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2015;72(1):5---14
www.elsevier.es/bmhim
ARTCULO DE REVISIN
a
Unidad de Investigacin Mdica en Enfermedades Metablicas, Hospital de Cardiologa, Centro Mdico Nacional Siglo XXI,
Instituto Mexicano del Seguro Social, Mxico D.F., Mxico
b
Unidad de Investigacin Mdica en Enfermedades Endocrinas, Hospital de Especialidades, Centro Mdico Nacional Siglo XXI,
Instituto Mexicano del Seguro Social, Mxico D.F., Mxico
c
Unidad de Investigacin Mdica en Farmacologa, Hospital de Especialidades Centro Mdico Nacional Siglo XXI,
Instituto Mexicano del Seguro Social, Mxico D.F., Mxico
PALABRAS CLAVE Resumen El autismo, hoy en da denido como trastornos del espectro autista, fue descrito
Autismo; inicialmente en 1943. Se caracteriza por alteraciones en la comunicacin, la interaccin social
Espectro autista; y un espectro restringido de intereses del paciente. Generalmente se identica en etapas tem-
Gentica del autismo; pranas del desarrollo a partir de los 18 meses de edad. Actualmente el autismo se considera un
Autismo sindrmico desorden neurolgico con un espectro que abarca diferentes grados que se asocian con factores
genticos, no genticos y del medio ambiente. Dentro de los factores genticos se han referido
diversos sndromes relacionados con este trastorno. Asimismo, el autismo se ha estudiado a
nivel gentico, neurosiolgico, neuroqumico y neuropatolgico. Las tcnicas de neuroimagen
han mostrado mltiples anormalidades estructurales en estos pacientes. Tambin se han obser-
vado alteraciones relacionadas en los sistemas serotoninrgico, GABArgico, catecolaminrgico
y colinrgico. En este trabajo se presenta una actualizacin de la informacin de los aspectos
genticos y neuroendocrinos del trastorno del espectro autista.
2014 Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez. Publicado por Masson Doyma Mxico S.A.
Este es un artculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/
licenses/by-nc-nd/4.0/).
genetic factors, not genetic and environmental. Among the genetic factors, various syndromes
have been described that are associated with this disorder. Also, the neurobiology of autism has
been studied at the genetic, neurophysiological, neurochemical and neuropathological levels.
Neuroimaging techniques have shown multiple structural abnormalities in these patients. There
have also been changes in the serotonergic, GABAergic, catecholaminergic and cholinergic sys-
tems related to this disorder. This paper presents an update of the information presented in
the genetic and neuroendocrine aspects of autism spectrum disorder.
2014 Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez. Published by Masson Doyma Mxico S.A.
This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/
licenses/by-nc-nd/4.0/).
Estudios de tipo longitudinal en ninos con alto riesgo el desarrollo del sistema nervioso. Los principales sndromes
de desarrollar TEA por tener un hermano mayor afectado relacionados con el autismo se mencionan a continuacin.
as como el anlisis retrospectivo de videos de ninos de
un ano con este padecimiento conrman que en algunos
de estos pacientes los sntomas caractersticos se pue- 4.1. Sndrome de Prader-Willi (SPW)
den identicar a partir de los 6 y hasta los 12 meses de
edad7 , siendo dichos sntomas ms evidentes a partir de los El sndrome es consecuencia de una delecin del cromosoma
18 meses8 . Es importante mencionar que aun cuando en 15, regin q11-q13, ya sea por mutacin del gen paterno
la literatura se mencionan como sntomas iniciales a las o por la disoma uniparental de origen materno, es decir
diversas alteraciones en el lenguaje y la comunicacin, los cuando no se expresa el alelo paterno o existe una alteracin
estudios longitudinales arriba mencionados han demostrado en el patrn de metilacin. Este sndrome se presenta del
que otros sntomas no tan caractersticos pueden identi- 1-4% de los casos de autismo, y sus sntomas son hipotona,
carse antes de los 6 meses, como irritabilidad, hipo o discapacidad intelectual, obesidad, avidez por la comida,
hiperreactividad al medio, hipo o hiperactividad, as como trastorno obsesivo compulsivo, baja sociabilidad; son indi-
un dcit en el desarrollo de movimientos gruesos9 . Por viduos que hablan en exceso y que tienen altos niveles de
lo anterior, es importante que los mdicos de primer nivel oxitocina13 .
estn conscientes de los signos de alerta dentro del espec-
tro sintomtico que puede presentar un nino con TEA, a n 4.2. Sndrome de Angelman
de que se lleven a cabo, en primera instancia, las pruebas
de tamiz pertinentes, y posteriormente la conrmacin del
Este sndrome se observa del 2-4% de los autistas y se
diagnstico lo ms temprano posible.
