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FARMACOVIGILANCIA
FARMACOVIGILANCIA
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CLINICA
FARMACOVIGILANCIA
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Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social
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INTRODUCCION
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1. EL ORIGEN DE LA FARMACOVIGILANCIA
Los medicamentos son venenos tiles. De esta manera tan simple como efectiva
describe el farmaclogo ingles James W. Black, premio Novel de Medicina, las dos
caras indivisibles que poseen todos los medicamentos, capaces de aliviar o curar
enfermedades, pero tambin de causar dao si concurren circunstancias que lo
favorezcan. Esta dualidad del medicamento se conoce, en realidad, desde muy
antiguo, pero no es hasta bien avanzado el presente siglo, que tanto la sociedad
como los cientficos y los gobiernos toman verdadera conciencia de los efectos
nocivos de los medicamentos como un problema de Salud Publica, precisamente
cuando la industrializacin de los medicamentos permite la difusin de los
mismos a amplias capas de la sociedad como un producto mas de consumo.
La primera advertencia seria sobre los riesgos de los medicamentos tiene lugar
en los Estados Unidos en 1937, cuando un elixir de Sulfonamida produce la
muerte de 107 personas, en su mayora nios, debido al Dietilenglicol que
se utilizaba como excipiente en su preparacin. Este episodio provoca que
se dicten normas legales para supervisar la seguridad de los
medicamentos antes de su distribucin, fin para el que se crea en los
Estados Unidos la Food and Drug Administartion, la Primera agencia
reguladora de medicamentos que aparece en el mundo.
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una malformacin congnita que hasta entonces era extraordinariamente rara,
llamada Meromelia o Focomelia. En 1958 se describa el primer caso, en 1959
eran ya 17, 129 en 1960 y 477 en 1961. El brote no pareca confinado a
Alemania y empezaron a describirse casos tambin en Gran Bretaa y Australia.
Inicialmente se pens en factores hereditarios, pero su carcter epidmico
indujo a pensar en la intervencin de factores externos: infecciones vricas,
radiaciones, alimentos... En Noviembre de 1961, W. Lenz, en una reunin de la
Sociedad de Pediatra de Rumania, sugiri la asociacin entre la malformacin y
el uso de un medicamento durante el embarazo. Era este frmaco un hipntico
no barbitrico que haba alcanzado por la poca una enorme popularidad debido
a que presentaba en margen de seguridad en sobredosificacion mucho mas
elevado que los barbitricos. Tan seguro pareca que se recomendaba su uso
incluso en nios y tambin en mujeres embarazadas, aprovechando en ellas un
cierto efecto antiemtico. Lenz lleg a la conclusin de la asociacin despus de
un estudio en el que entrevist a 46 mujeres que haban tenido nios
malformados (casos), y ha 300 mujeres con nios normales (controles) y les
pregunto sobre la ingestin de Talidomida entre la cuarta y la novena semana
de embarazo. De los casos, 41 contestaron afirmativamente y ninguna entre los
controles. La asociacin pareca por tanto fuerte. El 27 de Noviembre de 1961
se retiraba el medicamento de Alemania y sucesivamente despus en otros
pases. No se conoce con precisin las consecuencias de este accidente pero se
estima que nacieron en todo el mundo mas de 10.000 nios malformados la
mitad de los cuales murieron por malformaciones incompatibles con la vida. El
Desastre de la Talidomida, como ha quedado acuado este trgico episodio
para la historia, tuvo otras consecuencias, esta vez positivas: 1) Los gobiernos
empezaron a exigir a las compaas farmacuticas pruebas de toxicidad en
animales ms exhaustivas; 2) Los ensayos clnicos controlados se propusieron
como herramienta bsica para que los nuevos medicamentos demostraran
eficacia y seguridad; 3) Se propusieron diversas estrategias para evitar
accidentes similares que tomaron cuerpo en lo que hoy se conoce como
FARMACOVIGILANCIA. Otros episodios de menor magnitud confirmaron la
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importancia de continuar el estudio de la seguridad de los frmacos
despus de su comercializacin.
