FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR

Dr. JA Arranz Arija

S de Oncologa Mdica Hospital Gregorio Maran

Segn la International Asociation for the Study of Pain (IASP), el dolor es una experiencia sensorial o
emocional desagradable, asociada a dao tisular real o potencial, o bien descrita en trminos de tal dao. Es
un concepto subjetivo, y existe siempre que el paciente lo refiere.

De acuerdo con el tiempo transcurrido desde su instauracin, el dolor puede ser agudo o crnico. El dolor
agudo tiene funcin de proteccin biolgica, y es consecuencia de la activacin qumica, mecnica o trmica
de los sistemas nociceptivos especficos, habitualmente por una lesin tisular. El dolor crnico, no posee una
funcin protectora, y ms que un sntoma se considera como una enfermedad en s mismo, pues persiste en
ausencia incluso de lesin tisular.

En funcin de los mecanismos fisiopatolgicos que lo producen, se habla de dolor nociceptivo y dolor
neuroptico. Ambos representan los extremos del expectro continuo de tipos de dolor caracterstico de las
enfermedades oncolgicas. El dolor nociceptivo es consecuencia de una lesin somtica o visceral, y suele
existir una proporcionalidad entre ambos (a mayor lesin, ms dolor). Cuando el estmulo es prolongado o
repetitivo, se puede alterar la intensidad y duracin de las respuestas nociceptivas y puede perderse la relacin
dolor/lesin. El dolor neuroptico se debe a una lesin y/o alteracin de la transmisin de la informacin
nociceptiva a nivel del sistema nervioso central o perifrico. La alodinia, aparicin de dolor frente a estmulos
que habitualmente no lo producen, es tpica del dolor neuroptico.

La percepcin del dolor sigue un proceso complejo, en el que la seal inicial es transmitida de forma
centrpeta al sistema nervioso central, y a medida que asciende hasta la corteza va siendo integrada y
modulada progresivamente. Se llama modulacin o anti-nocicepcin a las influencias neuronales que
modifican la transmisin de la seal. Finalmente, la percepcin del dolor es el resultado de la interaccin d
todos los procesos anteriores con la psicologa del paciente, creando una experiencia emocional subjetiva.
Veremos algunos aspectos de este proceso.

TRANSDUCCIN. NOCICEPTORES PERIFERICOS.

Los nociceptores son terminaciones perifricas de algunas fibras aferentes sensoriales primarias, capaces de
diferenciar entre estmulos inocuos y nocivos, y de convertir stos en en un potencial de accin, proceso
denominado transduccin. Para ello, y a diferencia de otros receptores sensoriales, tienen un umbral alto para
determinados estmulos, son capaces de codificar el impulso originado por un estmulo daino de una forma
concreta, y no suelen presentar acostumbramiento sino ms bien al contrario, sensibilizacin al estmulo.
Anatmicamente surgen como fibras perpendiculares del plexo nervioso superficial situado en la dermis, que
penetran en la epidermis perdiendo su cubierta mielnica. El umbral de dolor de estos receptores vara en
funcin del tejido donde se encuentren, pero localmente se pueden producir disminuciones o incrementos del
mismo debido a la presencia de ciertas sustancias. Las sustancias producidas tras la injuria e inflamacin
tisular, como los derivadios del cido araquidnico (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos), derivados
de ATP, bradicina e histamina, reducen el umbral para el dolor, mientras que los anestsicos y el xido
nitroso lo incrementan.