encuentra afectada la misma regin que el SPW, aunque
la alteracin proviene del lado materno. Puede presen-
tarse como una inversin, duplicacin o la mutacin del
3. Prevalencia
gen UBE3A/E6AP. Este gen codica para una ubiquitina E3
ligasa que participa en la va de degradacin de protenas
Estudios epidemiolgicos en el mundo han identicado
en las neuronas. Los individuos portadores de esta alteracin
pacientes con TEA en los pases incluidos, con ndices simi-
presentan hiperactividad, aleteo de manos, convulsiones,
lares de prevalencia10 . El desorden autista se estima en
discapacidad intelectual, epilepsia, estrabismo y muy baja
2/1,000 individuos4 . Actualmente, alrededor de uno de cada
habilidad lingstica; tambin puede haber criptorquidia o
175 ninos de todo el mundo nace con este trastorno, aun-
microcefalia14,15 .
que la frecuencia vara en cada pas. En los Estados Unidos,
datos basados en el reporte comunitario de la red para el
monitoreo del autismo y las discapacidades en el desarro- 4.3. Sndrome del X frgil
llo (Community Report from the Autism and Developmental
Disabilities Monitoring Network) del Centro de Control de Con una incidencia del 4-8% en pacientes con diagnstico
Enfermedades indican que uno de cada 68 ninos es diagnos- de autismo, este sndrome se caracteriza por discapa-
ticado con autismo. Los varones tienen cinco veces mayor cidad intelectual, macrorquidia, lenguaje perseverante
riesgo de desarrollar TEA que las ninas. De igual forma, y repetitivo, pobre contacto visual y dismoras faciales
los datos de este reporte indican que la mayora de los caractersticas. La alteracin del gen FMR1 (fragile X mental
diagnsticos se realiza despus de los 4 anos de vida, y retardation 1) localizado en el cromosoma X, usualmente
la prevalencia es mayor en ninos caucsicos que en afroa- proviene de un estado desmetilado del lado materno, por
mericanos o hispanos11 . Para el 2013, el estimado de la lo que las afectaciones se aprecian principalmente en varo-
prevalencia para el autismo en Mxico era de uno de cada nes. En este gen se encuentra una serie de trinucletidos
300 ninos. Como pronstico se puede hablar de cuando (CGG) repetidos (5 a 45 veces) en el extremo 5 del ARN
menos 115 mil ninos con autismo en Mxico, con un riesgo mensajero, el cual regula la traduccin de dicho gen. Sin
de 6,200 nuevos casos por ano12 . embargo, las duplicaciones de esta regin pueden aumentar
a ms de 200 repeticiones de trinucletidos, produciendo
el sndrome. Este aumento de trinucletidos en el ARN
4. Gentica del TEA mensajero del gen impide su traduccin, y dado que la pro-
tena de unin a ARN que codica regula negativamente los
El autismo considera las alteraciones genticas, que suelen mensajeros de genes que modulan la plasticidad sinptica,
ser heterogneas, entre sus causas principales. Estas altera- se altera seriamente el desarrollo intelectual16 .
ciones se presentan en los distintos niveles de organizacin
del material gentico. El material gentico, durante la divi-
sin celular, se organiza en superestructuras denominadas 4.4. Sndrome de Timothy
cromosomas, las cuales evidencian las llamadas alteracio-
nes cromosmicas en las que pueden ocurrir macro o micro En este sndrome se han detectado mutaciones espontneas
deleciones, duplicaciones, inserciones e inversiones del en el gen CACNA1C, las cuales intereren con el funciona-
material gentico. Se debe senalar que, incluso a nivel mole- miento de los canales de calcio. Este gen se localiza en el
cular, pueden existir mutaciones puntuales de novo en la cromosoma 12, regin p13.3. Adems del fenotipo autista se
secuencia del ADN que alteran genes o promotores y afec- presentan arritmias letales, cardiopata congnita, dcit
tan la expresin gnica. Muchos de ellos se relacionan con inmunitario, hipoglucemias y alteraciones cognitivas17 .
8 N. Oviedo et al
Tabla 1 (continuacin)
gentico, neurosiolgico, neuroqumico y neuropatol- evidentes y mielinizacin normal. En comparacin con suje-
gico. Las tcnicas de neuroimagen han mostrado mltiples tos no autistas, estos mostraron reduccin del tamano
anormalidades estructurales, pero poco consistentes. Se han neuronal y aumento en la densidad celular en el sistema
encontrado alteraciones en los sistemas serotoninrgico, lmbico y cerebelo. Adems, observaron la disminucin en
GABArgico, catecolaminrgico, colinrgico, entre otros, la extensin de las ramicaciones dendrticas en neuronas
aunque sin especicidad o valor diagnstico42 . Bauman y piramidales CA1 y CA4 del hipocampo44 .
