LIPOPROTEINAS PLASMATICAS,APOLIPOPROTEINAS Y ENZIMAS DEL

METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

LIPOPROTEINAS PLASMATICAS

Las lipoproteinas plasmticas transportan esencialmente todo el

colesterol y lpidos esterificados de la sangre. Las cuatro clases
principales de lipoprotenas (quilomicrones, lipoprotenas de muy
baja densidad(VLDL), lipoprotenas de baja densidad (LDL),
lipoprotenas de alta densidad(HDL) y algunas protenas menos
importantes cualitativamente) pueden identificarese basndose en
el tamao de las partculas, caractersticas fsico-qumicas y de
rotacin y actividad electrofortica( tablas 12-1 a 12-3)
La parte proteica de las lipoprotenas est compuesta por
varias protenas especficas llamadas apo-lipoprotenas. Cada
lipoprotena tiene una composicin apolipoproteica particular y
relativamente constante. Las apolipoprotenas desempean papeles
importantes en el transporte de los lpidos, activando o
inhibiendo enzimas implicadas en el metabolismo de estos y/o
fijando lipoprotenas a los receptores de lipoprotenas de la
superficie celular. La composicin apolipoproteica de las diversas
fracciones lipoproteicas est resumida en la tabla 12-3.
Alaupovic(1971) propuso una clasificacin alfabtica til, y es
actualmente la nomenclatura de apolipoproteinas ms comunmente
utilizada (vase ms adelante).

QUILOMICRONES

Los quilomicrones son partculas grandes producidas por el

intestino, muy ricas (del 85% al 95%) en triglicridos de origen
exgeno (dieta), pobres en colesterol libre y fosfolpidos, y que
contienen un 1% a un 2% (por peso) de protenas. Debido a la muy
elevada proporcin lpido/protena, el quilomicrn es
considerablemente menos denso que el agua y flota incluso sin
centrifugacin. Un alto contenido de quilomicrones origina un
plasma lechoso en el cual los quilomicrones se acumulan como una
capa cremosa flotante cuando se deja en reposo durante varias
horas. Las apolipoprotenas contenidas en los quilomicrones
incluyen la apoB-48, ApoA-1 y ApoA-IV, presentes recin secretadas
las partculas., y la ApoC-I, ApoC-II y ApoE, que son adquiridas
desde otras lipoprotenas en la circulacin. La interaccin de los
quilomicrones y la lipoproteinlipasa da como resultado una
partcula menor, con deplecin de triglicridos y algunos
elementos superficiales, denominada quilomicrn residual.

LIPOPROTEINAS DE MUY BAJA DENSIDAD

Las partculas de VLDL son ms pequeas que los quilomicrones y

tambin ricas en triglicridos, aunque en menor grado. Tienen una
proporcin lpido/protena mas baja, flotando a una densidad algo
ms alta. Al igual que ocurre con los quilomicrones, las
partculas son suficientemente grandes para dispersar la luz, y
cuando hay una cantidad excesiva de VLDL, el plasma es turbio. Los
triglicridos de VLDL son de orgen endgeno, principalmente
heptico y constituyen alrededor de la mitad de la masa de
partculas. El colesterol y los fosfolpidos constituyen
alrededor del 40% de las partculas, y en torno al 10% de la masa
es protena, principalmente ApoB-100 y ApoC pero tambin algo de
ApoE (Tablas 12-2 y 12-3). Hay un amplio margen de tamao de
partculas de VLDL, con una variacin concomitante de la
composicin qumica; las partculas mayores son ms ricas en
triglicridos y en Apo-C, y las partculas pequeas, ms pobres en
estos componentes. Las partculas ms pequeas, con deplecin de
triglicridos y de material superficial, son resultado de la
hidrlisis de las VLDL por la lipoprotenlipasa. A menudo se
denominan VLDL residuales e IDL (Tabla 12-1)

