Metaanlisis de antibiticos perioperatorios en pacientes sometidos a colecistectoma

laparoscpica

Background: La eficacia de los antibiticos perioperatorios en la reduccin de infeccin del

sitio quirrgico (SSI) y las infecciones nosocomiales en pacientes sometidos a colecistectoma
laparoscpica para clico biliar y colecistitis de riesgo bajo y moderado (clasificacin de Tokio)
no est clara. Se realiz una revisin sistemtica y metanlisis para evaluar esto.

Mtodos: Se realizaron bsquedas en las bases de datos MEDLINE, Embase y Cochrane.

Slo se incluyeron ensayos clnicos aleatorios (ECA). El anlisis se realiz utilizando el
mtodo de efectos aleatorios, y la razn de riesgo (RR) con un intervalo de confianza del 95
por ciento.

Resultados: Se incluyeron 19 ECA, publicados entre 1997 y 2015, con un total de 5259
participantes, de los cuales 2709 (51, 5%) fueron tratados con antibiticos. La SSI y las
infecciones nosocomiales globales se detectaron en 24 y 42 por ciento, respectivamente, en
los pacientes que recibieron antibiticos perioperatorios y en 32 y 72 por ciento de los que no
recibieron antibiticos. Los antibiticos no redujeron significativamente el riesgo de SSI (RR
081, 95% IC 0,58 a 1, 13, P = 0, 21) o infecciones nosocomiales generales (RR 0,64, 0,36 a
1, 14 P = 0, 13). No existi heterogeneidad significativa entre los estudios para SSI, pero hubo
una significativa heterogeneidad reportada en los ocho estudios de infecciones nosocomiales.
El anlisis de los estudios considerados de alta calidad, agrupados de acuerdo con el
momento de los antibiticos (preoperatorio slo o perioperatorio) y el informe de intencin de
tratar los anlisis, de nuevo no pudo mostrar una reduccin significativa en SSI.

Conclusin: Los antibiticos no deben ser administrados antes de la colecistectoma

laparoscpica en pacientes con clico biliar y / o colecistitis de riesgo moderado o bajo.

Introduccin

La patologa biliar es una importante carga sanitaria mundial. Se calcula que 70. 000
colecistectomas se realizan anualmente en el Reino Unido y por cada 100.000 de la

1
poblacin mundial 115 pacientes se someten a una colecistectoma por enfermedad benigna
de la vescula biliar cada ao. Hay grandes variaciones en el manejo. Un ejemplo es el uso de
antibiticos perioperatorios administrados antes y / o despus de la colecistectoma, para
reducir el riesgo de infeccin en el sitio quirrgico (SSI). Alrededor del 95 por ciento de los
pacientes se someten a una colecistectoma por clico biliar o por una colecistitis aguda leve
(grado I) y moderada (grado II) por clculos (como se define en la reunin de consenso de
Tokio) , adems se delibera que los pacientes con enfermedad de grado I y grado II tienen un
riesgo bajo o moderado de desarrollar

2
SSI, respectivamente. Los estudios aleatorios no han podido demostrar la efectividad de los
antibiticos perioperatorios administrados de forma rutinaria en la SSI en estos grupos de
riesgo bajo y moderado. Estos estudios han sido criticados por su falta de poder para detectar
tales diferencias y por el predominio de pacientes con bajo riesgo de desarrollar una SSI.

Las pautas actuales no recomiendan antibiticos perioperatorios en pacientes sometidos a

colecistectoma para grupos de riesgo bajo o moderado, debido al modesto peligro de
desarrollar una SSI y por los costos para el sistema de salud. Estas guas se basan, en parte,
en revisiones sistemticas anteriores. Adems, existe una campaa mundial que pretende
reducir la administracin inadecuada de antibiticos para abordar la cuestin de la resistencia
microbiana emergente y otros problemas, como el aumento de las tasas de infeccin por
Clostridium difficile. A pesar de estas orientaciones e iniciativas, entre el 20 y el 80 por ciento
de los pacientes sometidos a colecistectoma con riesgo bajo y moderado para una desarrollar
una SSI, estos an siguen recibiendo antibiticos, lo cual ha sido reportado en los datos
recogidos a nivel nacional.

