Marcadores inmunohistoqumicos y

moleculares de diferenciacin
neuroendocrina
Dr. F. Ignacio Aranda. Servicio de Patologa.
Hospital General Universitario de Alicante
Yao JC, et al. JCO 2008; 26: 3063-72
Yao JC, et al. JCO 2008; 26: 3063-72
 Era pre-inmunohistoqumica
Tcnicas de plata
Argentafines
Argirfilos
Grimelius

Microscopa electrnica:
grnulos de secrecin
electrondensos
 Cromogranina A
CA MED

Familia de glucoprotenas cidas

que forman parte del grnulo CROM

secretor de las clulas NE:

FEOC
cromogranina A, B, C
(secretogranina II)
El mrcador ms especfico de CROM

diferenciacin NE TNE Panc

Sensibilidad dependiente de la
densidad granular CROM
 TC gstrico
Sinaptofisina
Glucoprotena de membrana CNEP SINAP

asociada a la vescula
presinptica CNECG

Diferenciacin neuronal y NE CROM

Complementa a la cromogranina
A: lo habitual es utilizar ambos

SINAP
 CD56
Molcula de adhesin de la clula CNECG
neuronal (NCAM), glucoprotena
de superficie. CD56

Expresin en neuronas, astrocitos, TC GSTRICO

clulas de Schwann.
Tambin en : linfocitos T activados, CD56

clulas foliculares tiroideas, clulas

CNECG COLON
tubulares, cardacas,
corticosuprarrenales, clulas
CD56
neuroendocrinas
 CD56 (2)
Tumores epiteliales no NE
Carcinoma pulmonar no clula pequea
Carcinoma de clulas renales
Carcinoma ovrico
Carcinoma de endometrio
Colangiocarcinoma
 Otros marcadores neuroendocrinos
CCP
Enolasa NE
CD57 ENE
PGP 9.5 (producto del gen de
protena enzimtica 9.5) TC RECT

SV2 (protena de vescula

sinptica) CD57
 Adenomas hipofisarios

Subtipo IHQ Clnica

GHDG GH +/- ASU Acromegalia
GHPG GH focal, CK dot Acromegalia
PRL PRL, PRL-GH Hiperprolactinemia
(ACMA) Amenorrea/Galactorrea
CT ACTH E. de Cushing/No
funcionante
TSH TSH +/- ASU Hipertiroidismo
GT FSH/LH/ASU No funcionante
Nulo negativas No funcionante
German Registry of Pituitary Adenomas (n=3042)
Plurihorm
2% GHPG
Null GHDG 6%
26% 9%
PRL
9%

GH-PRL
FSH/LH CT 5%
25% 15%
Mamosomat
1%
ACMA
TSH 0%
2%

European J Endocrinol 2007: 203-216

Adenomas hipofisarios
HGUA (n=219)
Nulo; Apoplej; Otros; GHDG; 10%
9% 4% 4%

GHPG; 13%

CT; 10%

FSF/LH; 43% PRL; 6%

TSH; 1%
GH-DG CK AE1/AE3

GH-PG CK AE1/AE3
 PROLACTINOMA GONADOTROPO LH/ASU

PRL LH ASU

CORTICOTROPINOMA GONADOTROPO FHS/LH

ACTH FSH LH
 AH no funcionantes (n=2012)
German Pituitary Tumor Registry
TSH PLURIH OTROS
CT 1% 2% 2%
PRL GH
5%
1% 1%
NULL
34%

FSH/LH
43% NULL ONC
11%

59% de los AH
 Adenomas no funcionantes
HGUA/HGUE
Adenomas hipofisarios
(n=206) Funcionan.
37%

No funcion.
63% Adenomas hipofisarios no funcionantes
(n=130)

AH NECROSIS
6%
PROLACT
Adenomas hipofisarios no CORTICOTR 2%
funcionantes. Estudio 7%
clnicopatolgico de 130 casos NULO
15% GONADOTR
F.Ignacio Aranda Lpez, Tania Muci Aazco, Mara 70%
Niveiro de Jaime, Cristina Alenda Gonzlez (1), Paula
Toro Soto, Gloria Peir Cabrera y Encarnacin
Andrada Becerra
Servicio de Patologa. Hospital General Universitario
de Alicante y Hopital General Universitario de Elche
 ASU

2,8%

Anti-MTC Ki-67
 Anti-MTC

LH Ki-67
 Tumores hipofisarios y Ki-67
Rango de positividad: 0,1-16%
> Ki-67 en CT, adenomas
funcionantes y en adenomas
invasivos
4,5 %
> riesgo de progresin, Ki-67>1,5-
2%
Menor en los nulos
Adenoma atpico (3%) 1,2%
Adenoma hipofisario y Ki67
HGUA n= 183