Se distinguen 3 tipos de nociceptores:

NOCICEPTORES CUTNEOS: Presentan un alto umbral de estimulacin y slo se activan ante

estmulos intensos y no tienen actividad en ausencia de estmulo nocivo. Existen de 2 tipos:
o Nociceptores mielnicos A- , que se sitan en la epidermis y dermis, y tienen velocidad de
conduccin alta. Responden a estmulos mecnicos, y evocan una sensacin punzante.
o Nociceptores C amielnicos, que se sitan solo en la dermis, y tienen velocidad de
conduccin lenta. Responden a estmulos tipo mecnico, qumico y trmico, y a las
sustancias liberadas por un dao tisular. Evocan una sensacin de tipo ardor.
NOCICEPTORES MSCULO-ARTICULARES: Se sitan en el msculo, cpsula articular,
ligamentos, periostio y grasa, pero no en el cartlago. Son como los anteriores:
 o Nociceptores mielnicos A- , que en el msculo, responden a contracciones mantenidas.
o Nociceptores C amielnicos, que responden a la presin, calor, e isquemia muscular.

La estimulacin de los nociceptores cutneos y osteoarticulares origina un impulso que se transmite de forma
aferente hasta la mdula, pero tambn provoca una liberacin local de sustancias que favorecen la respuesta
inflamatoria local, mediante una transmisin antidrmica del estmulo (quiz tambin se prescise un circuito
reflejo que implica a la mdula espinal).

NOCICEPTORES VISCERALES: La mayor parte son fibras amielnicas, y pueden ser de dos tipos:
o De alto umbral, que slo responden a estmulos nocivos intensos.
o Inespecficos que pueden responder a estmulos inocuos o nocivos
El tipo de estmulo que despolariza el nociceptor responsable del dolor visceral es diferente en cada rgano
(estmulo qumico en el corazn, distensin en el aparato digestivo, etc).

TRANSMISION. AFERENCIAS NOCICEPTIVAS

El estmulo se transmite por las terminaciones de las fibras aferentes de la primera neurona sensorial, de tipo
bipolar, cuyo cuerpo celular est en los ganglios raqudeos o de la raiz dorsal. Su prolongacin medial alcanza
la mdula espinal a travs de las races dorsales, para hacer sinapsis con las dendritas de las neuronas de la
sustancia gris del asta posterior medular (APM) . All se produce la transmisin sinptica del estmulo
doloroso, pero tambin ah se originan algunos reflejos espinales como el reflejo de retirada y se realiza
tambin la primera modulacin de la informacin, mediante axones eferentes provenientes de centros
superiores, y neuronas intrnsecas medulares.

El APM es un lugar de filtro, discriminacin, integracin y codificacin de la informacin. Las terminales

mediales de la primera neurona sensitiva se colocan en la sustancia gris del APM de forma altamente
ordenada, pues all se identifican diez lminas o capas de Rexed.
o Las fibras A- cutneas terminan fundamentalmente en las lminas I y V.
o Las fibras tipo C cutneas terminan en la lmina II (sustancia gelatinosa), y en menor
proporcin en la lmina I y III.
o Las fibras de los nociceptores musculares y articulares sinapsan en las lminas I, V yVI.
o Las fibras de los nociceptores viscerales de tipo C, hacen sinapsis en las lminas I, V, y X.

El principal neurotransmisor (NT) de este sistema es el glutamato, que interacta a nivel postsinptico con dos
tipos de receptores, el AMPA (ms importante) y el NMDA. Hay otros mltiples transmisores y receptores
implcados adems en la modulacin y localizacin de la seal.

En el APM existen varios tipos de neuronas. Las neuronas de proyeccin son las encargadas de transmitir el
impulso a centros superiores, formando parte del haz espinotalmico. Existen tambin neuronas
propioespinales, que transmiten informacin a segmentos medulares adyacentes, probablemente para
amplificar el mensaje. Sin embargo, la gran mayora de las neuronas del APM son interneuronas, que ejercen
un papel homesosttico local estimulando o inhibiendo la transmisin de la seal, e integrando informacin
del resto de aferencias sensitivas (tactiles, trmicas, etc.).