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aceptada. Los trminos afectos adversos y efectos indeseables se pueden
considerar sinnimos del primero. No lo son, en cambio, los trminos efecto
colateral, efecto secundado o efecto txico y debe rechazarse su uso. El trmino
acontecimiento (que no "evento") adverso hace referencia a cualquier suceso que
sea nocivo para el paciente y que ocurre una vez iniciada la administracin de un
frmaco, tenga o no relacin causal con el es una practica habitual recoger
acontecirnientos adversos en los ensayos clnicos, pero su utilizacin fuera de un
estudio formal no es una prctica aconsejable.
Hoy da es ya una costumbre distinguir entre dos grandes tipos de reacciones
adversas, siguiendo la clasificacion propuesta por Rawlins y Thompson en 1977:
las reacciones adversas de tipo A (dcl ingles Augmented) y las de tipo B (del
ing1es Bizarre). En la tabla 2 se recogen sus caracteristicas mas importantes.
Las de tipo A: serian aquellas reacciones adversas explicables por el mecanismo
de accin farmacolgica del medicamento y que. por tanto, tendran una relacin
directa con la dosis; un ejemplo podra ser la hipotensin ortostatica producida
por algunos antihipertensivos.
Las de tipo B: en cambio, no serian explicables por el mecanismo de accin del
farmaco y aparecerian con independencia de las dosis administradas, siendo por
lo tanto atribuibles a una respuesta idiosincrasica del organismo; sirvan como
ejemplo las reacciones anafilcticas y, en general, las mediadas por mecanismos
inmunolgicos.
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acumulativas), D (del ingles Delayed, reacciones que aparecen con un decalaje
tras la exposicion), pero restan claridad a la original, aunque le aaden mas
precision.
Muy pocos estudios han tratado de estimar la morbilidad evitable causada por
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reacciones adversas; los datos disponibles apuntan a que al menos un tercio de
las reacciones adversas que ocurren serian evitables, en su mayoria debidas a
errores de prescripcion, lo cual subraya la importancia de la educacion en
farmacologia clinica y terapeutica durante el pregrado y el postgrado de
medicina. Otra forma de medir el impacto sociosanitario de las reacciones
adversas es a traves de lo que le cuestan a los servicios de salud en teminos
economicos. Se ha estimado, por ejemplo, que en un hospital de tercer nivel de
700 camas las lesiones debidas al uso correcto e incorrecto de los medicamentos
tienen un costo anual en los Estados Unidos de 3,8 millones de dlares, de los
cuales 1 millon se deberian a lesiones evitables. En la poblacin general, Johnson
y Bootman han calculado que los problemas relacionados con medicamentos (y
aqui incluyen, ademas de las reacciones adversas, la morbilidad derivada del uso
inapropiado en general, del no tratamiento farrnacologico cuando esta indicado,
de la sobredosis y de las interacciones con otros rnedicamentos, con alimentos o
con pruebas de laboratorio) suponen en los Estados Unidos unos 76.600 millones
de dolares al ao en gastos directos (Sin contar, pues, la perdidia de
productividad y castos intangibles), lo cual les situa entre los problemas medicos
que mas recursos consumen, como las enfermedades cardiovasculares, la
diabetes o la obesidad.
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El anlisis de riesgos que se realiza en farmacovigilancia no difiere esencialmente
del que se realiza en otras reas donde se incorporan nuevas tecnologas que
inciden de un modo u otro sobre la salud humana (figura 1). El primer paso del
anlisis consiste en la identificacin del riesgo, l segundo en su
estimacin o cuantificacin y el tercero en la evaluacin de su
aceptabilidad social.
Habitualmente el anlisis de riesgos es realizado ntegramente por expertos, pero
hay una demanda cada vez mas insistente de incorporar en el tercer paso del
analisis la valoracin de los propios ciudadanos afectados.
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reacciones adversas a travs de un sencillo formulario, (b) recoger y validar
dicha informacin y (c) registrarla en una base de datos comn que posibilite la
generacin de "seales", manteniendo siempre la confidencialidad del paciente y
del notificador.
Las "seales" eran constituidas por un grupo mas o menos numeroso de
sospechas de una reaccin adversa cuya asociacin con el medicamento no es
conocida en su naturaleza o gravedad. En ocasiones una frecuencia de
notificacin mayor a la esperada puede ser origen tambin de una seal.