Desde la publicacin del ltimo metaanlisis que investiga los antibiticos perioperatorios
durante la colecistectoma, se han llevado a cabo cinco nuevos estudios que han registrado
casi 4000 pacientes adicionales, con resultados contradictorios. El objetivo del presente
estudio fue realizar una revisin sistemtica y metaanlisis actualizados para evaluar la
efectividad de los antibiticos perioperatorios en la reduccin de la incidencia de SSI y todas
las infecciones nosocomiales despus de la colecistectoma laparoscpica en pacientes con
insuficiencia cardaca con riesgo bajo o moderado de infeccin.

Mtodos

El protocolo de este metaanlisis ha sido registrado en el Registro Prospectivo de Revisiones

Sistemticas, PROSPERO (cdigo de identificacin CRD42014015212). El metanlisis se
realiz siguiendo las guas de los informes para revisiones sistemticas y metanlisis
(PRISMA) 20.

Las bsquedas se realizaron en las bases de datos MEDLINE, Embase y Cochrane en

diciembre de 2014 utilizando las combinaciones de palabras claves (MeSH): laparoscpica,
colecistectoma, antibitico o antimicrobiano, aleatorizado. Se consideraron, fuentes de
informacin adicionales, las listas de referencias de artculos originales y artculos de revisin.
La bsqueda bibliogrfica se limit a artculos publicados entre 1990 y 2014 en ingls.

La definicin utilizada para antibiticos perioperatorios fue, antibiticos administrados antes

(preoperatorio) y / o despus de la ciruga (postoperatoria). El riesgo bajo o moderado de
desarrollar SSI se defini en pacientes sometidos a una colecistectoma laparoscpica por
clico biliar o por una colecistitis aguda y leve por clculos. Se incluyeron ensayos clnicos
aleatorios (ECA) que compararon el tratamiento con antibiticos versus placebo o ningn
tratamiento en pacientes con clico biliar o colecistitis aguda leve y moderada que se
sometieron a colecistectoma laparoscpica. Los resultados evaluados fueron las tasas de
SSI, la infeccin distante e infeccin nosocomial general, y las reacciones adversas a los
antibiticos.

Todos los resultados se consideraron dentro de los 30 das de la colecistectoma. Si faltaba el

tiempo exacto, se supona que este sera de 30 das. Las SSI se definieron como infecciones
incisionales superficiales o profundas. Las infecciones distantes se definieron como
infecciones que ocurren en sitios distintos del sitio quirrgico. Las infecciones nosocomiales
generales se definieron como la suma de infecciones del sitio quirrgico y las distantes. Los
eventos adversos con antibiticos fueron reacciones anafilcticas e infecciones por C. difficile.

Dos investigadores extrajeron los datos de forma independiente. Los desacuerdos se

resolvieron por iteracin, discusin y consenso. Un tercer autor estaba involucrado cuando
haba desacuerdo. Para desentraar posibles sesgos sistemticos, dos
investigadores diferentes llevaron a cabo un estudio de concordancia mediante la revisin
independiente de todos los ECA elegibles, hasta que se alcanz una concordancia completa
para todas las variables evaluadas.

Los datos siguientes fueron recuperados cuando se inform: demo-grficos, diseo del
estudio, criterios de elegibilidad, mtodo de asignacin al azar, mtodo de asignacin,
categora de riesgo, tipo de antibitico utilizado, dosis de antibiticos, programa de tratamiento
(preoperatorio, perioperatorio), nmero de pacientes asignados al azar, Infecciones distantes,
infecciones nosocomiales generales, reacciones anafilcticas y otros resultados.