VIAS DE TRANSMISION MEDULAR Y CENTROS SUPERIORES

Una gran proporcin de las neuronas nociceptivas de la mdula espinal enva sus axones a centros
supraespinales, bulbares y talmicos: el complejo medular reticular, el complejo reticular mesenceflico, la
sustancia gris periacueductal, y el ncleo ventroposterolateral del tlamo. La mayor parte de la informacin se
transmite por vas cruzadas ascendentes situadas en la regin anterolateral de la mdula espinal, aunque
tambin existen fibras que ascienden homlateralmente. Los fascculos ascendentes mejor definidos
anatmicamente son el haz espinotalmico (HET), haz espinoreticular y haz espinomesenceflico. Estos
fascculos no llevan solo informacin nociceptiva. El glutamato, que acta sobre receptores NMDA, es el
principal NT excitador de las vas espinotalmicas y tlamo corticales, pero hay tambien otros NT implicados.
El GABA es el principal NT inhibior de este sistema. En el tlamo se han encontrado tambin otros
neuropptidos como taquicinina, colecistocinina y encefalina, aunque en general se acepta que la analgesia
opioide se realiza fundamentalmente a nivel espinal y en el tronco cerebral. Por ltimo, el tlamo recibe
tambin impulsos moduladores noradrenrgicos, serotoninrgicos y colinrgicos del tronco cerebral.

El haz espinotalmico (y trigmino talmico) est formado por axones de neuronas de las zonas I-II (50%),
IV-V (25%) y VII-VIII (25%). El 85% de ellas ascienden por el lado contralateral, formando el HET lateral
(axones de neuronas del rea I), y el HET ventral (axones de neuronas del rea V y VII). Las fibras se colocan
en ellos de forma ordenada, las ms inferiores, de origen sacro en la zona ms externa. Ambos haces se unen a
nivel bulbar formando el HET anterolateral, y a l se unen medialmente los axones de la va trigemino
talmica. El HET, de conduccin rpida, constituye la parte filogenticamente ms evolucionada (haz
neoespinotalmico). Sus fibras forman la parte lateral del haz espinotalmico, y hacen sinapsis en el tlamo,
fundamentalmente en los ncleos ventrales posterior y lateral, que tienen una representacin precisa de cada
zona corporal. All est la tercera neurona, cuyo axon se proyecta al lbulo parietal, detrs del surco central,
para producir una sensacin consciente de dolor, y aportar informacin discriminativa y precisa sobre la
localizacin del estmulo doloroso. En el dolor por desaferntacin se observa incremento de descarga
espontnea de las neuronas de este ncleo talmico, al parecer por falta de inhibicin gabargica, y que
mejora con la estimulacin elctrica mediante electrodos. Las neuronas del rea I tambin hacen sinapsis en el
ncleo ventromedial. El sndrome talmico doloroso de Dejerine Roussy, secundario a lesin talmica,
origina un dolor quemnante persistente en una zona del curpo, junto con prdida de sensibilidad cutnea,
termoanestesia y alodinia en esta zona.

El sistema paleoespinotalmico est formado por la parte ms medial del haz espinotalmico, el haz
espinoreticular y el espinomesenceflico. Su conduccin es ms lenta, polisinptica e inconcreta, pues hace
sinapsis mltiples en reas ms difusas del bulbo y protuberancia, y en los ncleos talmicos mediales e
intralaminares. Conduce informacin sobre el dolor quemante, persistente y poco localizado, e influye en el
componente afectivo aversivo del dolor. Sus proyecciones pueden afectar tambin al sistema circulatorio,
respiratorio y endocrino.

