sistema de contacto revisited: una interfaz entre la inflamacin,

coagulacin, y la inmunidad innata

Resumen. El sistema de contacto es una proteasa lar la permeabilidad, la vasodilatacin y la

plasmtica CAS- cade iniciada por el factor XII quimiotaxis de neu-
(factor XII) que activa el PROIN fl sistema de trophils [3,4]. FXIIa tambin activa el intrnseca
calicrena-quinina inflamatoria y la procoag- ulant cascada de la coagulacin a travs de escisin de
va de coagulacin intrnseca. superficies FXI para generar
aninicos inducir la activacin de zimgeno FXII FXI activado (FXIa). FXIa inicia una serie de
para formar proteolticamente FXIIa activo. eventos de escisin proteoltica secuencial
superficies bacterianas tambin tienen la dependientes de Ca2 +
capacidad de que conducen a la generacin de trombina, la
activar las protenas del sistema de contactos, lo formacin de fibrina, y
que indica una importante papel para la defensa la produccin de un cogulo de fibrina en el
del husped mediante la cooperacin de la in fl plasma. bajo fisiolgico
am- infla- y de coagulacin vas. Investigaciones condiciones de cal, las protenas del sistema de
recientes han demostrado que polifosfato contactos estn inactivos
inorgnico que se encuentra en las plaquetas zimgenos que circula en el plasma o estn
activa FXII in vivo y se puede inducir la unidos a diversos
coagulacin en clulas cardiovasculares tales como plaquetas,
la formacin de trombos patolgica. Estudios leucocitos, y
experimentales han demostrado que la las clulas endoteliales a travs de la heparina
interferencia con factor XII proporciona un trombo membrana plasmtica y
boprotection sin un aumento terapia asociada en condroitn sulfato proteoglicanos de tipo.
sangrado, renovar el inters en el intrnseca FXIIa Adicionalmente,
impulsado por va de la coagulacin como una citoesqueleto intracelular y protenas
diana teraputica. Esta revisin resume cmo el mitocondriales
sistema de contacto acta como el cruce de se han descrito para unir HK [5,6]. Factor XII y HK
caminos de la inflamacin, la coagulacin, e se puede unir directamente a las superficies de
innata las clulas cardiovasculares,
inmunidad. mientras PK y FXI se anclan a las clulas
indirectamente
sistema de contacto: Fondo a travs de la formacin del complejo bimolecular
Las unidades del sistema de contacto de plasma con HK [7].
Proin inflamatoria y vas procoagulante y se PK tambin convierte el plasmingeno en
compone de plasma pro- plasmina, que une el
burla, sustratos, inhibidores y producidos y sistema de calicrena-quinina a fi fibrinolisis [8]
secretados por el hgado [1]. Consiste en el factor (Fig. 1).
de serina proteasas C1INH es un inhibidor de serina proteasa (serpina)
XII (factor XII), FXI, precalicrena de plasma (PPK) que acta
zimgenos, el cofactor no enzimtico alto peso tanto en la va del complemento y el contacto
molecular quiningeno (HK), y el inhibidor de la
esterasa C1 (INH C1) sistema y es el principal inhibidor del sistema de
(Fig. 1) [2]. FXII se activa cuando entra en en contacto
contacto con las superficies y se somete a carga por la orientacin tanto FXIIa y PK [9].
negativa un cambio conformacional, que genera Adicionalmente,
pequea cantidades de FXII activado (FXIIa). FXIIa FXIIa puede ser inhibida por a1-antitripsina y
escinde PPK para formar la calicrena plasmtica plasmingeno
(PK), que acti- recprocament vates factor XII y gen activador inhibidor-1 (PAI-1). Tal como fue
genera un bucle de retroalimentacin positiva de revisado por Khan
la activacin de factor XII. PK digiere et al., altos niveles de PAI-1 estn vinculados a un
posteriormente HK para liberar bradicinina (BK), aumento de la
un potente pptido PROIN fl amatoria y riesgo de trombosis arterial mediante la limitacin
el producto final de la va de calicrena-quinina. de la fibrinolisis fi.
BK Si esto representa una asociacin causal entre
activa las rutas de sealizacin que resultan en PAI-1 y los niveles de trombosis en seres humanos
un aumento de vascularizacin sigue siendo
determinado [10]. Una variante gentica de a1-
antitripsina,
llamada a1-antitripsina-Pittsburgh, contiene una
mutacin
que los aumentos de la unin a tanto FXIIa y PK
activa
[11]. En los sistemas de cultivo de clulas, las
protenas de contacto ejercen
roles adicionales independientes de su actividad
enzimtica.
Por ejemplo, PPK y el factor XII estimulan el
crecimiento celular y
dando lugar a la proliferacin de la angiognesis
postnatal por vinculante
ING uroquinasa del receptor del activador del
plasmingeno [12].
A pesar de la bioqumica de factor XII como el
director de ini-
tiator del sistema de contacto se entiende bien in
vitro,
todava hay debate sobre el papel fisiolgico del
factor XII
en vivo. De fi ciencias en la mayora de los
componentes de la coagulacin
cascada cin, como FVIII [13] y FIX [14], el plomo
a SeV
antes de sangrado (hemofilia A y B,
respectivamente). En
Por el contrario, congnita deficiencia de factor
XII, tanto en ratones y
los seres humanos no se asocia con un trastorno
de la coagulacin [15].