LIPOPROTEINAS DE BAJA DENSIDAD

Las LDL constituyen alrededor del 50% de la masa total de

lipoprotenas plasmticas en humanos, las partculas son mucho ms
pequeas que las lipoprotenas ricas en triglicridos, e incluso
las concentraciones aumentadas de LDL, no dispersan la luz ni
enturbian el plasma. El colesterol, en su mayor parte
esterificado, representa alrededor de la mitad de la masa de LDL.
En torno al 255 de la masa de LDL son protenas, principalmente
ApoB-100 con indicios de ApoC (Tablas 12-1 a 12-3). Se han
identificado distintas subfracciones de LDL que difieren en tamao
y composicin qumica. Las especies ms pequeas contienen menos
cantidad de steres de colesterol, resultando en una proporcin
colesterol/apoB menor en estas partculas que en especies ms
grandes de LDL. Cantidades aumentadas de partculas ms pequeas
han sido encontradas en pacientes con formas comunes de
dislipoproteinemia asociadas a enfermedad arteriocoronaria (vase
ms adelante).

LIPOPROTEINAS DE ALTA DENSIDAD

La HDL es una pequea partcula que consta de un 50% de protena

(sobre todo ApoA-I y ApoA-II, pero tambin algo de ApoC y ApoE),
el 20% de colesterol (en su mayor parte esterificado), un 30% de
fosfolpidos y solo indicios de triglicridos. La HDL puede
separarse en dos subclases principales: HDLsub2 y HDLsub3, que
varan en cuanto a la densidad, tamao de la partcula y
composicin. Al igual que las LDL, un nmero de subpoblaciones
distintas de HDL han sido separadas en funcin de su tamao o
diferencias de carga (Blanche 1981; McKenzie, 1973; sundaram,
1974). La HDL se ha subfraccionado en partculas que contienen
tanto ApoA-I como ApoA-II usando tcnicas de separacin
inmunoquca (Fruchart, 1992; von Eckardstein, 1994). Actualmente
interesa el papel fisiolgico de estas partculas y la relacin de
niveles bajos de partculas con slo ApoA-I con enfermedad
cardiovascular; la determinacin de estas partculas en el
laboratorio puede resultar til clnicamente.

LIPOPROTEINA Lp(a)
Esta lipoprotena se encuentra fundamentalmente en el intervalo de
densidad de 1,055 kg:l a 1,085 kg/l. Est compuesta por un 27% de
protena, 65% de lpidos y un 8% de hidratos de carbono; tiene una
composicin similar a la LDL, aunque est presente normalmente en
concentraciones mucho ms bajas. Los componentes de
Apolipoprotena de la Lp(a) son ApoB y Apo(a) las cuales estn
unidas entre si a traves de puentes disulfuro (Fless 1984, 1985,
Gaubatz 1983). La movilidad electrofortica de la Lp(a) es
normalmente pre-beta, aunque puede variar entre la LDL y la
albmina. La apo(a) es una protena polimrfica en la que los
pesos moleculares de las distintas poliformas van desde 350 kDa a
700 kDa. La apo(a) tiene un grado muy alto de homologa con el
plasmingeno, debido a un nmero variable de secuencias de
amionocidos repetidas que son homlogos a la regin kringle 4
repetidas en la Lp(a) de cualquier individuo est determinado
genticamente (Gaw 1994) y vara entre 12 y 51 repeticiones. La
regin kringle 4 del plasmingeno contiene el dominio proteasa y
es activado por el activador hstico del plasmingeno o urocinasa,
sin embargo la apo(a) presenta una sustitucin de una serina en
lugar de una arginina, en el punto en que el plasmingeno es
activado, y, por tanto, no adquiere actividad similar a la
plasmina al ser tratada con estos activadores de plasmingeno.
Las concentraciones de Lp(a) en los sujetos normales pueden
variar de 0,05 mmol a 1,90 mmol (< 20 mg/la 1 500 mg/l) o ms,
existiendo niveles aumentados de tipo familiar con herencia
autosmica dominante. Cuando las concentraciones en el plasma
estn aumentadas por encima de 200 mg/l, la Lp(a) aparece
electroforticamente como una banda pre-beta que se tie con
tinciones lipdicas en la fraccin del plasma que contiene
lipoprotenas de densidad superior a 1,006 g/ml