Dos investigadores evaluaron el riesgo de sesgo de acuerdo con la lista de control de la

Colaboracin Cochrane, que consider: el mtodo de generacin de la secuencia de
asignacin al azar; el Mtodo de ocultacin de la asignacin; el doble ciego de los
participantes, clnicos y evaluadores de resultados; la presencia de datos de resultados
incompletos; y la presentacin selectiva de resultados. Los mismos investigadores calcularon
la puntuacin de Jadad para cada estudio, que asigna un puntaje entre 0 y 5 basado en la
calidad del diseo del estudio.

Anlisis estadstico

Los mtodos estndar de metanlisis se aplicaron para evaluar el impacto de los antibiticos
en la aparicin de SSI, de infecciones a distancia y de las infecciones nosocomiales en
general.

Los datos se analizaron en base a la intencin de tratar. Cuando esta informacin no estaba
disponible, se utilizaron datos por protocolo. Las medidas del resultado fueron el riesgo
relativo (RR) con un IC del 95 por ciento ponderadas por la inversa de sus varianzas. El
tratamiento antibitico se consider como tratamiento experimental, y por lo tanto, el RR se
report como antibiticos / no antibiticos.

Se evalu la consistencia de los resultados (tamaos de efecto) entre los estudios utilizando

las dos pruebas de heterogeneidad estndar: la prueba Cochran Q basada en el 2 y la

estadstica de I2. La incoherencia entre los estudios se consider baja, moderada y alta para
valores de I2 por debajo del 25 por ciento, entre 25 y 50 por ciento, y superiores al 50 por
ciento respectivamente. La heterogeneidad se consider significativa, ya sea cuando el valor

de I 2 era superior al 50%, el

valor de P de Cochran para la prueba P era inferior a 0.1, o ambos.

Se utiliz un modelo de efectos aleatorios para calcular el efecto global (que supone que los
estudios no compartieron el mismo efecto comn, asignando un peso a cada estudio teniendo
en cuenta tanto la varianza entre como dentro el estudio), utilizando el mtodo de la varianza
inversa.

Se us un grfico en embudo para detectar el "efecto de estudios pequeos". La simetra de

los diagramas en embudo se examin como sugieren Sterne y colaboradores.

Para investigar las diferencias en el tamao del efecto entre los grupos de pacientes, se utiliz
el anlisis de subgrupos para los siguientes factores: calidad del estudio segn el puntaje de
Jadad, realizacin de un anlisis por intencin de tratar, calendario antibitico y riesgo del
paciente. Por ltimo, se utiliz un anlisis de sensibilidad de "dejar de lado" para determinar
sistemticamente el impacto de los estudios aleatorios individuales sobre el efecto global. La
exclusin de estudios aleatorizados por razones especficas a priori (como el riesgo de sesgo
y la comparacin de diferentes regmenes de antibiticos) se emple como otro tipo de
anlisis de sensibilidad.
Resultados

La bsqueda produjo 118 artculos (Fig. 1). Despus de las exclusiones, un total de 19
estudios permanecieron con 5259 participantes, de los cuales a 2709 (51, 5%) se les
administr antibiticos perioperatorios. El cuadro 1 se resume el diseo, el tamao de las
muestras, el establecimiento, los participantes, las intervenciones y los resultados de los
estudios elegibles publicados entre 1997 y 2015. Los tamaos de las muestras oscilaron entre
53 y 1037 participantes. Los antibiticos se administraron antes de la ciruga (en la induccin)
en 14 estudios, y en la induccin y despus de la ciruga durante 1-5 das en los otros cinco
estudios.

Diecisiete estudios asignaron al azar pacientes sometidos a colecistectoma laparoscpica

planificada, mientras que dos incluyeron pacientes ingresados como una emergencia. Ambos
estudios incluyeron pacientes con colecistitis aguda leve y moderada (Tokyo I y II) causada
por clculos y uno tambin incluy pacientes con colecistitis aguda grave (grado III).

Ningn estudio investig nicamente a los pacientes sometidos a colecistectoma por

colecistitis grave. La puntuacin de Jadad fue 3 o ms en 15 de los estudios incluidos. El
riesgo de sesgo se resume en la Tabla 2.

Quince estudios reportaron infecciones en el da postoperatorio (POD) 30 y uno en el POD 7.