Sospechar de un medicamento como causa de una enfermedad es una tarea no
exenta de dificultades. La mayor parte de las reacciones adversas que se
detectan como nuevas tras la comercializacin son de tipo B. En ocasiones,
cuando la enfermedad que aparece es tpicamente inducida por medicamentos,
como algunas reacciones cutneas graves (vgr. Sndrome de Stevens-Iohnson,
necrolisis epidermica toxica), o hematolgicas (vgr. agranulocitosis), el grado de
sospecha del medico es elevado. Sin embargo, con cierta frecuencia las
reacciones adversas constituyen cuadros o enfermedades que no son tpicamente
inducidas por frmacos ni distinguibles de las que aparecen por otro tipo de
causas. Es aqu donde la cuidadosa observacin, la perspicacia clnica y la mente
critica del mdico juegan un papel fundamental. Tras este primer paso de
considerar la etiologa iatrognica cuando se realiza el diagnostico diferencial de
cualquier cuadro clnico y de valorarla como plausible, es necesario que l medico
notifique dicha sospecha.
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Abarca a todos los medicamentos La tasa de notificacin no es
desde el comienzo de su constante
comercializacin
No interfiere con los hbitos de Dificil deteccin de reacciones
prescripcin adversas de aparicin retardada
Permite detectar reacciones No se puede cuantificar incidencias
adversas poco frecuentes.
Tabla 3. Ventajas y limitaciones de Ia notificacin espontnea
a) El problema de Ia infranotificacin
La baja tasa de notificacin por parte del profesional sanitario es una realidad.
Baste decir que en los paises con ms tradicin en farmacovigilancia, como el
Reino Unido, el nmero de mdicos que notifican no supera el 10%. La
proporcin de reacciones adversas que se notifican suele compararse con la
zonas visibles de un iceberg, que slo representa una pequea parte de lo que
realmente existe.
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notificarla. El centro de farmacovigilancia donde llega dicha notificacin
se encargar de evaluar el grado de relacin causal, sin entrar a valorar
ni enjuiciar la actuacin medica.
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Para facilitar el anlisis de la relacin causal entre el frmaco sospechoso y la
reaccin adversa y al mismo tiempo para lograr una mayor concordancia entre
los evaluadores, se han ideado una serie de algoritmos que pretenden "etiquetar"
cada sospecha de reaccin adversa con un determinado grado de probabilidad.
Aunque existen publicados en la literatura ms de 20 algoritmos diferentes, en
todos ellos se valoran al menos los siguientes parmetros:
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Secuencia temporal SI SI SI SI
razonable
Conocimiento previo de la
reaccin adversa SI SI SI NO
Reaparece con la
readministracin del SI ? ? ?
medicamento
Otra explicacin NO NO SI NO
altenativa
Ejemplo 1
La unidad de farmacovigilancia ha detectado a travs del sistema de notificacin
espontanea un nmero llamativo de casos de trastornos hepticos asociados al
uso de amoxicilina-clavulnico (1 caso por 56.000 prescripciones), Si se compara
con el nmero de casos notificados en relacin a amoxicilina sola (1 por cada 2
millones de prescripciones). Tambin se encuentran casos aislados y series de
casos descritos en la bibliografa. Las reacciones comunicadas comprenden
trastornos de la funcin heptica, hepatitis o ictericia y suelen aparecer en los 2
primeros meses tras el inicio del tratamiento, y hasta 6 semanas despus de
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interrumpido. El patrn de lesin heptica es de predominio colestatico. Los
ancianos predominan entre los casos pero se ignora si es porque tienen ms
riesgo a simplemente porque consumen la combinacin con ms frecuencia.
Ejemplo 2
Hoy da es bien conocido que el riesgo de tromboembolismo venoso aumenta en
usuarias de anticonceptivos orales. Se plantea entonces la pregunta de si con la
terapia hormonal de sustitucin tambin existe un aumento del riesgo, a pesar
de que la dosis de estrgenos que se utilizan en dichos preparados son ms
cercanos a los niveles fisiolgicos, a diferencia de las que se utilizan en la
contracepcin hormonal. Tanto en la bibliografa como en las bases de datos de
reacciones adversas aparecen casos descritos.