Del mismo modo, la de fi ciencia en el contacto
factores de HK, PPK, o
C1INH no est asociada con deterioro de la
hemostasis
[15,16]. Por el contrario, deficiencia en FXI se
asocia con
sangrado (hemofilia C); sin embargo, no hay
ninguna asociacin
FXI entre la actividad o nivel de antgeno y la
gravedad de
sangrado [17]. Recientemente, los avances
emocionantes
han ayudado a identificar nuevos mecanismos de
cmo el
sistema de contacto impulsada por el factor XII se
relaciona con la coagulacin,
la inflamacin, la inmunidad innata, y la
enfermedad.
bioqumica FXII y activacin
FXII es una glicoprotena que est codificado por
un solo gen
en el cromosoma 5 en el ser humano y el
cromosoma 13 en
ratones, respectivamente, y se compone de 13 y
14 intrones
exones. Factor XII zimgeno humano se compone
de una cadena ligera
y una cadena pesada que contienen 243 y 353
residuos,
respectivamente. Debido a la glicosilacin en la
cadena pesada,
FXII migra con un peso molecular aparente de
80 kDa en gel de poliacrilamida con dodecilsulfato
de sodio
electroforesis. La cadena pesada de factor XII
consta de seis
dominios estructurales que comienzan con un fi
bronec- N-terminal
Tipo de estao II de dominio, seguido de
crecimiento epidrmico
similar al factor de dominio, un dominio fi
fibronectina tipo I, un segundo
crecimiento epidrmico dominio del factor-como,
un dominio Kringle,
y una regin rica en prolina, la luz, mientras que
el C-terminal
cadena contiene un dominio cataltico. Cargado
negativamente
superficies se unen a la cadena pesada, y
putativo mltiple
Factor XII sitios de unin a la superficie han sido
identi fi cado a lo largo
toda la cadena pesada. Sin embargo, el
mecanismo exacto de
la interaccin con el factor XII y superficies de
contacto con la superficie inducida
activacin ha permanecido desconocido. Tres
aminocidos,
His393, Asp442 y Ser544, forman la trada
cataltica en
la cadena ligera de la serina proteasa. En su
enzima activa
la forma, las cadenas ligeras y pesadas estn
conectadas por un nico
disulfuro de unin entre los residuos Cys340 y
Cys367.
Una vez que una superficie aninico induce la
activacin FXII zimgeno,
un cambio conformacional se produce, lo que
resulta en una pequea
cantidad de FXIIa proteolticamente activo (a-
FXIIa, auto-
activacin). a-FXIIa escinde PPK para generar PK.
los
PK mediada hetero-activacin de FXII conduce a
la escisin
del enlace peptdico entre Arg353 y Val354.
Promover
proteolisis de un-FXIIa por PK y potencialmente
otros pro-
se burla libera el fragmento de cadena ligera de ~
30 kDa activada
cin, conocido como B-FXIIa. b-FXIIa es incapaz de
unirse a
superficies aninicos, pero retiene la actividad
proteoltica
hacia PPK [1]. Recientemente, la estructura
cristalina de la
dominio de la proteasa del factor XII humano en el
zimgeno similar
conformacin se resolvi mediante el uso de un
Drosophila S2
clulas expres constructo. La estructura identi fi
ca varios
caractersticas interesantes, incluyendo las reas
de cargas aninicas
alrededor de la hendidura del sitio activo, que
puede jugar un papel clave
en la unin a sustratos e inhibidores potenciales
[18].
Si bien existen posibles diferencias en la
glicosilacin
patrones y otras modi fi caciones posteriores a la
traduccin en
clulas de mamferos, la estructura cristalina de la
cadena ligera FXIIa
proporciona informacin valiosa para la
comprensin FXIIa
interacciones con ligandos.
Engel et al. mostr que polifosfato sinttico, de
longitud de cadena similar a la encontrada en los
sobrenadantes de activacin
vada plaquetas (polyP70), factor XII se activa con
EF similares fi-
cacia al sulfato de dextrano como se mide por un
enzimtica
ensayo cromognico. Cuando se activa por
polifosfato,
FXII permanece como una cadena nica en una
transferencia de Western, mientras
sulfato de dextrano activado resultados de factor
XII en un dos cadenas
FXII [19]. Desafiando la nocin de un
enzimticamente
activo, de una sola cadena factor XII son los datos
de un mutante factor XII,
Factor XII-Locarno. Factor XII-Locarno alberga una
fisiolgica
mutacin en el sitio de escisin de la calicrena de
FXII, conserva
la forma zimgeno de una sola cadena, y conduce
a enzimticamente
camente mutantes de factor XII muertos [20,21].