Subtipo Ki-67 3%
GHDG 1/20 (5 %)
GHPG 2/22 (9%)
PRL 8/14 (57%)
CT 4/21 (19%)
TSH 0/2 (0%)
GT 12/87 (14 %)
Nulo 1/17 (6%)
Total 28/183 (15%)

Rango 0-18%
Media: 1,99%
Aranda FI, et al. Rev Esp Patol 2007; 40: 225-31
 Tumores hipofisarios
%
Adenoma 85
Carcinoma 0,1
Craneofaringioma 3,2
Quistes de 2,7
Rathke/coloides/epidermoides/
aracnoideos
Meningioma 1
Cordoma 0,5
Gangliocitoma 0,3
Hipofisitis 0,5
Germinoma 0,15
Metstasis 0,6
 T.G PLAP

Craneofaringioma Met Hepatocarcinoma

VIM MTC

GALECTIN
TTF1
 AH y MEN 1
Primera manifestacin 10-20%
Prevalencia: 40 % (20-60%)
Edad media 38 a (+/-15)
80% macroadenomas, predomino en mujeres
Subtipos
Prolactinoma 60%
GH 10%
CT 5%
No secretor 15%
 PRL GH

Ki-67 RC
 Mujer de 33 aos con acromegalia
Carcinoide timico (TNE G2)
Hiperplasia de paratiroides
Gen MEN 1 (11q13)
mutacin en el exn 3 (constitucional)
G209X (Gln209 -> stop)
Padre y dos hijos de la paciente con la
misma mutacin
LOH en la regin 11q13.1 (PYGM
Secrecin ectpica de GHRH
KI-67
CROM CD56

PTH CK
 En resumen:
Importancia de la HE: no todo es adenoma
Estudio IHQ hormonal (60% de ANF)
Ki-67, til para establecer el grado de
agresividad. Si >10%, plantear otras
posibilidades.
Otros marcadores: CKs, anti-mitocondrial,
pueden ayudar
Correlacin clnico-patolgica
 Carcinoma neuroendocrino de
pulmn (OMS, 2004)

Mitosis/2 mm2 Necrosis Met GL Sv 5a

Carcinoide tpico <2 No 5-15 90-100
Carcinoide 2-10 No/Si 40-50 40-70
atpico <2, con necrosis
CNECG >10 (media 70) Si >50 <10
CCP >10 (media 80) Si >90 <10
CROM
SINAP

CD56 AE1AE3
 TTF1 y TNE pulmonares
TTF1
TCT 0-43% TCT

TCA 0-100%
CNECG 0-50% CNECG

CCP 90%

CCP (met gstrica)

cromogranina Ki67
Tumor carcinoide HGUA (n=53) Ki-67
<5% 5-30%

Ki67 TCT Ki67 TCA

>30% >30%

Ki67 CNECG Ki67 CCP

 CNECG. Marcadores
Neuroendocrinos
Ki-67 alto (>30%) (similar al CCG)
P53 positiva ~60% (similar al CCG)
Bcl-2 positiva
TTF1 positivo ~50-100%
34 E12, negativa (DD CCE basaliode)
c-kit (CD117) positivo ~60-80%
 CD56

CROM TTF1
 IHQ CCP
AE1AE3, CK7, positivas (gota paranuclear)
34 E12 (1,5,10,14), negativa
CK5-6, negativa
BCL-2, positiva
Cromo/sinaptof, positivas (90%)
TTF1, positiva (90%)
 CK7 CROM

BCL-2 Ki67
 CCP DD
CNECG
TCA
Tumores de clula redonda azul (metstasis)
Linfoma
Carcinoma clulas de Merkel
PNET
Otros CCP no pulmonares
A1E1AE3 KI67 CD20
TTF1
 TCT TCA CNECG CCP

mTOR 84% 87% 12% 33%

(36/43) (7/8) (1/8) (1/3)
pS6 23% 0% 63% 33%
(10/43) (0/8) (5/8) (1/3)

Expresin de mTOR y protena S6 en

tumores neuroendocrinos pulmonares

Toro Paula*, Alenda C**, Peiro G***, Teruel A*, Rojas E*, Aranda FI*
*Servicio de Patologa, Hospital General Universitario de Alicante,
** Servicio de Patologa Hospital General de Elche, ***Unidad de
Investigacin, Hospital General Universitario de Alicante.
Neoplasias neuroendocrinas del tracto GI y pncreas