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momento de la autorizacin. Se estima que estos estudios deberan multiplicar al
menos por 5 la experiencia de exposicin (nmero de pacientes y tiempo de
observacin) obtenida durante el desarrollo clnico para tener posibilidades reales
de detectar nuevos riesgos, si existen. El problema sigue siendo su ineficiencia:
mucho costo y poca sensibilidad para detectar problemas nuevos. Por otra parte,
la ausencia de un grupo control dificulta la atribucin de las posibles reacciones
adversas al medicamento.
La segunda estrategia, esto es, la identificacin de casos, parece ms razonable
si las reacciones adversas son muy infrecuentes (< 1 caso por cada 10.000
pacientes expuestos). Junto a los casos pueden recogerse uno o varios controles
(estrategia que se denomina "vigilancia caso-control") lo cual permite no solo
identificar riesgos sino tambin cuantificarlos (la fuerza de la asociacin al
menos, vase ms adelante). La recogida de controles, no obstante, pierde
eficiencia si la prevalencia de uso de los medicamentos implicados no es alta. La
limitacin ms importante de esta estrategia es que no permite detectar,
obviamente, reacciones adversas no incluidas en la vigilancia.
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anlisis de riesgos solo podr hacerse con rigor a travs de estudios
epidemiolgicos analticos.
a) Estudios de cohorte
Los pacientes se seleccionan atendiendo a la exposicin al medicamento
(expuestos y no expuestos) y se siguen a lo largo del tiempo con el objeto de
detectar la aparicin de la(s) reaccin(es) adversa(s) de inters. A menudo, el
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periodo de observacin debe prolongarse durante varios aos, para registrar un
nmero suficiente de pacientes con el desenlace de inters. El procedimiento de
deteccin de la reaccin adversa depender del tipo de enfermedad objeto de
estudio pudindose realizar a travs de entrevistas peridicas, registros de
mortalidad, diagnsticos de alta hospitalaria, historias clnicas, etc. Los estudios
de cohorte permiten estudiar ms de una reaccin adversa. Sin embargo, el
trabajo de campo que precisan es costoso y son poco eficientes para investigar
reacciones adversas infrecuentes o cuyo cuadro clnico tenga una incidencia basal
alta. Tampoco son apropiados para investigar aquellas reacciones que aparecen
tras perodos de exposicin o de induccin muy prolongados. Su principal
problema metodolgico son las prdidas de los pacientes a lo largo del
seguimiento; perdidas superiores a un 30% pueden ser suficientes para invalidar
el estudio, al no poderse (pasa a pag. 20)
Ejemplo 1
La relacin causal entre la combinacin amoxiclina-clavulnico y la toxicidad
heptica no plantea dudas pero se desea cuantificar la fuerza de la asociacin y
estimar su incidencia en comparacin con la que aparece en los expuestos a
amoxicilina. Para ello se realiza un estudio de cohorte. Como fuente de
informacin Se utiliza la base de datos General Practitioners Research Database,
GPRD, en la que un grupo de mdicos de atencin primaria del Reino Unido
registran diagnsticos, prescripciones y otros datos de la historia clnica de sus
pacientes (<4.000.000 pacientes). La cohorte la constituyen todos los pacientes
que reciben amoxicilina o amoxicilina-clavulonico en un periodo de dos aos,
analizndose cuantos de ellos sufrieron un trastorno heptico (segn criterios
establecidos) en el periodo comprendido entre el inicio de tratamiento y 45 das
despus. En el caso de prescripciones consecutivas, se torna como referencia la
ltima de ellas.
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Amoxicilina
21 93.433 120.987 1,7 (1,1-2,7)
Clavulnico
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Obsrvese que el uso de bases de datos permiti una aproximacin de tipo
cohorte que hubiera sido inviable en un estudio tradicional.
Referencia
Garcia-Rodriguez LA, Stricker BH, Zimmerman MD. Risk of acute liver injury
associated with the combination of amoxicillin and clavulanic acid. Arch Intern
Med 1996; 156-1327-1332
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informacin.