Los detalles de cmo pecado
FXII de cadena GLE puede retener la actividad
fisiolgica, mientras que el
2015 Sociedad Internacional de Trombosis y
Hemostasia
sistema de contacto 429 revisited
Una sola cadena de forma factor XII-Locarno es
incapaz de activar
el sistema de contacto necesita ms evaluacin.
sistema de contacto en la coagulacin
Aunque la activacin de factor XII puede conducir
a la formacin de fibrina
in vitro, factor XII de fi ciencia no es
fisiolgicamente asociado
con un aumento del riesgo de hemorragia en los
seres humanos o ratones. Los pacientes
congnita con deficiencia de factor XII tener un
hemosttico normal,
capacidad y no tienen una tendencia al sangrado
a pesar de un pro-
encontrado prolongacin en tromboplastina
parcial activada
tiempo (TTPA), una prueba de diagnstico de la
coagulacin dependientes de factor XII)
[16], y su diagnstico suele ser incidental,
durante comunicaban de manera
las pruebas de coagulacin de dientes como en el
cribado preoperatorio.
Es de destacar que un TTPA prolongado se
encuentra tambin en varios otros
enfermedades, como el sndrome antifosfolipdico
y de fi
deficiencia en los factores VIII, IX, y XI o en
pacientes que reciben
anticoagulacin con heparina. En contraste con la
deficiencia de factor XII,
todos estos pacientes tienen una tendencia a la
hemorragia. Las personas
con deficiencias en el factor XII, PPK, o HK tener
una normalidad
la capacidad hemosttica y se someten a
procedimientos quirrgicos con
no hay signos de aumento de la prdida de
sangre [9]. La ausencia de hemorragia
en factor XII-de estados fi cientes ha llevado a la
hiptesis de que la
factor tisular extrnseca (TF) mediada por la va
de la coagulacin
es la principal, si no exclusiva, va que inicia
fibrina
formacin in vivo. Consistentemente, los bajos
niveles aumentan TF
sangrado en ratones [22], mientras que completa
la de fi ciencia en la TF es
embrionariamente letales en ratones y seres
humanos, lo que indica que
TF es esencial para el desarrollo y / o la
supervivencia [23].
Una lesin de los vasos sanguneos inicia la
activacin del circulante
las plaquetas y el sistema de coagulacin de
plasma, lo que resulta en
un cogulo formado por fibrina y plaquetas que
sella la
pared del vaso lesionado y termina la prdida de
sangre. para investigar
puerta el papel de factor XII en vivo, factor XII-de protenas [29], ARN [30], y polifosfato de
fi ciente (/ a F12A) ratones plaquetas [31],
se generaron [24]. En consonancia con factor XII- dando un factor XII renovada actualidad para la
de fi ciente formacin de fibrina
los seres humanos, los ratones F12A / a en vivo. Tomados en conjunto, estos datos
producidas por dos independientes muestran que el contacto
grupos [24,25] tenan una capacidad hemosttica sistema puede ser activado por un conjunto
normal. En diverso de biolgica
modelos de trombosis experimental, los ratones Se necesitan agentes y ms estudios para
fueron en gran parte comprender su
protegido de la trombosis oclusiva inducida por relevancia fisiolgica en la activacin del sistema
mltiples de contacto
tipos de lesin endotelial vascular en venosa y en vivo.
arterial
camas [15]. De hecho, FXII en humanos y ratones Polifosfato es procoagulante in vivo
comparte 71% Polifosfato (plipo) es un polmero inorgnico
homologa a nivel de protenas y la infusin de compuesto
pro- humana de unidades de fosfato lineales vinculado que
protena en ratones F12A / a se restablecern los estn acoplados a cada
meno thromboprotective s por enlaces phosphoanhydrous ricos en
notype. Mientras que varios estudios han energa. los
corroborado una plipo se encuentra en abundancia en procariotas
papel esencial de factor XII de trombosis arterial y y eucariotas
venosa [32]. Sntesis, almacenamiento, y la funcin de
ratones en [15,26,27], el papel de FXII en plipo que han sido
trombtica humana estudiado bien en bacterias y levaduras [33], con
enfermedad queda por determinar. polyphos-
Recientemente se inici un quinasas Phate y polyphosphatases identificado
Registro factor XII (http://factor12.net) y animar a como protenas
los lectores que sintetizan y degradan plipo,
para incluir sus "pacientes" con factor XII de fi respectivamente. Sin embargo,
ciencia en este el mecanismo de sntesis y la degradacin en
base de datos. En su conjunto, la ltima dcada poliP
ha demostrado que mamferos no se haban determinado. En
FXII es importante para la trombosis, pero no la procariotas, poliP
hemostasia, se ha demostrado que es importante en el
lo cual hace que FXII un objetivo teraputico metabolismo de base,
prometedor para limitar
trombosis sin aumentar el riesgo de hemorragia funcin estructural, y las respuestas al estrs y
(Fig. 2). pueden ser mil
Varios arti fi ciales superficies aninicos pueden arenas de residuos de largo [32]. las plaquetas
activar FXII tienen procoagulantes
in vitro, incluyendo caoln, vidrio, y de alto peso siempre ha demostrado para promover la
molecular coagulacin [19,34] y
peso de dextrano sulfato de [2] (Tabla 1). La conducir la formacin de BK en plasma en un
activacin de FXII hombre, FXII dependiente
por caoln ha demostrado ser beneficioso en el ner [35]. Sin embargo, el mecanismo exacto de la
uso clnico como el activacin de plaquetas
base para el ensayo de TTPA, con> 500 millones cin de FXII haba permanecido enigmtico [36].