LIPOPROTEINA Lp/X

la lipoprotena Lp/X es una lipoprotena anormal que se encuentra

en pacientes con enfermedad biliar obstructiva. Los lpidos
representan ms del 90% de su peso (principalmente fosfolpidos,
colesterol no esterificado y muy poco colesterol esterificado).
Las protenas, principalemnte ApoC y algo de albmina, constituyen
menos del 10% del peso de la LpX.
LA beta-VLDL (lipoprotena beta flotante) es una protena
anormal que se acumula en la hiperlipoproteinemia de tipo III. Es
ms rica en colesterol que la VLDL y aparentemente es el resultado
de un catabolismo defectuoso de la VLDL. La partcula se encuentra
en el intervalo de densidad de la VLDL, pero migra
electroforticamente con la LDL, o cerca de ella

APOLIPOPROTEINAS

Como se mencion con anterioridad, las apolipoprotenas se

denominan comunmente mediante la nomenclatura introducida por
alaupovic(1971)
APOLIPOPROTEINA A (ApoA)

ApoA-I.- Constituye alrededor del 75% de la ApoA de la HDL. Consta

de 243 a 245 aminocidos, con un peso molecular de 29,000. La
apoA-I se sintetiza en el hgado e intestino; es un activador de
la enzima lecitin-colesterol-aciltransferasa (LCAT; vase la
explicacin siguiente), la cual esterifica colesterol en el
plasma.

ApoA-II.- Constituye alrededor del 20% de la ApoA en la HDL.

Consta de 154 aminocidos y tiene un peso molecular de 17,400. En
el ser humano cada molcula de ApoA-II consta de dos pptidos
idnticos unidos por un puente disulfuro. El papel fisiolgico de
la ApoA-II es desconocido.

Apolipoprotena B (apoB)

La apoB es el principal constituyente proteico (95%) de la LDL y

constituye tambin alrededor del 40% de la parte proteica de la
VLDL y de los quilomicrones. Ha sido muy difcil estudiar las
caractersticas fsicas y qumicas de la ApoB, porque es insoluble
en agua. La ApoB es un grupo heterogneo de protenas (Kane,
1980). Su componente principal es la ApoB-100. Es sintetizada por
el hgado y se encuentra en la lipoprotenas de origen endgeno
(VLDL y LDL). La secuencia completa de aminocidos de la ApoB se
ha deducido de estudios biolgicos moleculares de los genes ApoB
(Cladaras,1986; Hospaltankar, 1986; Knott, 1986; Law, 1986, Young,
1986).
Es una de las protenas ms largas conocidas, consta de una
nica cadena de 4 536 aminocidos y tiene un peso molecular de
alrededor de 530 000 (Tabla 12-3), La ApoB-100 es secretada en la
VLDL y es la seal de reconocimiento que dirige la LDL al receptor
LDL (apoB,E), mediante un dominio de reconocimiento del receptor
en el extremo carboxiterminal de la molcula. La ApoB-48, con un
peso molecular aproximado de 241 000 (Tabla 12,3), es de origen
intestinal y se encuentra en los quilomicrones. La sntesis, tanto
de la apoB-48 como de la ApoB-100 est dirigida por el mismo gen
(cladaras 1986, Young 1986), varios estudios han revelado que la
ApoB-48 es igual que la mitad aminoterminal de la ApoB-100
(Marcel, 1987). Como la regin de ApoB-100 que se une al receptor
ApoB,E est en el tercio carboxiterminal de la protena
(Hospattankar, 1986; Marcel, 1987), la apoB-48 no se fija a los
receptores LDL (Hui, 1984;Mahley, 1983,1984). Las dos formas de
ApoB son el resultado de la presencia de dos especies de mRNA, una
de las cuales codifica para la apoB-100 y la otra contiene un
codn de detencin prematura y codifica para la ApoB-48 (Higuchi,
1988; Powell, 1987). la conversin del mRNA de la ApoB-100 en mRNA
de la ApoB-48 es catalizada por una protena (REPR) que procesa el
mRNA de la ApoB-100. Las clulas que no expresan el gen REPR no
producen ApoB-48, aunque pueden ser inducidas ha hacerlo cuando se
les transfiere el gen REPR (Giannoni, 1994; Yao, 1994).