Este diseo es especialmente til cuando se quiere estudiar reacciones adversas
poco frecuentes o que requieren periodos largos de exposicin o induccin para
producirse, ya que se garantiza la inclusin de un nmero de casos suficientes
sin que la muestra tenga que ser rnuy grande, como ocurrira si se eligiera un
diseo de tipo cohorte. Por ejemplo, en el estudio de la relacin entre el cncer
vaginal de celu1as claras en mujeres jvenes y su exposicin intratero a
dietilestilbestrol, bast un estudio de 8 casos y 32 controles; de los 8 casos, 7
haban estado expuestas a dietilestilbestrol, mientras que no se identific dicha
exposicin para ninguno de los controles. Otra ventaja de los estudios de casos y
controles es que permiten analizar la asociacin de la enfermedad con diversos
factores simultneamente.
Su principal dificultad estriba en la seleccin adecuada del grupo control. Como
se ha dicho los controles deben ser una muestra de la poblacin de donde
provienen los casos, pero lo difcil, a veces, es trasladar esta idea a un
procedimiento operativo de seleccin. Es curioso comprobar que la semejanza
entre los estudios de casos y controles y los de cohortes es mayor de la que a
primera vista parece. De hecho los estudios de casos y controles se pueden
conceptualizar como un estudio de cohorte en el que la experiencia de exposicin
persona-tiempo de los denominadores de incidencia se ha muestreado en vez de
haberla contabilizado en su totalidad. Si la distribucin de la exposicin entre los
controles es representativa de la distribucin de la exposicin en toda la
poblacin se puede hacer una estimacin no sesgada del riesgo relativo sin
conocer la incidencia dado que la fraccin de muestreo ser la misma tanto en la
poblacin de expuestos como en la de no expuestos. Es frecuente utilizar en los
estudios de casos y controles una medida de asociacin conocida como razn de
ventaja, o ms comnmente por su trmino ingls odds ratio (OR), pero si los
controles se han muestreado de la poblacin fuente como decirnos, se demuestra
fcilmente que OR y RR coinciden.
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RR = Ic = a / Pc = a / Pc . f = a / b = a . d = OR
Io c / Po c / Po. f c /d c. b
Ejemplo 2.
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El OR ajustado se obtiene al tener en cuenta en el anlisis ciertos parmetros de
los que se recogi informacin que podran actuar como factores de confusin
(ndice de masa corporal, historia previa de varices, grupo socioeconmico). El
riesgo de tromboembolismo se multiplica por tres en las pacientes que recibieron
THS en el ltimo mes. En otros estudios se han obtenido resultados similares. A
partir de datos poblacionales de tromboembolismo pulmonar se estima que el
riesgo atribuible a THS oscila entre 1,6 y 2,3 casos por 10.000 mujeres por ao.
Referenca
Daly E, Vessey MP, Hawkins MM et al. Risk of venous tromboembolism in users of hormone
replacement therapy. Lancet 1996, 348: 977-80.
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hbridas como ocurre en los estudios de casos y controles anidados en una
cohorte (nested case-control studies). Al investigador se le proporciona siempre
la informacin de forma annima preservando de este modo la confidencialidad
de los datos del paciente.
identificador personal nico, y bases de datos globales que registran todos los
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parte, tambin se deduce que cuanto menor sea la asociacin que se busca,
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parmetros que apoyan la relacin causal son los siguientes:
Fuerza de la asociacin: Cuanto mayor sea la magnitud de la asociacin,
similares d
diferentes estudios apoyara la relacin causal.