El haz espinobulbar o espinoreticular est formado predominantemente por axones de las laminillas I, V y
VII. Asciende de forma bilateral paralelo al anterior hasta hacer sinapsis en varios lugares del bulbo raqudeo
y protuberancia. Las proyecciones de la lmina I llegan al locus ceruleus (vigilancia y atencin), y a la regin
ventrolateral del bulbo, desde donde se proyecta al hipotlamo, facilitando la liberacin de ACTH y
vasopresina (reaccin aguda ante la agresin). Desde esta zona bulbar salen tambin vas descendentes
moduladoras noradrenrgicas hacia el APM. Las sinapsis en el ncleo parabraquial bulbar afectan a la
actividad cardiorespiratoria, y las sinapsis en la sustancia gris periacueductal se integran en los procesos de
homeostasis corporal. La estimulacin de la formacin reticular activa el reflejo de despertar, as como otros
reflejos somticos, motores y autonmicos. Desde todas estas estructuras bulbares, la informacin se proyecta
a ncleos talmicos, hipotlamo (influye en las emociones y respuesta vascular a las mismas), y a la corteza
del girus cingular (emociones), y amgdala (memoria y emocin). Se trata de un haz muy ligado por tanto a
las emociones, motivaciones, aversiones y sufrimiento asociado al dolor.

El haz espinomesenceflico se origina en las laminillas I, IV,V y VI del PM, y termina en diversas estructuras
del mesencfalo, especialmente en la sustancia gris periacueductal, ncleo cuneiforme y tubrculos
cuadrigminos superiores. Desde all la informacin se proyecta al hipotlamo y amgdala, por lo que tambin
est implicada en el desarrollo de conductas afectivas y aversivas ante el dolor, como por ejemplo el miedo.
Desde la sustancia gris periacueductal se genera un va moduladora inhibitoria descendente que produce
analgesia endgena.

Recientemente se ha descrito un haz espinohipotalmico directo que no hace sinapsis en la formacin

reticular, y que lleva informacin con significado emocional de la piel, labios, rganos sexuales, lengua,
crnea, tracto gastrointesinal y vasos intracraneales.

Por ltimo, parece que al menos parte de la nocicepcin visceral asciende por los cordones posteriores junto a
la sensacin de tacto somtico y propiocepcin.

MODULACION DEL ESTIMULO DOLOROSO

Una misma agresin dolorosa puede ser percibida de formas muy diferentes en funcin de los estados de
alerta, motivacin, estado psicolgico y significado contextual. La alta tolerancia al dolor de las heridas o
lesiones producidas en la guerra o en competicions deprtivas son ejemplos de ello. La explicacin a este
fenmeno est en la existencia de un sistema analgsico endgeno, integrado por una serie de circuitos
inhibitorios descendentes, que interviene en la modulacin nociceptiva a nivel del APM, y que incluye ms de
100 veces ms neuronas que el sistema excitatorio. El sustrato anatmico de este sistema se encuentra en la
sustancia gris periventricular (SGPV) del diencfalo, su prolongacin al mesencfalo alrededor del acueducto
de Silvio por la sustancia gris periacueductal (SGPA), el rea dorsolateral del tegmento pontomesenceflico
(ADLPTM) , y la regin rostral ventromedial del bulbo (RRVMB), formada por el nceo magno del rafe, la
formacin reticular adyacente y el ncleo gigantocelular. Estas estructuras estn interconexionadas entre s, y
reciben colaterales de las vas nociceptivas ascendentes (Figura 1).

Figura 1. Control analgsico engeno (Arbaiza, 2005).

En estas tres regiones (RRVMB, SGPV-SGPA y

ADLPTM), hay neuronas on, que son estimuladas
por el estmulo nociceptivo y ejercen una accin
facilitadora sobre la transmisin del impulso, neuronas
off, que dificultan la transmisin ascendente del
dolor y son inhibidas por el estmulo nocivo, y
neuronas neutras. La modulacin fina se hace por una
complicada interrelacin entre estas neuronas.

La SGPV, y su continuacin, la SGPA, integran

impulsos corticales superiores de las reas sensitivas,
motoras y afectivas, y emiten proyecciones
moduladoras a la corteza hacia arriba, y al tlamo y al
resto del sistema modulador hacia abajo. Si bien
existen vas inhibitorias directas hasta el APM, su
funcin se ejerce fundamentalmente a travs de sinapsis
en la RRVMB, liberando all endorfinas y encefalinas.
El ADLPTM constiutye un rea crtica en el control
modulador del dolor, pues contiene la gran mayora de
las neuronas noradrenrgicas que se proyectan al
RRVMB y al APM, ejerciendo su efecto inhibitorio a travs de receptores 2.