Apolipoprotena C (ApoC)
La ApoC es el componente principal de la VLDL y tambin un
constituyente menor de la HDL y la LDL. Se conocen tres tipos
diferentes de apolipoprotena apoC.

ApoC-I.- Consta de 57 aminocidos y tiene un peso molecular de 6

500. Es un constituyente menor de los quilomicrones y de las
protenas de la VLDL y HDL. Su funcin no est del todo clara,
aunque puede activar la LCAT, que cataliza la esterificacin del
colesterol durante la circulacin (vase ms adelante).

ApoC-II.- Tiene un peso molecular de 8.900 y consta de 78 a 79

restos de aminocidos. Constituye el 55 al 10% de las protenas de
la VLDL y menos del 2% de las protenas de la HDL. La apoC-II es
un potente activador de la enzima lipoproteinlipasa (LPL)(La Rosa,
1970), y cuando hay un dficit, se reduce la captacin de
lipoprotenas ricas en triglicridos desde el plasma
(Breckenridge, 1978; Gotto, 1986).

ApoC-III.- Hay varias formas que difieren en el contenido molar de

restos de cido silico. La apoC-III es el componente principal de
la VLDL (25% a 30%). Es tambin la forma principal de ApoC en la
HDL, constituyendo alrededor del 2% de su porcin proteica. Su
peso molecular es 8.800 y consta de 79 restos de aminocidos. El
papel fisiolgico de la ApoC-III no est completamente claro,
aunque parece inhibir la liplisis de las lipoprotenas ricas en
triglicridos y parece estar implicada en la regulacin de la
velocidad de captacin de partculas residuales de lipoprotenas
ricas en triglicridos.

Apolipoprotenas menores

La ApoD es un constituyente menor de las protenas de la HDL (5% o

menos). El peso molecular de la apoD es de alrededor de 32.000. Se
ha demostrado que la ApoD activa la reaccin de la LCAT,
posiblemente sirviendo de portador especfico de la isolecitina.
La apoA-IV tiene un peso molecular de 44.500 (Tabla 12-3) y se
encuentra sobre todo en la fraccin d>1.21 del plasma, en la HDL,
y tambin en cantidades muy pequeas formando parte de los
quilomicrones. Su funcin es desconocida, aunque puede servir de
cofactor para la LCAT. No obstante la mayora de ApoA-IV parece
estar libre o asociada muy dbilmente con los quilomicrones.
Existen evidencias de que podra tener algn papel en la
regulacin del apetito.

Apolipoprotena E (ApoE)

