema de la dieta hace que sea un medicamento poco tolerado por las restricciones alimentarias.2) Antidepresivos Triciclicos: Aminas Terciarias: Imipramina (Tofranil) Clorimipramina (Anafran Amitriptilina (Tryptanol, Uxen) Aminas Secundarias: Desipramina (Nebri Nortriptilina (Karilé) Las drogas de este grupo (imipramina, amitriptilina, clorimipramina) inhiben la recaptacién de las catecolaminas y serotonina. Mecanismo de __accién __propuesto: Inhibicién dela recaptaci catecolaminas y serotonina, segin e! caso, para los antidepresivos triciclicos. Dado que el efecto no es inmediato, sino que requiere unos 15-20 dias de latencia para los triciclicos, se supone que en este caso el mecanismo de accién esti mediado por tuna sensibilizacién post-sinéptica. Este proceso parece estar ligado a una disminueién de los sitios de unién y ta respuesta a compuestos B-adrenérgicos cerebrales y una desensibilizacién del autorreceptor —(desensibilizacién —aa~ adrenérgica) con respuesta neuronal sostenida y aumentada para los receptores ay-adrenérgicos. Efectos terapéuticos: Normalizacion del estado de animo en el sindrome depresivo. Actian por ende también sobre la angustia y la ansiedad, normalizando asimismo el sueio fisiolégico en los pacientes deprimidos. Efectos colaterales: El principal efecto colateral de los antidepresivos triciclicos es su efecto anticolinérgico, siendo frecuentes las palpitaciones y la constipacién, Puede observarse también un temblor fino en las manos. Una demora en el orgasmo e impotencia orgésmica han sido referidos con la administracién de lepresivos triciclicos, El aumento de peso que se observa en los pacientes parece estar relacionado con el aumento de apetito. En dosis t6xicas aparecen _excitacién, inquietud, y @ veces convulsiones ténico clonicas “seguidas de coma. La intoxicacién con antidepresivos triciclicos puede ser mortal, sobre todo en nifios. Absorcion, destino y excrecién: Los antidepresivos triciclicos se absorben muy bien por todas las vias. Una vez que pasan a la sangre se distribuyen por todos los compartimientos del _organismo, aleanzando la maxima concentracién en higado, y concentraciones importantes en corazén, cerebro, rifién y pulmén. La biotransformacién se produce en el sistema microsomal hepético siguiendo, segiin el caso, distintos pasos metabélicos (desmetilacisn, hidroxilacién, oxidacién). Los metabolitos, y una proporcién muy baja de droga sin modificar se eliminan por la orina dentro de las 72 horas. Indicaciones: Los antidepresivos, tanto los IMAO como los triciclicos, estén indicados en las depresiones reactivas, endégenas ¢ involutivas, como asi también en la fase depresiva de las psicosis _ manfacodepresivas. La clorimipramina es de eleccién para los cuadros obsesivos. El efecto ansiolitico observado con la administraciéncontinuada de estos compuestos es superior a la obtenida con los mismos ansioliticos, to cual lleva a utilizarlos toda vez que la ansiedad se haga crénica 0 aparezca una angustia sostenida, ligada 0 no a factores psicorreactivos Contraindieaciones: En el caso de los antidepresivos triciclicos, dado que tienen un importante efecto anticolinérgico, deben ser utilizados con seguimiento médico periédico en el caso de glaucoma, adenoma — prostitico y _afecciones coronarias. Tanto los IMAO como los triciclicos pueden ser utilizados en la -psia, pero debe tenerse en cuenta que bajan el umbral convulsivo, por lo cual puede ser necesario incrementar la dosis de los anticomiciales. La combinacién de MAO y__ triciclicos, _inicialmente contraindicada, es aceptada hoy en algunos casos de depresiones refractarias. Si bien no todas las combinaciones son inocuas, el uso de tranilcipromina con amitriptilina es compatible, si bien debe monitorizarse la funcién hepatica (hepatogramas frecuentes). Usos Terapéuticos: Los antidepresivos triciclicos se utilizan toda vez que se necesita normalizar un estado de énimo (ima), siendo su latencia de accién de 15 20 dias. Imipramina (Tofranil) Clorimipramina (Anafvanil) fina (Tryptanol, Uxen) Aminas Secundarias: Desipramina (Nebril) Nortriptilina (Karilé) La Imipramina (Tofranil_NR) viene en comprimidos de 10, 25 y 75 mg. Para los cuadros depresivos mayores se la utiliza a 150 mg diarios, pero se ha referido dosis atin mas altas, no debiendo superarse los 300 mg en el adulto, En el nifio se la suele utilizar a una dosis de 10 mg diarios para los cuadros de terrores noctumos 0 enuresis. La Clorimipramina (Anafranil NR) viene en comprimidos de 25 y 75 mg, siendo uno de los antidepresivos triciclicos que no necesita de una dosis minima, actuando ain a 25 mg diarios. La dosis recomendable para un _cuadro depresivo importante es de 150 mg. También es de primera eleccidn