ensayos de TTPA cuando las plaquetas
por ao que se realiza, pero la identificacin de un se activan, liberan componentes intracelulares
endgena almacenada en grnulos, y plipo, con una
reactivo biolgico con un papel fisiolgico longitud de cadena media
relevante tiene de 70-75 residuos de fosfato, ha sido identificada
demostrado ser un reto. Sin embargo, como una
recientemente muchos naturales componente principal de los grnulos densos de
reactivos biolgicamente relevantes se han las plaquetas [37]. activacin
encontrado para inducir vada liberacin plaquetas plipo que es soluble en
autoactivacin FXII, incluyendo colgeno [28], el plasma,
misfolded
activacin por contacto inducida por factor XII,
iniciado el intrnseca
va de la coagulacin en el plasma humano, y
provoc
los ratones una trombosis de tipo salvaje, pero no
F12A / [38]. sin-
ttico poliP de la misma longitud (70-100
unidades) iniciado
coagulacin FXII impulsada en el plasma humano
[31] y fue
capaz de restaurar la formacin de cogulos de
fibrina defectuoso en plaquetas
rica plasma de pacientes de Hermansky-Pudlak
que carecen
grnulos de plaquetas denso [38]. La restauracin
de fi cogulo de fibrina
formacin en la adicin de plipos en estas
muestras de pacientes suge-
gestas un papel importante para hemosttico de
plipos en plaquetas
trombosis conducido. Desde esta observacin
inicial, mltiple
grupos han demostrado que poliP plaquetaria
activa FXII y
impulsa la coagulacin de una manera FXII
dependiente en humanos
y plasma murino en vitro [31,39]. Despus de
plaquetas
activacin, poliP liberado se degrada rpidamente
por circulante
fosfatasas ING, que impiden la activacin
excesiva de
el sistema de contacto [31]. Es importante
destacar que, de plaquetas polyP-
mediada por la activacin de la coagulacin es
independiente de la
TF va [40]. Inositol hexakisfosfato 6 quinasa 1
(IP6K1) es una protena necesaria para la sntesis
de plipos.
ratones Ip6k1 / a tienen una baja poliP de
plaquetas, y se activan
plaquetas impulsado de coagulacin se prolonga
en gran medida en plaquetas
El plasma rico de estos ratones, pero fue
restaurada cuando pla-
Telet-tamao del plipo se aadi a las muestras.
Similar a
ratones F12A / a, animales Ip6k1 / a estn
protegidos de la placa-
let-impulsado embolia pulmonar, de acuerdo con
la
describe el papel fundamental de las plaquetas
poliP-factor XII Path-
camino para la trombosis patolgica [41]. Plipo
es bastante
inestable y se degrada fcilmente por diversos
fosfato
phatases (enzimas que degradan polifosfato)
incluso
cuando se almacena a a80 C. Degradada poliP
no tiene
la capacidad de activar FXII, lo que explica la falta
de
efecto en los estudios que utilizaron fi nida unde
material degradado
[40,42].
La importancia de la activacin de plipos en FXII
no es
restringido a los polmeros derivados de las
plaquetas. En ensayos in vitro
usando poliP aislado de bacterias revel que
bacteriana
poliP activa el sistema de contacto y reduce el
clot-
tiempo ting en el plasma humano [43].
Curiosamente, bacteriana
plipo mediada por la activacin de FXII Tambin
se ha demostrado
ser protrombtico travs de FXII, pero en un FXI-
independiente
de manera [44], lo que sugiere que poliP juega un
papel complejo
dentro del sistema de contacto. La longitud de
poliP individuo
determina la actividad de la activacin del factor
XII. Cadena larga
poliP (> 500 residuos) es ms potente que la de
cadena corta
Plipo (<100 residuos) con respecto a la
activacin in vitro factor XII
vacin determinado por escisin de un sustrato
cromognico
[43], pero las molculas largas son insolubles en
condiciones normales
condiciones fisiolgicas y, por lo tanto, su
potencial biolgico
relevancia necesita ms investigacin. Adems de
FXII
2015 Sociedad Internacional de Trombosis y
Hemostasia
activacin, plipo fue mostrado para acelerar la
activacin FV
[43], la conversin de FXI para FXIa [45] por la
trombina, y
la actividad del FVW [46], lo que indica que
desempea un mayor poliP
papel que slo la activacin de factor XII [31,47].
dirigida tanto
FXII y FXI reduce la estabilidad mecnica del
cogulo
estructura in vitro a travs de la interferencia con
fibrina formacin de fibras
cin dentro del trombo [48,49].
Independientemente de su fi b-
actividades de formacin de rin, plipo fue
mostrado para estabilizar la
fi estructura de fibrina del cogulo ex vivo [50].
protenas de contacto se han demostrado para
montar en superficie
se enfrenta a otra de las clulas endoteliales. Por
ejemplo, FXI
ensambla en las plaquetas a travs de la
glicoprotena Iba, que tambin
contiene un ligante de trombina de dominio [51].