La RRVMB es probablemente la zona ms importante en la modulacin del dolor, ya que es la va final

comn donde confluyen y se canalizan los impulsos endgenos excitatorios e inhibidores que van a influir en
la transmisin nociceptiva a nivel espinal y trigeminal. Su estimulacin produce inhibicin del estmulo
doloroso. A ella llegan fundamentalmente las conexiones de la SGPA, pero tambin del hipotlamo y de las
vas ascendentes sensitivas. Parece que las neuronas de la SGPA son de carcter excitador sobre la RRVMB,
donde estimula a neuronas off e inhibe a neuronas on a travs de una interneurona inhibidora. Las neuronas
off estimulan a su vez a otras neuronas off e inhiben a neuronas on a travs de una interneurona inhibidora.
Las neuronas on tienen acciones opuestas. Finalmente, las neuronas off se proyectan a travs del fascculo
dorsolateral hasta las reas I, II y V del APM. Esta va serotoninrgica ejerce una actividad inhibitoria de la
transmisin nociceptiva actuando sobre interneuronas GABArgicas. Se ha comprobado que la lesin bilateral
del fascculo dorsolateral ocasiona un bloqueo de los efectos antinociceptivos producidos por la estimulacin
elctrica de la SGP o la administracin sistmica de morfina.

La va serotoninrgica del fascculo dorsolateral llega al APM y no sinapta con la neurona nociceptiva, sino
con interneuronas que liberan encefalina y producen una inhibicin presinptica (75%) o postsinptica (25%)
del estmulo. En la lmina II del APM existen interneuronas excitadoras (CLC) e interneuronas inhibidoras
secretoras de GABA y encefalina (CCC), que reciben informacin de varias reas vecinas, y que estn muy
implicadas no solo en la regulacin de la transmisin final ascendente, sino tambin en otros procesos locales
como el reflejo de retirada. Adems en esta zona se ubic en los aos 60 el primer modelo de control del
dolor, la llamada teora de la puerta de entrada, segn la cual las aferencias sensitivas no nocivas cerraban
la puerta a la va nociceptiva mediante la estimulacin de una interneurona inhibidora. La puerta se abra por
el mecanismo contrario cuando la estimulacin se haca por un estmulo nociceptivo. Esta teora explica en
parte fenmenos como el de la analgesia por acupuntura.

El procesamiento de la informacin sensitiva en el APM depende del estado de excitabilidad basal en el que
se encuentran sus neuronas. En el estado normal, el estmulo llega a la zona presinptica en el APM, y
desncadena una actividad estndar. All se libera glutamato, NT que despolarizan la zona postsinptica a
travs del receptor AMPA, o neurokinina 1 (NK1) que acta en el receptor para la sustancia P (SP). Un
estmulo de baja intensidad activar los nociceptores de las neuronas ferentes primarias de bajo umbral,
produciendio una sensacin inocua (tacto, vibracin, presin o fro). En cambio, un estmulo de alta
intensidad estimular los nociceptores de alto umbral y producir una sensacin de dolor localizado. En un
estado inhibido, como consecuencia del efecto de las vas inhibitorias superiores y segmentarias que actan
tanto a nivel presinptico como postsinptico, se reduce tanto la cantidad de NT liberado como el potencial
de accin postsinptico, por lo que un estmulo nocivo no producir dolor. Los NT implicados en estas vas
inhibitorias son GABA, serotonina, noradrenalina, encefalina, glicina y adenosina. Lo contrario ocurre en el
llamado estado sensibilizado, en el que un estmulo inocuo puede producir dolor (alodinia), y un estmulo
nocivo produce un dolor de mayor intensidad que lo habitual (hiperalgesia). Por ltimo, tras una lesin
neurolgica central o perifrica, se produce el llamado estado reorganizado. As por ejemplo, tras una lesin
nerviosa perifrica, degenera tambin la prolongacin axonal medular de la neurona, y se producen nuevos
brotes sinpticos desde las terminales axonales del APM correspondientes a neuronas de nociceptores
prximos a la zona daada. Esto puede ocurrir incluso a partir de fibras con caractersticas diferentes a las
inicialmente daadas, (por ejemplo fibras A en vez de C, etc). Como consecuencia de ello se puede producir
una percepcin inadecuada de algunos estmulos perifricos. Los estados reorganizados estn implicados por
tanto en procesos como el dolor crnico inflamatorio o neuropticos y la alodinia, en las que a diferencia de
los estados sensibilizados o inhibidos, que suelen ser transitorios, estas alteraciones e cronifican y persisten
incluso mucho tiempo despus de haber sanado la lesin inicial. Es obvio que un tratamiento correcto del
dolor debe tener en cuenta el estado de excitabilidad basal del APM, pues en ocasiones las medidas
teraputicas deben dirigirse a ella.