Secuencia temporal: La causa tiene que preceder al efecto. Aunque parece
Una cuestin que aun queda por resolver es quien debe realizar la evaluacin. Lo
habitual es que sean expertos o comits de expertos (como en Espaa la
Comisin Nacional de Farmacovigilancia), lo cual es al menos discutible. As
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corno la identificacin y la estimacin del riesgo pertenecen fundamentalmente al
mbito cientfico, ya que en ambos pasos del anlisis se dirimen cuestiones de
hecho, en la evaluacin entran en juego adems cuestiones de valor, las cuales
exceden los mrgenes de la ciencia. El problema estriba en que los valores no se
pueden objetivar como los hechos, no se perciben sino que se estiman
subjetivamente (an cuando sobre muchos de ellos pueda haber un gran
consenso). Es claro que un mismo riesgo puede ser aceptable para un individuo y
no para otro. Este argumento nos lleva a considerar que si bien los expertos se
bastan por s solos para las dos primeras etapas del anlisis de riesgos (las
cuestiones de hecho), su criterio resulta necesario pero insuficiente para la
tercera (las cuestiones de valor), so pena de caer en un paternalismo flagrante a
comienzos de la dcada de los noventa se retiro del mercado mundial, a poco de
comercializarse, Un frmaco para el tratamiento de la incontinencia urinaria: la
terodlina. Tal medida se debi a que el medicamento se asociaba a un riesgo
elevado de muerte subita por arritmia, que en algunos subgrupos poda tener
una probabilidad de hasta 1 por cada 1.000 expuestos. Ocurri6 entonces la
siguiente ancdota. Una viejecita Sueca de 80 aos llamo al centro de
farmacovigilancia de su pas para pedir explicaciones sobre la retirada del
frmaco que para ella haba sido muy eficaz (se qued sin alternativa, como no
fuera el uso de paales). Cuando el director del centro le explico los hechos
irrebatibles que haban conducido a la decisin, la viejecita le interpel:
'tMuchacho - por el director - desde luego prefiero morir sbitamente pero seca,
en vez de vivir mojando mi ropa interior todo el da, y por cierto, quien le ha
dado a ud. el derecho a decidir de qu tengo yo que morir?" (ancdota referida a
log autores por el Dr. B.E. Wiholm). He aqu, pues, un problema que no quedara
resuelto hasta que se de un procedimiento apropiado que permita incorporar los
valores de los potencialmente afectados en el proceso de evaluacin de la
aceptabilidad social del riesgo.
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oportunas, lo que globalmente denominamos como gestin del riesgo (risk
managemet)). Desde el punto de vista especifico de la farmacovigilancia tres son
las acciones relevantes: 1) Adoptar medidas administrativas de reduccin del
riesgo; 2) Comunicar a los profesionales sanitarios y a los pacientes la existencia
del riesgo, las medidas adoptadas y las recomendaciones al respecto; y 3)
Establecer estrategias especificas de prevencin.
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Riego inaceptable en cualquier situacin
Retirada
=> Inmediata
=> Progresiva
Ejemplo 1
Para amoxicilina-clavulonico, se incluy en la ficha tecnica informacin de la
reaccin adversa y de sus factores de riesgo (edad superior a 65 aos y
prolongacin del tratamiento). Se recornienda que la duracin del tratamiento no
sea superior a 14 dias, salvo expresa indicacin medica. Tambien se informa al
paciente a traves del prospecto.
Ejemplo 2
El riesgo de padecer tromboembolismo debido a la exposicin a THS Cs do 2-
3/10.000 mujeres por ao (el riesgo absoluto de la enfermedad en la poblacin
de 1/10.000 mujeres por ao). El riesgo adems parece concentrarse en el
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primer ao de tratamiento y es reversible al retirar el medicamento; la letalidad
de esta enfermedad oscila entre el 1% y el 2%. Tanto en la ficha tecnica como en
el prospecto para el paciente se informa del riesgo y se contraindican dichos
preparados en pacientes con antecedentes de tromboembolismo; ademas se
advierte que se utilicen con precaucin en mujeres con factores de riesgo de
tromboembolismo (varices, obesidad, inmovilizacin igual o superior a 3
semanas)
Que grado de informacin dar, como hacerlo y cuando son las tres cuestiones
clave que deben responderse toda vez que se haya de comunicar un riesgo.
paniendo desde luego de unos minimos quo serian los riesgos considerados
mucho sobre el modo de infomar a los ciudadanos para que tomen decisiones
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de momento no existen unas directrices asurnidas por todos que sirvan de guia y
procedirnientos.
clave para evitar o detectar precozmente los errores. Ademas de esta prevencin
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mujeres embarazadas).
sanitarios coma a los pacientes constituye sin duda la mejor estrategia. Los
de riesgos.
5.CONCLUSION
afrontarlos. Nuestra sociedad est hoy dia lejos de las. actitudes temerarias que
pretenden el progreso sin control pero tambien esta muy distante de las
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Bibliografa recomendada
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