FXII, que
monta en las superficies de plaquetas, se
convierte en FXIIa solamente
cuando las plaquetas se activan a travs de
diversas interacciones
tal como con colgeno, Ca2 + ionforos, o
trombina
[52]. La superficie de las plaquetas proporciona
una plataforma para todos
los componentes del sistema de contacto a ser
localizados y
activada en relativa proximidad. Esta localizacin
y vasodilatacin, lo que lleva
conjunto puede proporcionar una explicacin en
cuanto a cmo la con-
sistema de tacto puede ser activada localmente
por la liberacin de
poliP sin inducir trombosis sistmica. Identi fi ca-
cin de poliP como un factor XII fisiolgica
establece activador
una nueva diana teraputica potencial de
interferencia
con la formacin de fibrina. De hecho, la
orientacin poliP por com-
plexing molculas orgnicas poliamidoamina
(PAMA) que
originalmente fueron utilizados para interferir con
la heparina (otro
) actividades de polmeros aninicos proporciona
la proteccin contra
trombosis, sin afectar a la hemostasia, en arterial
y en mastocitos mediada por aumento de la
modelos de trombosis venosa en vivo [53].
Tomados en conjunto,
estos datos identifican poliP plaquetas como
activacin fisiolgica
vador del sistema de contacto que pueden
proporcionar una tera-
objetivo tic contra las enfermedades trombticas.
Papel de factor XII en las reacciones alrgicas
activadores de contacto adicional de factor XII son
altamente sulfatados
molculas de azcar tales como la heparina y el
polisacrido sinttico
sacrido de alta sulfato de dextrano de peso
molecular [54]. La heparina
es un glicosaminoglicanos sulfatados encontraron
y slo sintetizan
en los mastocitos. Los mastocitos son importantes
para la defensa del husped
reacciones y se encuentran en las proximidades
de los vasos sanguneos y
en sitios de infeccin potencial [1]. Contienen
secretora
grnulos almacenar proteasas, citoquinas, la
histamina, la heparina
[55], y poliP [56]. Cuando se activa mediante la
unin del antgeno a
IgE en superficie, los mastocitos rpidamente y
liberar su degranulate
componentes en los tejidos circundantes. La
liberacin de estos
factores en la circulacin se asocia con reaccin
inmune
las que van de leves a la anafilaxia, una
enfermedad aguda, multi-
sistema de sntomas alrgicos con un potencial
que amenaza la vida
los resultados [55]. El shock anafilctico se
caracteriza por
aumento de la permeabilidad vascular y
a la prdida de plasma, la reduccin del volumen
intravascular, y la gota
de la presin arterial. Hasta hace poco, mstil
alergeno-activado
Se cree que las clulas de mediar fuga vascular
nicamente por
la liberacin de histamina. Sin embargo, los
mastocitos activados tambin
heparina de liberacin, que inicia la formacin
activada por factor XII
de BK por el sistema de calicrena-quinina [57].
Consecuentemente,
los ratones de fi ciente en factor XII o receptor B2
de BK (B2R) son pro-
protegidos por edema provocado por clulas
cebadas activadas [58] y
hipotensin [59]. En los seres humanos, BK se
encontr que estaba implicado
permeabilidad vascular en
la piel. los niveles de heparina se incrementan
durante la anafilaxia,
y la activacin subsiguiente FXII se correlaciona
con plasma
niveles de BK, as como la gravedad de los
sntomas clnicos
(Grado de anafilaxia) [57]. En consonancia, la
sensibilidad a la heparina
tiva TTPa se prolonga durante la anafilaxia,
mientras que el HEp
restos de las pruebas de coagulacin mediada TF-
arin-insensibles
no afectado [58]. A pesar de su capacidad para
activar FXII, heparina
no da lugar a la activacin procoagulante de FXI,
in-
cando que la regulacin del sistema de calicrena-
quinina se visualiza
tinct de la va intrnseca de la coagulacin.
Curiosamente, la quimasa de clulas cebadas, un condiciones tales como la lesin de los tejidos. Por
inhibidor de la trombina, es el contrario, B2R es cons-
Tambin liberado de grnulos de los mastocitos tutively expresado en el msculo liso y clulas
[33] presumiblemente para endoteliales.
evitar la coagulacin no deseada. Mientras que la Una vez activado, el B2R aumenta intracelular de
heparina puede directamente Ca2 + niveles,
activar el factor XII, proteoglicanos de heparina lo que potencialmente estimular el xido ntrico
derivados de clulas cebadas endotelial (NO) sintetasa
se ha demostrado que tienen propiedades sintasa mediadas por la produccin de NO. NO
anticoagulantes por induce la vasodilatacin
inhibicin de la adhesin de plaquetas [60]. y la inhibicin de plaquetas [4]. Generacin de BK
Tomados en conjunto, los datos tambin conduce a
demostrar que la heparina puede ser liberado aumento de la actividad de la protena quinasa C
para activar la in fl am- [64], que puede fosfato
macin del brazo de la va de contacto a travs phorylate fosfoprotena estimulada por
del factor XII, mientras que mltiples vasodilatadores.
mecanismos PLE son operativas que impiden Estimulada por vasodilatadores fosfoprotena
excesiva acta como un importante
coagulacin. cortical del citoesqueleto protenas organizacin
desmontando
sistema de contacto en la inflamacin fibras de estrs de actina fi en las uniones
El brazo en inflamatoria del sistema de contacto interendoteliales en fosfo-
se inicia rylation [64]. El sistema de contacto tambin
cuando la activacin FXII conduce a la liberacin tiene la capacidad de acti-
de la inflamatorio var el sistema del complemento a travs de la
BK mediador. Sin embargo, en los ratones factor activacin de factor XII [65] y
XII deficiencia reduce va alternativa del complemento a travs de la
basales niveles de plasma BK por slo el 50%, lo activacin de PK in vitro,
que sugiere alternativas lo que sugiere la presencia de una va de BK-
mecanismos de liberacin de BK HK [24]. De independiente en
hecho, el tejido la defensa del husped (Fig. 1).