OMS 1980 OMS 2000 OMS 2010

Carcinoide T. Endocrino bien BD TNE G1
Carcinoma endocrino BD TNE G2
Carcinoma endocrino MD TNE G3

Mucocarcinoide Carcinoma mixto exocrino- Carcinoma mixto

Mixtos carcinoide- endocrino adenoendocrino
ACA (MANEC)
Lesiones Lesiones tumor-like Lesiones hiperplsicas
pseudotumorales y preneoplsicas
TNE GI-P: Graduacin TNM (OMS, 2010)

Grado 1 <2 mitosis/10 CGA, Ki67<2%

Grado 2 2-10 mitosis/10 CGA, Ki-67 2-20%

Grado 3 >10 mitosis/10 CGA, Ki-67 >20%

SINAP
2,8%

KI67 CK19

PP INSUL
 Sndromes hereditarios TNE
gastrointestinales y pancreticos
Sndrome Defecto gentico Tumor NE

MEN 1 11q13 (Menina) Gastrinoma duod (58%)

TNEP no funcionante
VHL 3p25.5 (VHL) 10-17% TNEP no
funcionante (CC, 60%)
NF-1 17q11.2 Somatostatinoma
(neurofibromina) ampolla
TSC (-2) 9q24/16p13 TNEP F y nF, TNE-GI
TSC1 (hamartina) (10 casos, 2012)
TSC2 (tuberina)
 2,5%

SINAP CROM GLUCAGN Ki-67

Feocromocitoma Hombre de 34 a
T.SR bilateral
T. pancretico
VHL

CROM

TNE pancretico

CK SINAP
 IHQ hormonal. Indicaciones
(TNE pancreticos y tracto GI)
Confirmacin de que el TNE resecado es el
causante del sndrome clnico
Identificacin de TNE funcionantes (en caso de
sintomatologa poco especfica)
Confirmacin de la naturaleza neoplsica en
TNE pequeos (islotes vs tumores <5 mm)
 IHQ en metstasis
Confirmacin de la naturaleza endocrina
Graduacin del tumor (OMS, G TNM)
Confirmacin de origen:
Insulina, glucagn, somatostatina, PP (pncreas)
Gastrina (pncreas, duodeno, estmago)
Serotonina (intestino delgado)
TTF1 (pulmn, 35-50%)
CDX2 (intestino medio)
 Presentacin DiagnsticoTumor Otras metstasis IHQ
inicial ileon
terminal
Caso 1 Masa ovrica Tumor TNE G2, Mama derecha** CROM+/SINAP+/CD
(58 aos) izquierda carcinoide N1 (30 Mama Izquierda*** 56+/CDX2 +
(80 mm) mm)* Ki67: 2-5%
Caso 2 Ndulo Metstasis TNE G2, Ovario derecho (58 CROM+/SINAP+/CD
(72 aos) laterocervical de tumor N0 (19 mm) 56+/CDX2 +
carcinoide mm) Hgado (mltiples, Ki67: 2%
22-5 mm)
Caso 3 Masa ovrica Tumor TNE G2, No evidencia CROM+/SINAP+/CD
(74 aos) derecha carcinoide N0 (45 56+/CDX2 +
(66 mm) mm) Ki67: 4-7%

TUMOR NEUROENDOCRINO ILEAL CON METSTASIS OVRICA

SIMULADORA DE TUMOR PRIMARIO: PRESENTACIN DE TRES CASOS
Patricio Expsito Coll, Tania Muci Aazco, Cristina Alenda Gonzlez, Eduardo Alcaraz Mateo (1), Artemio Pay Rom
(2), Encarna Andrada Becerra, F. Ignacio Aranda Lpez (2).
Hospital General Universitario de Elche, Hospital Morales Meseguer de Murcia (1) y Hospital General Universitario de
Alicante (2)
 CDX2

Ovario Ovario

CDX2

mama
 Tumores NE en tracto GI
Aumento de prevalencia
Hallazgo en biopsias endoscpicas (Gastritis
atrfica)
Polipectomas.
Sospecha y conformacin IHQ
Trampas: positividad para fosfatasa cida
prosttica en TC rectales.
CROM CD56
CROM 1,5% KI-67
 En resumen:
Aumento de la prevalencia
Pensar en los tumores NE como grandes
simuladores
Confirmacin IHQ
Importancia del Ki-67 en la graduacin
Informacin orientativa respecto al origen en
casos de metstasis
Importancia del contexto clnico-patolgico
Muchas gracias!