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Acción Insulínica PDF
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ACTUALIZACIN
ACCIN INSULNICA Y RESISTENCIA A LA INSULINA:
ASPECTOS MOLECULARES
* Correspondencia: comendivila@unal.edu.co
Resumen Summary
En esta revisin se abordan de manera concisa This review adresses in a concise way the
los mecanismos de accin de la insulina a nivel mechanisms of insulin action at the molecular
molecular, as como la forma en que se pueden level, as well as the way they can be affected
ver afectados por factores diferentes a la cons- by factors different to the genetic constitution
ACTUALIZACIN
Palabras clave: insulina, diabetes mellitus, me- Key word: insulin, diabetes mellitus,
tabolismo, fosforilacin. metabolism, phosphorylation.
Accin insulnica: la insulina posee efectos en Efectos sobre el recambio del mRNA (3).
mltiples rganos blanco que se podran clasifi-
car en agudos; que afectan principalmente el Estmulo del crecimiento, proliferacin y dife-
metabolismo de carbohidratos y en efectos in- renciacin celulares (3).
termedios y a largo plazo.
Bioqumica de la accin insulnica: las mol-
Los principales efectos agudos de la insulina culas implicadas en el proceso de la respuesta
sobre los tejidos blanco son (mas adelante se biolgica a la insulina se pueden clasificar en
detalla cmo induce la insulina tales efectos) (1): tres niveles (4):
Dominio cataltico
tirosn-cinasa
El receptor de insulina puede entenderse como En algn tiempo se pens que la accin insulnica
una enzima alostrica en la cual las subunidades estaba mediada por cambios en la concentra-
beta son las subunidades catalticas y las cin intracelular de nucletidos (AMPc, GMPc)
subunidades alfa son subunidades regulatorias o flujos inicos, pero hoy se sabe que la mayora
que las mantienen inhibidas. Cuando la insulina de sus efectos estn mediados por la fosforilacin
se une a las subunidades alfa, la actividad de sus sustratos endgenos (IRS, de Insulin
inhibitoria de stas sobre las subunidades beta Receptor Substrates). Se han identificado cua-
se pierde (Figura 1) (5,6). En ese momento las tro IRS, pero los ms estudiados han sido el IRS-
subunidades beta ejercen su accin cataltica 1 y el IRS-2, que son ubicuos, mientras que IRS-
Accin insulnica C.O. Mendivil A. y col.
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La subunidad p110 desinhibida fosforila varios - AKT fosforila a VAMP y otras protenas de
fosfolpidos de membrana, principalmente el fusin presentes en las vesculas de almacena-
fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PI 4,5P) para ge- miento de los GLUT-4, ocasionando la
nerar fosfatidilinositol trifosfato (PIP3). El PIP3 traslocacin de los GLUT-4 a la membrana y
es el encargado de fijar a la membrana y activar por tanto la captacin de glucosa (22).
a PDK1 y AKT, dos enzimas cinasas que me-
dian la mayora de los efectos metablicos de la - AKT fosforila a GSK3, una enzima que
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PIP3
AKT
Grb-2 SHC IRSs p110 PDK
p85
mSOS
GDP P
Ras
Fosforilacin VAMP Fosforilacin GSK3 Fosforilacin
GTP P70s6k
4E-BI
Traslocacin GLUT-4 G. sintasa G. fosforilasa
MAPK
Captacin de glucosa Activacin Inactivacin
p90SK
Sntesis
Proteica
han descrito mutaciones del receptor que afec- En cuanto a los sustratos del receptor de insulina
tan su actividad de tirosn-cinasa, su frecuencia (IRSs), se ha encontrado que su fosforilacin
en pacientes con diabetes tipo 2 es sumamente se encuentra inalterada en humanos con diabe-
baja, as que es muy poco probable que jueguen tes tipo 2 (descontando el efecto de la menor
un papel determinante en la gnesis de la enfer- actividad de tirosn-cinasa del receptor) (36). Sin
medad en la mayora de los pacientes (29). embargo s se ha evidenciado una reduccin de
3-4 veces en la activacin de PI3K en pacien-
La obesidad induce una reduccin irreversi- tes con diabetes tipo 2 (37-38), un hallazgo con-
ble en la actividad tirosn-cinasa del receptor? gruente con el tipo de alteracin fisiolgica en-
No, de hecho se ha demostrado que la actividad contrada en ellos: una respuesta preservada a
de tirosn-cinasa se recupera completamente en los efectos trficos de la insulina, pero una res-
pacientes con diabetes tipo 2 obesos que llegan puesta fuertemente alterada a los efectos
al normopeso (30). metablicos de la misma.
insulina en serina y treonina disminuye su activi- ese sentido es importante sealar que muchos
dad de tirosn-cinasa y por ende toda la respuesta de los efectos deletreos de la obesidad sobre la
celular a la insulina, de ah que cuando el recep- salud se deben a que acerca los adipocitos al
tor es fosforilado en serina y treonina por la PKC, msculo (39,40).
se induce resistencia a la accin de la insulina.
As, es posible afirmar que parte de la resisten- Cuando el TNF- se une a su receptor en hga-
cia a la insulina ocasionada por el sobrepeso es do, se desencadena una cascada de sealiza-
mediada por los cidos grasos libres, como cin actualmente objeto de intenso estudio, que
activadores indirectos de serina-treonina cinasas. conduce a un estmulo en la sntesis de colesterol
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y cidos grasos tanto en tejido adiposo como en directa con la sensibilidad a la insulina, como se
hgado, activacin de serina-treonina cinasas, ha demostrado en estudios epidemiolgicos y en
especialmente la isoforma epsilon de la PKC estudios con intervencin farmacolgica para
(PKC-) (40). mejorar la sensibilidad a la insulina (41-44).
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