NEUROTRANSMISORES

Existen varios sistemas de neurotransmisores implicados en los circuitos del dolor. En 1970 empezaron a
descubrirse los pptidos opioides endgenos, llamados as porque su efecto era similar al obtenido con la
administarcin de morfina: leu-encefalina, met-encefalina, -endorfina, dinorfina, endomorfina I y II,
nociceptina y nocistatina. La beta-endorfina deriva casi exclusivamente de neuronas localizadas en el
hipotlamo, mientras que las encefalinas y la dinorfina derivan de clulas localizadas en la propia SGPA.
Parece ser que la liberacin de endorfinas en la SGPA es necesaria para que se produzca analgesia. En cuanto
al tipo de receptores opioides presentes, en la SGPA se suelen encontrar gran densidad de receptores mu () ,
menor cuanta de receptores kappa () y escasa o nula de receptores delta (). Muchas neuronas y
terminaciones nerviosas de la RRVMB contienen encefalinas, pero no se han encontrado grandes poblaciones
de receptores opioides en esta zona. La morfina inhibe a las neuronas on y excita a las neuronas off, y al
parecer esto ltimo lo hace inhibiendo sus interneuronas inhibidoras GABArgicas. S se han demostrado
gran cantidad de receptores opioides en el asta posterior de la mdula, fundamentalmente a nivel de la
sustancia gelatinosa (rea II), y en este orden de frecuencia > > . Su efecto inhibitorio se ejerce a travs
de circuitos de interneuronas de carcter local y por vas inhibitorias descendentes, que actan tanto a nivel
presinptico como postsinptico (sobre las neuronas de proyeccin ascendente).

Parece pues incuestionable la existencia de un sistema analgsico fisiolgico endgeno mediado por
endorfinas (EMAS: endorphin-mediated analgesia system). Todo parece indicar que este sistema se activa
con estmulos nociceptivos y establece un bucle o feedback negativo, que suprime la transmisin del impulso
generado. Se sabe incluso que pocas horas despus de un estmulo doloroso continuadop se incrementa la
transcripcin de pptidos opioides endgenos. Tambin se ha comprobado que las clulas de la reaccin
inflamatoria local deonde se produce la agresin, liberan tras un tiempo opioides. El estrs, el miedo, la
intensidad del estmulo, su duracin, y otros factores conscientes pueden influir decisivamente en la
activacin del EMAS.

Adems del sistema GABArgico mencionado, y de la va noradrenrgica mesenceflica, existen otros NT

implicados en el dolor. Un 20% de las neuronas de la RRVMB son neuronas serotoninrgicas, que ejercen
una misin bsicamente inhibitoria a nivel del APM, mediante interneuronas GABArgicas. Por ltimo,
tambin hay receptores colinrgicos nicotnicos. Los agonistas de la colecistocinina (CCK) actan en el SNC
a travs del receptor CCCB, y sus acciones son opuestas a las de los opiceos, actuando como un regulador del
EMAS.