Kemper, en 1985, mostraron los hallazgos neuropatolgi- Estudios recientes han establecido que la circunferencia
cos de un hombre de 29 anos43 . En 1998 completaron una de la cabeza en neonatos autistas es normal al nacimiento,
serie de nueve casos de los cuales cuatro padecan epilep- pero a los 2 anos de edad se presenta un alargamiento de
sia y cinco, discapacidad intelectual, sin malformaciones la cabeza, y de los 3-4 anos se incrementa alrededor del
Aspectos genticos y neuroendocrinos en el trastorno del espectro autista 11
5-10%45,46 . Este aumento de la circunferencia de la cabeza Por otra parte, en tejido post mrtem de autistas se ha
se ha asociado con una disminucin en las capas corticales encontrado una disminucin de conexiones GABArgicas en
y en la maduracin de la corteza. Otra teora propone que clulas de Purkinje en cerebelo43 . Estudios recientes mos-
hay una respuesta secundaria a eventos de remodelacin traron una disminucin de receptores (GABAA y GABAB ) y
neuronal que induce el sobrecrecimiento46 . Asimismo, existe protenas en cerebelo y reas corticales, sugiriendo una des-
una disfuncin en reas corticales, incluyendo lbulo fron- regulacin del sistema inhibitorio de GABA en el autismo, lo
tal, temporal y corteza cingulada, afectando y promoviendo que afecta la regulacin de circuitos y de la conducta56,57 .
problemas de atencin y de la funcin ejecutiva encargada
de la planicacin y organizacin, lo cual provoca la falta de 6. Errores en el metabolismo en el TEA
autonoma y de toma de decisiones, adems de la dependen-
cia de los autistas47 . Otros autores relacionan la disfuncin Las principales alteraciones metablicas que presenta un
del hipocampo y amgdala (estructuras del lbulo temporal fenotipo autista son la fenilcetonuria, alteraciones en el
medial), lo que afecta la memoria de trabajo o de reconoci- ciclo de la urea, alteraciones en el metabolismo de las
miento y la codicacin verbal, dependiendo de la severidad purinas y deciencias de la enzima succinato semialde-
del autismo48 . hdo deshidrogenasa. Algunos autores han encontrado hiper-
Por otra parte, estudios realizados por Lai y colabo- uricemia en pacientes con discapacidad intelectual y con
radores en el Centro de Investigacin del Autismo en la trastornos de la personalidad, adems de otros defectos bio-
Universidad de Cambridge han sugerido que el autismo qumicos que pueden ocasionarse no solo por la ingestin
afecta diferentes partes del cerebro en las mujeres y en los insuciente de sus precursores, sino tambin por una absor-
hombres. Con imgenes de resonancia magntica encontra- cin defectuosa, como puede observarse en la enfermedad
ron que la anatoma del cerebro de una persona con autismo celiaca que se caracteriza por intolerancia a las grasas y
diere dependiendo de su sexo49 . Esto puede implicar meca- al gluten. Dicha intolerancia al gluten produce danos en el
nismos siolgicos que conducen a un dimorsmo sexual, epitelio intestinal, provocando heces voluminosas por las
como las hormonas sexuales prenatales y los mecanismos grasas y otras sustancias no absorbidas (esteatorrea), a la
genticos ligados al sexo. Debido a que la frecuencia de vez que se aprecia un trastorno en el crecimiento en autistas
autismo en las mujeres es menor que en los varones, esta que padecen enfermedad celiaca. Cuando dichos ninos fue-
diferencia es un ejemplo importante de la diversidad dentro ron sometidos a una dieta sin gluten, la sintomatologa de la
del espectro50 . enfermedad autista disminuy. La presencia de dos enfer-
Se ha demostrado la importancia de algunos neurotrans- medades en un mismo paciente no signica necesariamente
misores, como la serotonina, en los trastornos de conducta. que una sea consecuencia de la otra, sino que pueden tener
En ninos hipercinticos que presentan bajos niveles de sero- las mismas bases genticas y por dicha razn se presenten
tonina plasmtica se ha comprobado que su mejora clnica juntas.
depende del aumento de serotonina. Asimismo, Schain y Por ltimo, los neurotxicos que atraviesan la barrera
Freedman51 relacionaron una alta concentracin de sero- placentaria son peligrosos. Roberts y colaboradores repor-
tonina (26%) en los autistas examinados; estos niveles de taron que si la madre durante la gestacin est expuesta a
serotonina disminuyeron al restringir el contenido de trip- pesticidas, como en las zonas de agricultura, se incrementa
tfano (aminocido precursor) en la dieta. Con base en seis veces el riesgo de que el feto desarrolle autismo58 .