La respuesta inflamatoria a la infeccin viral es,
en parte,
mediada por la activacin del sistema de
calicrena que estructuralmente no se relaciona contacto. infeccin por hantavirus
con PK a pesar de una la conduce a la activacin de la va de calicrena-
nombre similar produce calidina de bajo peso quinina
molecular y la ruptura de la barrera endotelial celular. En un
quiningeno (una variante de empalme de HK) in vitro ma
que se convierte en BK tem, hantavirus aument divisin mediada por
por aminopeptidasa [61]. Adems, otras factor XII de HK
proteasas tales como y posterior liberacin BK aument clulas
triptasa derivada de clulas mstil, elastasa de endoteliales persona
neutrfilos [62], y permeabilidad, lo que podra ser bloqueado por la
lectina asociada serina proteasas de unin a adicin de una
manosa [63] inhibidor o antagonista FXIIa B2R. Adems,
se ha demostrado que induce la liberacin de BK hantavirus-
e inducir in fl am- las clulas endoteliales infectadas mostraron una
macin de una manera factor XII-independiente. mayor unin de factor XII
el nonapptido y la autoactivacin de FXIIa [66]. Adems de
BK puede unirse a y activar G B2R acoplado a la TRIGGER-
protena, mientras ing sistema mediada por el contacto inflamacin,
des-Arg9-BK (que es producida por la infeccin viral
carboxipeptidasa activi- Tambin puede iniciar la generacin de trombina
lazos de la escisin de BK y kalidina [61]) estimula a travs de la intrnseca
cinina camino. En el caso de hantavirus, se desconoce si
receptores B1 (B1R). expresin B1R se induce FXII se activa directamente por el virus o los
mediante, por infectados
ejemplo, la interleucina-1b durante patolgico clulas endoteliales. Sin embargo, el virus herpes
inflamatorio simplex 1 (HSV-1)
contiene un fosfolpido aninico en su superficie para pacientes spticos infectados con
que es Staphylococcus aureus
derivada de la clula husped, que puede ser [73]. Adems de su papel en la inflamacin, factor
responsable de XII activacin
la activacin de factor XII. Las infecciones con vacin contribuye a hypercoagulant bacterias
HSV-1 en plasma acortada asociadas
los tiempos de coagulacin de manera FXII- y PK- estados. FXII se une a la superficie de
dependiente, inde- Streptococcus pyoge-
pendiente de FVII. Adems, los inhibidores de autoactivacin nes y experimenta que conduce a
FXIIa, PK, la generacin
y FXIa inhibe la coagulacin inducida por HSV-1, lo cin de PK y FXIa. En conjunto, las dos ramas de
que indica la
que HSV-1 acta para aumentar la coagulacin a contacto va actan de forma sinrgica para
travs de contacto atrapar bacterias
activacin del sistema [67]. Adems, depende del con fibrina y aumento PROIN inflamatoria de
sistema de contactos sealizacin de
la inflamacin y la trombosis puede ser activado permitir al sistema inmune para matar y eliminar
por mltiples la infeccin
diferentes bacterias y parsitos [68,69], que cin [68]. Del mismo modo, la inhibicin de tanto
hacen que el FXIIa y PK
sistema de contacto de una atractiva diana aumento de la proliferacin de S. pyogenes en
teraputica para una variedad ratones [74]. Mentira-
de enfermedades. rinogen, que se convierte en fibrina insoluble por
trombosis
2015 Sociedad Internacional de Trombosis y bin para formar un cogulo, contribuye en el
Hemostasia secuestro S.
pyogenes y el reclutamiento de clulas
inflamatorias que pueden
ayudar en la eliminacin de bacterias [75]. Tras el
sistema de contacto en la defensa del husped y secuestro de
la inmunidad innata S. pyogenes por fibrina, el pptido antimicrobiano
FXII desempea un papel en los mecanismos de GHR28
defensa del husped por vinculante se libera de fibringeno y puede eliminar las
cin a las bacterias y se activa en la superficie por bacterias,
pro- pero el mecanismo molecular no se entiende [68].