CORTEZA CEREBRAL

En un intento simplificador podra decirse que el rea cortical somatosensorial tiene una representacin
somatotpica corporal similara a la del rea motora, y se ocupa de la discriminacin fina localizadora del
dolor, as como en el inicio de respuestas motoras. El rea 24 (regin anterior de la circounvolucin del
cngulo), se ocupa de la sensacin dolorosa tipo quemazn frialdad, y de los aspectos motivacionales,
afectivos y aversivos del dolor. La nsula procesa las implicaciones homeostticas que conlleva la
informacin dolorosa.

Sin embargo, las cosas son ms complejas. As por ejemplo debemos distinguir nocicepcin, respuesta
fisiolgica a la estimulacin de nociceptores, de dolor, que implica actuacin de la conciencia humana.
Podemos incluso hablar de que existe un dolor nociceptivo (ej.: inflamatorio) y un dolor sin causa o no
nociceptivo (ej.: neuroptico, psicgeno), en el que existe una alteracin de los mecanismos de control
nociceptivo.

Por otro lado, el reconocimiento del dolor es tan importante para la vida que prcticamente todo el cerebro
tienen alguna relacin con su reconocimiento o modulacin. Los estudios electrofisiolgicos detectan
implicaciones de la corteza sobre todo en el rea somatosensorial primaria y secundaria (reas 1-3), nsula
(area 14) y crtex cingular (reas 24 y 32), pero tambin se implican el crtex motor (rea 4), cortex premotor
(6), otras zonas del lbulo parietal (reas 7 y 37-40) y frontal (8-10 y 43 47), regin occipital (19),
amgdala, hipocampo y cerebelo.

Por tanto el dolor es una percepcin compleja que requiere la intervencin global cerebral, sin que haya un
centro especfico para ello. De esta forma el dolor afecta a nuestros pensamientos, recuerdos actitudes,
emociones movimientos y conductas, y es tambin modulado por todos ellos. Esta es la base para explicar los
fenmenos de tolerancia al dolor con entrenamiento, efecto analgsico del placebo, etc.

Bibliografa
1. International Asociation for the Study of Pain (IASP) http://www.iasp-pain.org/terms-p.htlm.
2. Walter Allen Fink Jr, DO, FAAEM, FACEP. The Pathophysiology of Acute Pain. Emerg Med Clin
N Am 2005; 23:277-284.
3. Meyer RA, Matthias R, Campbell JN, et al. Peripehral mechanisms of cutaneous nocicpetion. In:
Wall PD, Melzack R, editors. Textbook of pain. 5th edition. Edinburgh, UK: Elsevier Churchill
Livingstone; 2006. p. 334.
4. Beaulieu P, Rice AS. Applied physiology of nociception. In: Rowbotham DJ, Macintyre PE, editors.
Clinical Management of Acute Pain. New York: Arnold Publishers; 2003. p. 414.
5. Terman GW, Bonica JJ. Spinal mechanisms and their modulation. In: Loser JD, Butler SH,
Champion CR, et al, editors. Bonicas management of pain. 3rd edition. Philadelphia: Lippencott
Williams and Wilkins; 2001. p. 84122.
6. Todd W. Vanderah, PhD. Pathophysiology of Pain. Med Clin N Am 2007; 91: 1-12
7. M. S. Serrano-Atero, F. Peramo, A. Caas, P. Garca-Saura, C. Serrano-lvarez y J. Caballero.
Modulacin descendente de la informacin nociceptiva (I). Rev Soc Esp Dolor 2002; 9: 382-390.
8. Kandel, Eric R.; James H. Schwartz, Thomas M. Jessell (2000). Principles of Neural Science, 4th
edition, New York: McGraw-Hill, 482486.
9. D. Arbaiza. Boletn El dolor 2005; 14:14-40.