lo anterior, un fenmeno comn observado en sujetos con
TEA es la hiperserotoninemia52 . Sin embargo, el tratamiento
con inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina
7. Tratamiento
(SSRI), como uoxetina, paroxetina, uvoxamina y ven-
lafaxina, mostr efectos positivos en el estereotipo de 7.1. Tratamiento farmacolgico
conductas repetitivas, dcit social y en los problemas
de comunicacin53 . Hasta ahora no existe ningn tratamiento especco o cura-
Por otra parte, el sistema de dopamina se ha relacio- tivo para el autismo. Los tratamientos existentes pueden
nado con funciones de anlisis, planeacin y de ejecucin; dividirse en farmacolgicos y psicopedaggicos. Todos los
adems, con conductas de actividad motora, social y de tratamientos farmacolgicos son sintomticos. Muchos fr-
percepcin. Barthelemy y colaboradores analizaron los nive- macos se han utilizado en el manejo de esta condicin,59---61
les urinarios de catecolaminas en autistas, y encontraron pero no existe alguno aceptado de forma unnime o que sea
niveles bajos de dopamina y altos de noradrenalina, que til para todos los pacientes. El haloperidol puede ser til
inducen conductas pasivas como se observa en los autistas54 . para disminuir la impulsividad y agresividad,59,61 as como las
En el cerebro, los menores con autismo mostraban cone- estereotipias y la labilidad emocional, pero es importante
xiones dbiles en reas que liberan dopamina en respuesta estar atento ante sus posibles efectos colaterales tempra-
a recompensas, comparados con ninos sin autismo. En el nos y tardos (disquinesias, sedacin excesiva, etctera). Se
lbulo izquierdo del cerebro, los ninos autistas mostraron aconseja utilizarlo por periodos cortos o de manera inter-
conexiones dbiles con el ncleo accumbens y el rea teg- mitente. Otros reportes han mostrado igual ecacia de la
mental ventral. Y en el lado derecho, haba una conexin risperidona, aunque con menos efectos secundarios, por lo
dbil con la amgdala, que procesa las senales emocionales. cual es el frmaco ms utilizado actualmente62 .
En sujetos con TEA con tratamiento de antagonistas de Existen reportes que senalan una elevada actividad
dopamina como haloperidol y risperidona, los cuales son de opioides endgenos en el sistema nervioso central de
medicamentos antipsicticos, se ha observado una mejora autistas63,64 , y esto ha motivado el uso del antagonista opi-
en conductas de irritabilidad e hiperactividad55 . ceo naltrexona65,66 . Sin embargo, los resultados han sido
12 N. Oviedo et al
pobres y actualmente casi no se utiliza. De igual manera se La edad del nino, estado general salud y antecedentes
arma que existen alteraciones en el metabolismo serotoni- mdicos
nrgico, con elevacin signicativa de la concentracin de El grado del trastorno
serotonina67 . Esto ha dado lugar al uso de inhibidores de la Los sntomas del nino
recaptura de serotonina, como uvoxamina y sertralina,68,69 La tolerancia a determinados medicamentos o terapias
con buenos resultados en la disminucin de pensamientos Expectativas para la evolucin del trastorno
repetitivos y conducta ritualista, as como disminucin en la La opinin o preferencia de los padres
agresividad, adems de la mejora en el uso del lenguaje y
la conducta social, aunque se senala que el efecto benco
Es importante tener en cuenta que el tratamiento de este
puede ser solo transitorio.
trastorno del desarrollo se centrar en los sntomas parti-
No existe medicacin que acte sobre las manifestacio-
culares, con el n de mejorar los aspectos decientes en
nes bsicas del autismo. A veces se deben tratar algunos
los ninos. Sin embargo, esto no signica que el tratamiento
de los problemas asociados. La epilepsia se trata siguiendo
eliminar el trastorno o cambiar la conducta de nino71 .
los principios epileptolgicos, sin ningn aspecto particu-
lar. Como la mayora de las crisis son focales complejas, la
carbamacepina es uno de los frmacos indicados. Cuando
existe un trastorno de la actividad con dcit atencional,
Conicto de intereses
se puede usar ritalina (tres dosis diarias de 0.4-1 mg/kg).
Para la ansiedad puede utilizarse la buspirona (5 mg, tres Los autores declaran no tener ningn conicto de intereses.
veces al da). Para la agresin se ha utilizado la naltre-
xona (0.5 mg/kg/d). En los ltimos anos se han practicado
estudios con risperidona, un antipsictico atpico que blo- Referencias
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