para el trastorno obseso-compulsivo. La Amitriptilina (Cryptanol NR, Uxen NR) viene en comprimidos de 10, 25 y 50 mg, siendo el rango en que se usa el de 50 a 150 mg diarios. Tiene una accién ansiolitiea importante y tiene también efecto sedativo potente, por lo cual se Ia usa en el insomnio. Debe tenerse en cuenta que es la mas anticolinérgica de todas las drogas aqui estudiadas. La Desipramina (Nebril NR) viene en comprimidos de 30 y 60 mg y en ampollas de 25 mg. Se la ha utilizado para goteos endovenosos en pacientes tratados con Imipramina, dado que la desipramina es un metabolito de la misma, la des-metil-imipramina; de este modo se inhibe la degradacién de la imipramina, La Nortriptilina (Karilé_NR) viene en comprimidos de 20 y 40 mg, siendo la dosis recomendable de 60 mg diarios. Tiene muy buena potencia como antidepresivo y se puede utilizar sin grandes inconvenientes por efectos colaterales.3) Antidepresivos Inhibidores de la Recaptacién de Serotonina Selectivos (IRSS): Fluoxetina (Prozac NR, Foxetin NR) Son numerosos los nuevos antidepresivos de este grupo que han aparecido con el transcurso del tiempo, teniendo como caracteristica comin menos efectos colaterales pero también menos potencia. terapéutica. Su efectividad ha sido recientemente cuestionada por el hecho de que las publicaciones _realizadas. fueron selectivamente elegidas (ver Tumer y col., 2008). Mecanismo de _accién _propuesto: Inhibicién de Ta recaptacién de la serotonina, para los inhibidores selectivos de la recaptacién de serotonina. Esto genera acciones diferentes por su administracién aguda y crénica. Efectos terapéuticos: Normalizacién del estado de animo en el _sindrome depresivo, Actiian por ende también sobre la angustia y la ansiedad, normalizando asimismo el suefio fisiolégico en los pacientes deprimidos. Efectos colaterales: Una demora en el ‘orgasmo e impotencia orgésmica han sido referidos con la administracién de antidepresivos triciclicicos, pero con los IRSS este efecto pare ser mas claro. Hay pérdida de peso, a diferencia de lo que ‘ocurre con los otros antidepresivos. destino _y_exereeiém: La fluoxetina es bien absorbida por via oral ‘Su metabolito norfluoxetina es activo y demora en metabolizarse varios dias (WY de 6.42.5 dias), La fluoxetina es un medicamento de segunda linea en el tratamiento de los cuadros depresivos, dada su potencia inferior con relacién a los IMAO y a los triciclicos. Dado que tiene menos efectos colaterales que éstos, puede utilizrsela toda vez que la depresién coexista con una cardiopatia importante que contraindique el uso de los anteriores antidepresivos, IMAO y tticiclicos. Ha sido muy utilizada en los cuadros depresivos en los que la ganancia de peso es perjudicial, dado que es el inico antidepresivo que leva @ una reduccién ponderal Contraindicaciones: La fluoxetina es bien tolerada en tratamientos breves. Se sugiere no utilizarla en forma erénica. Usos Terapéuticos: La fluoxetina es un antidepresivo de segunda linea, que debe utilizarse cuando se presenta algiin inconveniente con otros mas potentes por sus efectos colaterales, La Fluoxetina (Prozac_NR. Foxetin NR) viene en comprimidos de 20 mg. La dosis puede ir desde 20 mg hasta 80 mg, siendo aconsejable mantenerse en el rango de 40 a.60 mg.CUESTIONARIO 1) Qué mecanismo de accin se ha propuesto para los antidepresivos inhibidores de la Mono-Amino-Oxidasa (IMAO)? 2) Cual es el medicamento tipo para los IMAO? 3) Cuales son los principales efectos colaterales de los IMAO? 4) Qué indicaciones tienen los IMAO? 5) Qué mecanismo de accién se ha propuesto para los antidepresivos triciclicos? 6) Cual es el medicamento tipo para los antidepresivos triciclicos? Qué otros antidepresivos triciclicos recuerda? 7) Cuales son los principales efectos colaterales de los antidepresivos tri 8) Qué indicaciones tiene los antidepresivos triciclicos? 9) Qué mecanismo de accién se ha propuesto para le fluoxetina? 10) Cuales son los principales efectos colaterales de la fluoxetina? 11) Qué indicaciones tiene la fluoxetina? jicos? PSICOFARMACOS Clasificacién de los Psicofarmacos Clasificacién de Delay y Deniker. 1) Drogas Psicolépticas (0 drogas depresoras psiquicas). 1) Hipnéticos. I) Neurolépticos 0 tranquilizantes mayores. Ill) Ansioliticos 0 tranquilizantes menores. 2) Drogas Psicoanalépticas (0 drogas psicotrépicas estimulantes). 1) Estimulantes Psiquicos. II) Drogas antidepresivas 0 timoanalépticas. 3) Drogas Psicodislépticas (0 drogas perturbadoras psiquicas). Alucinégenos 0 drogas psicotomimeéticas.BIBLIOGRAFIA Y LECTURAS RECOMENDADAS Aamitia, E.C.; Witaker-Azmitia, P.M. (1995). Anatomy, cell biology and plasticity of the srotoninergic system. 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