La informacin sobre el momento del resultado falt en tres estudios. Los datos del anlisis,
por intencin de tratar, slo estaban disponibles en siete estudios. Once estudios reportaron
slo los resultados por protocolo.

Infecciones del sitio quirrgico

Diecinueve estudios informaron SSI. Ochenta y dos (3,22%) de 2550 pacientes que formabam
parte del grupo que no recibi antibiticos (control) desarrollaron SSI en comparacin con 65
(2.4 por ciento) de 2709 pacientes en el grupo que recib antibiticos. Esta diferencia no fue
estadsticamente significativa (RR 081, IC 95 por ciento 0.58 a 1.13, P = 0.21) (Fig. 2). No

hubo heterogeneidad significativa entre los estudios (P = 078; I2 = 0 por ciento).

Una grfica en embudo de los estudios disponibles sugiere sesgo de publicacin (Fig. 3).
Hubo asimetra en la parte media del grfico, particularmente de la parte inferior derecha, lo
que sugiere que no se han publicado estudios pequeos que reporten resultados negativos.

Infecciones nosocomiales

Ocho estudios describieron las infecciones nosocomiales generales. De 1488 pacientes del
grupo que recibi antibiticos en los ensayos, 62 (4,2%) desarrollaron una infeccin
nosocomial en comparacin con 96 (7,2%) de 1338 correspondiente al grupo control. Esto no
fue estadsticamente significativo (RR 0, 64, 0, 36 a 1, 14, P = 0, 13) (Fig. S1, informacin de
apoyo),
pero hubo heterogeneidad significativa del estudio (P = 0, 03; I 2 = 54 por ciento).

Infecciones Distantes

Ocho estudios incluyeron infecciones distantes (como neumona adquirida en el hospital e

infeccin del tracto urinario). Veintiocho (2,3 por ciento) de 1488 pacientes del grupo que
recibi antibiticos sufrieron una infeccin distante, en comparacin con 51 (3, 7 por ciento) de
1338 del grupo control. Esta diferencia no fue significativa (RR 0.55, 0.30 a 1.03, P = 0,06)
(Fig. S2, informacin de apoyo) y no hubo heterogeneidad significativa entre los estudios (p =
0,29; I2 = 19 por ciento).
Reacciones Adversas

Las reacciones adversas fueron mal informadas en todos los estudios. Las reacciones
alrgicas a los antibiticos se informaron slo en un ensayo (2 de 518, 0.4 por ciento). La
incidencia de infeccin relacionada con antibiticos no se inform en ningn estudio.

Anlisis de subgrupos

Los estudios de mayor calidad (Jadad 3 o superior, 15 estudios), los cuales usaban slo
antibiticos preoperatorios, una combinacin de antibiticos preoperatorios y postoperatorios
(5) o el anlisis de intencin de tratar (7) se sometieron a anlisis de subgrupos (Tabla S1,
informacin de apoyo). No se observ reduccin en la incidencia de SSI en los subgrupos que
recibieron antibiticos.

Cuando se aplic el procedimiento de "dejar de lado" al anlisis SSI, ningn estudio individual
influy en el resultado general del metanlisis. Sin embargo, cuando el ensayo de Matsui y
cols. fue retirado del anlisis, el RR aument (RR 0, 88, IC 95% . 0, 59 a 1, 30), reflejando su
peso en el metanlisis. Cuando se eliminaron los otros estudios individuales, se demostr una
variacin mnima en las estimaciones de RR (rango 069-075).

Discusin

Este metanlisis examin los resultados de 5259 participantes de 19 ECA y muestra que los
antibiticos administrados antes y / o despus de la colecistectoma que presenten un riesgo
de SSI baja a moderada no son eficaces en la prevencin de SSI, infecciones nosocomiales
generales e infecciones en sitios distintos del sitio quirrgico. La grfica en embudo para el
anlisis SSI sugiere que faltan estudios pequeos con resultados negativos. Por lo tanto, es
probable que el efecto global en la poblacin sea an menor que el descrito aqu.

