Dra.

Mireia Oliva i Herrera

 Definicin y consideraciones generales.
Bases termodinmicas de la liofilizacin: Diagramas
de estado. Punto eutctico.
Vaco: Definicin, unidades y conceptos relacionados
de importancia en liofilizacin
Proceso de liofilizacin.
Equipos de liofilizacin y control del proceso.
Aplicacin de la liofilizacin a la obtencin de formas
farmacuticas.
Problemas tecnolgicos de la liofilizacin.
 = CRIODESECACIN (freeze-drying)
Tcnica de desecacin por sublimacin del
agua previamente congelada de un cuerpo
(solucin, suspensin, tejidos animales o
vegetales, alimentos...).
Sustancias termolbiles e inestables en
medio acuoso (degradacin enzimtica,...)
Ausencia de fase lquida intermedia
 Soluciones o suspensiones de frmacos:
Se obtienen polvos liofilizados constituidos
por TODAS las partculas slidas existentes
en el medio lquido original.

Producto seco:
Textura porosa y friable.
Marcado carcter lifilo.

Las preparaciones inyectables se esterilizan

previamente a la liofilizacin.
Tomado de ISBN: 84-475-2837-5
Tomado de ISBN: 84-475-2837-5
VENTAJAS
Se obtienen productos de redisolucin rpida
La forma y caractersticas del producto final
son esencialmente las originales
Proceso idneo para sustancias termolbiles
Prdida mnima de constituyentes voltiles
Contenido muy bajo de humedad final
Compatible con la elaboracin en medio asptico
Los constituyentes oxidables estn protegidos
INCONVENIENTES
Alto coste de instalaciones y equipos
Elevado gasto energtico
Operacin de larga duracin
9 Aumento temperatura
9 Cambio de estado

9 Disminucin temperatura
9 Cambio de estado
9Es la presin que ejerce el vapor sobre un
lquido en equilibrio evaporacin-condensacin.

9Es la presin que ejerce el vapor sobre un

slido en equilibrio sublimacin-solidificacin.

9Para una misma sustancia, el valor de Pv

depende de la temperatura (T, PV)
9 760 mmHg (0 m) J 100C
9 585 mmHg (2000 m) J 93C
9 4.6 mmHg J 0C

9 1 atm 1 bar 760 mmHg

9 1 mmHg 1 Torr 1000 Micron (mHg )

 Medidas de resistividad: Mide las desviaciones
de conductividad elctrica de un sistema, que es
funcin de la temperatura, durante los procesos
de congelacin y fusin. La resistividad sube hasta
que el producto est totalmente congelado.
Anlisis trmico diferencial: Se monitorizan los
cambios termodinmicos del producto en relacin a
la temperatura, comparando la solucin problema
con el disolvente puro.
 Calefaccin
Congelacin

Temperatura
de Fusin

Temperatura
Eutctica

Tc Tf
 Par termoelctrico

Termmetro
Solucin Disolvente

lquido

Resistencia elctrica
 t

+t

-40

+t

-40 -20 0 +20 Temp. C

Espacio lleno de un gas a una presin
inferior a la presin atmosfrica

El vaco absoluto no existe.

Clases de vaco:
Vaco grueso o bajo vaco 760 - 1 Torr.
Vaco medio 1 10-3 Torr.
Alto vaco 10-3 - 10-7 Torr.
Ultra alto vaco < 10-7 Torr.
Es la distancia media que una molcula puede recorrer,
antes de chocar con otra (desvindose de su trayectoria)
a una presin y temperatura determinadas.

Presin Libre camino medio Rgimen de vaco

760 Torr. 6 x 10-6 cm
Rgimen viscoso
100 Torr. 3x 10-5 cm
10 Torr. 5 x 10-4 cm
Rgimen difusivo
1 Torr. 0,005 cm (regin habitual de la
10-3 Torr. 5 cm liofilizacin)

10-4 Torr. 50 cm Rgimen molecular

 Rgimen Viscoso

Rgimen Difusivo

Rgimen Molecular
 CONGELACIN
DESECACIN PRIMARIA
Sublimacin
DESECACIN SECUNDARIA
Desorcin
Presin
Temp. (C)
(mmHg)
Desecacin
Congelacin Desecacin primaria
secundaria

Conexin
bomba de
vaco
Tiempo
(unidades arbitrarias)

Inicio calefaccin

Sublimacin

Temperatura
Presin
 Dentro o fuera del liofilizador
Disposicin de los productos
A granel: Bandejas (1.5-2 cm espesor)
En envases: Viales, ampollas o frascos

Velocidad de congelacin
Rpida
Lenta
 Alcohol
Aire fro
fro
 Velocidad N y tamao Estructura Desecacin Desecacin
congelacin cristales material primaria secundaria

Pocos y Poros
Rpida grandes grandes
Ms rpida Ms lenta

Poros pqos
Numerosos y
Lenta pequeos
Mayor sup. Ms lenta Ms rpida
especfica
Aumento de temperatura
Excesivo: Fusin eutctica formacin espuma
Puffing
Insuficiente: duracin proceso
Fuerza motriz de la liofilizacin

Optimizacin relacin P y TA
Diferencia de PV entre la superficie de sublimacin
y la superficie del condensador
C Micron C Micron C Micron

0 4579 -24.5 500 -65 4

-1 4000 -25 450 -67.2 3
-3 3500 -26.2 400 -69.9 2
-4.5 3000 -28.8 300 -74.2 1
-7 2500 -32.8 200 -78.5 0.5
-9.5 2000 -39.4 100 -80 0.4
-13 1500 -42 75 -81.17 0.3
-17.5 1000 -45.5 50 -84 0.2
-18.2 900 -49.7 30 -88.5 0.1
-19.5 800 -53.3 20 -92 0.05
-20.7 700 -58.5 10 -94.5 0.025
-22.6 600 -63.5 5 -100 0.011
 Eliminacin del agua ligada al producto
y vapores absorbidos
Disminucin presin: ~ 10
Aumento de temperatura
Excesivo: desnaturalizacin producto
Insuficiente: duracin proceso
2
3
7
p

t
6

10

4 5
8 9 11

1. Cmara de condensacin 4. Depsito fluido calefactor 8. Compresor

2. Cmara de liofilizacin 5. Bomba impulsora 9. Sistema refrigerante

3. Bandejas calentadas y 6. Puerta de comunicacin 10. Depsito fluido refrigerante

refrigeradas 7. Serpentn refrigerado 11. Bomba de vaco
 Sustancias de carga:
Glicina
Gelatina
Manitol
Lactosa
Dextrosa
Polivinilpirrolidona (PVP)

Estabilizadores:
Fsicos
Qumicos
Microbiolgicos
 Caractersticas organolpticas

Tiempo de rehidratacin o reconstitucin

Humedad residual

Riqueza en frmaco

Esterilidad