Esta lipoprotena rica en arginina se ha encontrado en VLDL, IDL,

lipoprotenas residuales, quilomicrones y HDL. La ApoE se presenta
en varias formas que pueden separarse mediante concentracin
isoelctrica y se designan como isoformas E-2, E-3 y E-4 (Pagnan,
1977; Uterman,1975).
La ApoE-3 es la isoforma ms comun y contiene un resto de
cistena en la posicin 112 y un resto de arginina en la posicin
158. En la ApoE-2 la posicin 158 es substituda por un resto de
cistepina, que disminuye la capacidad para unirse al receptor B,E.
De otro modo, la ApoE-4 presenta una substitucin de cisteina por
arginina en posicin 112, teniendo el efecto contrario, esta
isoforma se une al receptor B,E, con mayor afinidad que la ApoE-3
originando una mayor captacin de colesterol por la clula, la
desensabilizacin del receptor B,E (analizado posteriormente) y
niveles mayores plasmticos de LDL. Se han identificado varias
modificaciones postraslacin de las isoprotenas E principales
mediante concentracin isoelctrica bidimensional (Zannis,
1980,1981). El peso molecular de la ApoE es de 34.000 (Tabla 12-3)
y consta de 299 restos de aminocidos. La sntesis de las diversas
isoformas de ApoE est bajo control gentico (vase posteriormente
en disbetalipoproteinemia o Tipo III) y se cree, es el factor de
reconocimiento que dirije los quilomicrones y los restos de VLDL,
al receptor heptico, tambin se une a los receptores VLDL de la
superficie celular (Green, 1981; Sherrill, 1980).

ENZIMAS QUE PARTICIPAN EN EL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

Los principales sistemas enzimticos que participan en el

metabolismo de las lipoprotenas plasmticas son las enzimas
lipolticas y la LCAT

Enzimas Lipolticas.- En el pasma humano, en ayunas, se detecta

fcilmente la actividad lipoltica. A los pocos minutos de una
inyeccin intravenosa de heparina, pueden distinguirse diversas
actividades lipolticas, se detectan al menos, dos
triglicridohidrolasas en el plasma postheparnico: la
lipoprotepinlipasa y la lipasa heptica de triglicridos. Difieren
en su pH ptimo, en la inhibicin por protamina o una solucin
salina concentrada, en la activacin por factores apolipoproteicos
especficos y en la especificidad de substrato.
Lipoproteinlipasa.- Esta enzima, derivada principalmente del
tejido adiposo, hidroliza los trigliceridos de quilomicrones y
VLDL. La LPL se localiza normalmente en la superficie de las
clulas endoteliales de los capilares del tejido adiposo y del
msculo esqueltico y cardiaco. La hidrlisis de triglicridos en
los quilomicrones tiene lugar tras la adhesin de stas partculas
a las clulas endoteliales capilares. Los fosfolpidos y la ApoC-
II son cofactores esenciales para la hidrlisis de triglicridos
por la LPL.
Lipasa heptica de triglicridos.- Esta enzima (HTGL), es
secretada por los hepatocitos, asocindose a la membrana
plasmtica de las clulas hepticas no parenquimatosas. La funcin
de esta enzima no est clara. Posee una capacidad limitada para
hidrolizar triglicridos en quilomicrones intactos y VLDL, y no
requiere ApoC-II como cofactor. La HTGL puede participar en la
conversin de VLDL residuales e IDL (Clay, 1989;Heisenberg,
1976;Havel, 1984). Esta enzima parece ser ms activa en la
hidrlisis de fosfolpidos y triglicridos de la HDL y podra
desempear algun papel en el metabolismo de la HDL (Tikkanen
1981).
Lecitin:colesterol-acetiltransferasa.- Normalmente presente en el
plasma humano, esta enzima cataliza la esterificacin del
colesterol promoviendo la transferencia de cidos grasos desde la
lecitina al colesterol, lo que da lugar a la formacin de iso-
lecitina y ster de colesterol. La enzima se sintetiza en el
hgado y circula en el plasma asociada a la HDL, que parece ser su
substrato preferido. Se ha sugerido que este sistema enzimtico
desempea tambin algn papel en la eliminacin de material
superficial en los quilomicrones y la VLDL.. La LCAT tambin puede
estar implicada en la eliminacin del exceso de colesterol libre y
lecitina de la circulacin (vase ms adelante)
La ApoA-I es un activador de la LCAT, aunque puede detectarse
actividad enzimtica an en ausencia de sta. La LCAT puede
medirse en plasma en funcin de su actividad enzimtica o de su
masa utilizando anticuerpos especficos contra la enzima (Albers,
1981).

METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

Transporte de lpidos en las lipoprotenas