Los resultados del presente metaanlisis son consistentes en todos los estudios anteriores,
excepto uno. Matsui y colaboradores encontraron una reduccin significativa en la tasa de SSI
(0'8 versus 3'7%) e infeccin nosocomial general (12 versus 6'7%) en pacientes sometidos a
colecistectoma de bajo riesgo que recibieron antibiticos, en comparacin con el grupo que
no recibi antibiticos. Estos autores utilizaron un diseo de prueba de superioridad para
detectar una reduccin del 4 por ciento en la tasa de infeccin nosocomial. Aunque la
incidencia de SSI fue similar en el estudio de Matsui comparada con la de otros estudios
incluidos en el presente metaanlisis, los pacientes recibieron antibiticos postoperatorios
adicionales cuando se observ fiebre de origen desconocido en POD 1 o 2; esto podra
explicar los resultados discrepantes.

La calidad general de los informes en el presente anlisis fue razonable (15 trabajos tuvieron
una puntuacin Jadad de 3 o ms). La informacin sobre la generacin de la fuente y el
ocultamiento de la asignacin a menudo faltaba y fue definida aqu como "poco clara" de
acuerdo con las recomendaciones de Cochrane. Sin embargo, en 11 estudios, la intervencin
fue realizada con un doble ciego tanto para el administrador como para el observador. Algunos
estudios no informaron todos los resultados predefinidos, posiblemente debido a la baja
incidencia de ciertas infecciones individuales. Este sesgo de informacin apoya la idea de
que, cualquiera que sea el resultado, puede no ser clnicamente significativo. Otros estudios
tambin excluyeron a los pacientes que tenan conversin a un procedimiento abierto del
anlisis y limitaron el anlisis a la colecistectoma de bajo riesgo.
Los efectos adversos de la administracin de antibiticos han sido poco estudiados. Un RCT
inform sobre dos pacientes que desarrollaron signos de una reaccin alrgica al antibitico
dado. Es sorprendente que, en los estudios restantes, no se reportaron reacciones
anafilcticas o infecciones por C. difficile. Puede ser que no se hayan registrado
especficamente.

Este metaanlisis incluy slo ECA. Los hallazgos de dos grandes estudios basados en la
poblacin apoyan el anlisis actual: que los antibiticos no tienen ningn beneficio clnico
significativo. El registro sueco de ciruga de clculos biliares y colangiopancreografa
retrgrada endoscpica (GallRiks) analiz 10 927 pacientes con colecistectoma electiva a los
cuales se les realiz una colecistectoma de emergencia, y de nuevo no sugiri ningn
beneficio de la administracin antibitica.

Una cuestin que no se resuelve en estos estudios es si los antibiticos deben ser
administrados cuando se produce la contaminacin biliar intraoperatoria. Las bacterias en la
bilis se cultivan en el 40-60 por ciento de los pacientes y pueden proporcionar alguna razn de
administracin de antibiticos sobre una base selectiva.

Los antibiticos no deben administrarse antes de la colecistectoma laparoscpica en

pacientes con clico biliar y colecistitis de riesgo bajo y moderado segn las definiciones del
consenso de Tokio. Se deben considerar estrategias para reducir la administracin
inadecuada de antibiticos.
Comentario del Editor

Hay ms pruebas de que la administracin de antibiticos profilcticos o la duracin

de la terapia con antibiticos para la peritonitis secundaria pueden reducirse
dramticamente. Aunque las guas actuales no recomiendan antibiticos
perioperatorios para pacientes con enfermedad biliar no complicada, a menudo se
administran antibiticos durante la colecistectoma laparoscpica. Este metaanlisis
muestra que los antibiticos no son beneficiosos en pacientes con clico biliar y
colecistitis de riesgo moderado y bajo. El reto para la comunidad quirrgica no es
slo actualizar las guas, sino tambin adoptar las pruebas en la prctica clnica
diaria. La reduccin del uso de antibiticos en la ciruga reducir el rie sgo de efectos
secundarios, abordar el tema de la resistencia emergente y probablemente reducir
los costos de atencin mdica.