teinases [70]. FXII se une tanto gram-negativa y pptidos antimicrobianos y antifngicos
gram-positivas bacterianas superficies, hongos y adicionales estn
virus tales generado a partir de D3 [74] y D5H (HKH20) [76]
como HSV-1 [70]. Ensamblaje de las protenas del dominios
sistema de contacto en de HK en la activacin del sistema de contacto
superficies bacterianas es un requisito previo para por otros tipos de
la activacin del factor XII bacterias. En las ltimas etapas de la infeccin,
[71]. Sin embargo, el mecanismo de activacin sin embargo, S. pyo-
bacteriana de genes utiliza estreptoquinasa para escindir el
el sistema de contacto difiere de la activacin plasmingeno y pro-
fisiolgica. Duce plasmina, que degrada la red de fibrina, as
Por ejemplo, BK puede ser generado directamente como la matriz extracelular circundante. Esta
por bacteriana degradacin
proteinasas o indirectamente a travs de la permite la liberacin de las bacterias atrapadas y
activacin proteoltica de aumenta el potencial para la proliferacin en los
FXII o PK [72]. La activacin del sistema de alrededores
contacto en tejidos [68]. Es importante entender cmo la con-
respuesta a patgenos es beneficioso en la sistema de tacto est siendo utilizado por el host
limpieza de los patgenos, y el
pero la formacin excesiva de BK tambin puede patgeno para modular eficazmente sus
tener perjudiciales actividades en el paciente
efectos en el host al provocar edema e cuidado.
hipotensin.
El aumento de los niveles plasmticos de BK son immunothrombosis factor XII y mediada
un marcador biolgico comn immunoin inflamacin
Una funcin importante del sistema inmune Se necesitan reactivos iCal, y ms estudios para
innato es para con- comprender
ner el patgeno infectante. Uno de los soportar su relevancia fisiolgica en el sistema de
mecanismos para contactos
infeccin contener es por los neutrfilos liberan la activacin in vivo.
ADN para
atrapar bacterias, trampas extracelulares llamado La regulacin de factor XII en los hepatocitos
neutrfilos FXII se produce en el hgado, y los estudios de la
con-
2015 Sociedad Internacional de Trombosis y sistema de tacto en la enfermedad heptica han
Hemostasia mostrado una asociacin
entre estas dos entidades. Por ejemplo, una
sistema de contacto 433 revisited clnica
estudio de pacientes con enfermedad del hgado
(TNE). TNE son activadas por la ruta graso no alcohlico
(TNE). Las redes se activan mediante asociados a mostr que el contenido de grasa en el hgado
patgenos est inversamente relacionada con la
patrones moleculares y dao asociado molecular TTPa y directamente relacionado con la actividad
patrones [77]. Recientemente se ha demostrado de factor XII [84]. Esta
que NET podran indica una relacin funcional entre el hgado graso
activar el sistema de contacto, que implican a su y el contacto impulsada por la coagulacin, pero
papel en el poco se sabe
respuesta inmune innata [78]. TNE consisten sobre la regulacin de la expresin de factor XII
nucleico en esta enfermedad
cidos, histonas, y protenas antimicrobianos tales Estado y lo diferente que otras condiciones
como neu- patolgicas
elastasa y mieloperoxidasa trophil, que se utilizan afectar la expresin del factor XII. factor 4 nuclear
para de hepatocitos
atrapar y matar a las bacterias [79] sino que (HNF4) es un factor de transcripcin que puede
tambin puede promover la trombosis inhibir tanto
Bosis [80]. -ADN de cadena sencilla se activa in y mejorar la expresin FXII [85]. knockout HNF4
vitro factor XII ratones haban disminucin de la expresin de
[81], y eliminadores de cidos nucleicos han factor XII [86], y la mutacin
demostrado ciones en la HNF4 putativo sitio de unin en los
inhibir la trombosis sin aumentar la hemorragia seres humanos tambin
en ratones haba reducido la expresin de factor XII [87].
[82]. estudios adicionales
ratones F12A / a se protegieron de la cerebral son necesarios para determinar la expresin de
transitoria FXII en
isquemia durante la oclusin de la arteria cerebral enfermedad heptica afecta el riesgo trombtico.
media, y Es interesante
infusin de factor XII humano en ratones con considerar el sistema de contacto como una parte
genes eliminados restaurado principal de la
su prolongada TTPa y su susceptibilidad para la respuesta inmune innata durante la infeccin del
trombosis hgado debido
formacin de bus y la enfermedad trombtica las protenas de contacto se sintetizan
[27]. Adicionalmente, directamente por hepato
PK-de modelos de ratn fi cientes demostraron citos y, por lo tanto, pueden desempear un papel
una reduccin de infartos cerebrales ms importante en el hgado
y la reduccin local en respuesta inflamatoria en en comparacin con otros tejidos. Sin embargo, se
comparacin con desconoce si
los ratones de tipo salvaje [83], implicando ms existe algn vnculo entre la produccin del
que el factor XII y con- hepatocito
sistema de tacto como mediadores primarios de protenas del sistema de contacto y la infeccin
immunoin inflamacin del hgado. Actualmente,
en estos modelos. Tomados en conjunto, los datos el papel de FXII en la infeccin del hgado es una
muestran que la cuestin de ongo-
sistema de contacto puede ser activado por un ing investigacin.
conjunto diverso de biolog-
434 A. T. Long et al

El angioedema hereditario
C1INH regula la actividad del sistema de contacto
pro-
se burla de PK, FXIIa, FXIa y [69]. modi fi caciones
gentica
de C1INH puede conducir a una enfermedad
severa hinchazn, heredi-
tario angioedema (HAE), una amenaza para la
vida, autosmica
trastorno edema dominante. La causa de AEH es
una enfermedad gentica
deficiencia en el INH C1 (AEH tipo I) o una
disfuncional
inhibidor de C1 inhibidor (AEH tipo II). La falta de
funcional
C1INH conduce a la activacin excesiva de tanto
el complemento
cin y de los sistemas de contacto, lo que resulta
en exceso BK-
la formacin de edema mediada tanto en tipo I y
II HAE
pacientes [88]. Adems, genticamente modi fi
cados modelos de ratones
con la combinacin INH C1 y B2R de fi ciencia
est representada
fuga vascular normal, lo que indica que el
aumento de vascularizacin
edema lar en C1 inhibidor dependiente de AEH
est mediada primaria
Marily por BK [89]. Un tercer tipo de AEH (HAE
tipo III)
casi exclusivamente afecta a las mujeres que
tienen INH C1 funcional
pero an exhibir sntomas de angioedema [90].
los
mecanismo para AEH tipo III no parece ser
dependiente
mella en la actividad o expresin INH C1. AEH tipo
III es
una enfermedad autosmica dominante asociada
con un nico
mutacin de sentido errneo (c1032CrG) que
resulta en una Thr309Arg
la sustitucin en el gen FXII [91]. Un dencia
adicional
pendiente de estudio mostr que el AEH tipo III
puede ocurrir a partir de
una mutacin en FXII (c1032CrA) que resulta en
una
Thr309Lys sustitucin, lo que lleva a un aumento
de factor XII actividad
dad [92]. Curiosamente, la mutacin se encuentra
en la cadena pesada
de FXII y no en el dominio enzimtico, y plasma
los niveles de factor XII en AEH tipo III son
normales. en adicin
a niveles plasmticos normales, el TTPA de todos
los tipos de HAE
los pacientes estn dentro del rango normal [93].
Un estudio reciente ha
se muestra que la glicosilacin FXII defectuoso en
el residuo
Thr309 conduce a un mayor factor XII zimgeno
activacin de contactos
vacin subyace AEH [94] Tipo III. Orientacin y BK
la va de calicrena-quinina en animales y
pacientes
[57] con molculas pequeas tales como
icatibant, un B2R
antagonista, tiene potencial clnico para los
pacientes y AEH
otros trastornos relacionados edema-BK. Adems,
la reduccin de
niveles de PAI-2 (la placenta-expresado PAI
isoforma)
se describe en el plasma de pacientes con HAE
tipo III
(AEH sin INH C1 de fi ciencia), lo que sugiere que
el PAI-2
se pudo encontrar en el plasma y puede
desempear un papel en la regulacin
cin de la activacin del sistema de contacto [95].
As, las protenas
participan en las vas de sealizacin del sistema
de contactos
hacer dianas teraputicas atractivas para el
control de
la inflamacin.
Direcciones futuras
El sistema de contacto tiene la capacidad de
activar diferentes
vascular y de las vas inmunolgicas y para actuar
como una
interfaz para ayudar a regular la inflamacin, la
coagulacin, la com-
complemento, y la inmunidad innata. Por lo tanto,
es importante
para entender los detalles mecanicistas entre
stos Path-
formas y cmo se regula el sistema de contacto, a
partir
con la activacin de FXII. Mientras que la
bioqumica de FXII es
bien de fi nido, los detalles de cmo se comporta
como un factor XII zymo-
Gen y los mecanismos de induccin de
conformacional
cambios de superficies aninicos siguen siendo
poco conocidos.
La activacin del sistema de contacto en
respuesta a los patgenos
parece ser una vuelta de ida y evolutiva, en el
que el
sistema de contacto se puede activar para
secuestrar bacterias y
contener la infeccin, o puede ser un mecanismo
secuestrado por
bacterias para aumentar la difusin y evitar la
inmunolgico
sistema. FXII juega un papel en la activacin de la
in fl amma-
toria respuesta a patgenos, as como no
patgenos
immunoin inflamacin en la sangre, pero es di fi
culto a
definen el papel exacto del factor XII y el sistema
de contactos
en vivo. Si bien puede aparecer el papel
fisiolgico de FXII
limitado, que proporciona una valiosa diana
teraputica cuando
se utiliza adecuadamente. Adems, pone de
relieve la HAE
importancia de una adecuada regulacin de la
delicada B2R-
mediada por va de inflamacin. Por ltimo, el investigacin futura.
con- completa
tribucin de FXII a la coagulacin in vivo sigue
siendo
determinado. La orientacin de factor XII y FXIIa
utilizando anticuerpos
puede ser un mtodo eficaz para el tratamiento
antitrombtico
sin aumentar la hemorragia, una complicacin de
la actualidad
anticoagulantes disponibles. La comprensin de
cmo estos Path-
formas se integran y regulados es importante
cuando se con-
Sidering la orientacin del sistema de contacto
teraputicamente.
Si bien hay muchos desafos en el uso de dicho
complejo
sistema como una diana teraputica, tambin hay
muchas incentivo
tantes, por lo que el sistema de contacto de un
rea de gran valor