Revisin clnica

Sarcoidosis
La sarcoidosis es una enfermedad multisistmica granulomatosa de causa
desconocida. Esta revisin proporciona un resumen del manejo de la sarcoidosis e
incluye actualizaciones de la gua de la British Thoracic Society (BTS),
recientemente revisada.

Dres. . Owen J Dempsey, Edward W Paterson, Keith M Kerr, Alan R Denison

BMJ 2009;339:b3206

En el Reino Unido se diagnostican anualmente 3.000 casos nuevos de sarcoidosis. Los mdicos
generalistas desempean un papel clave en el reconocimiento temprano de las manifestaciones
clnicas ms comunes de esta enfermedad multifactica y son ellos los que hacen la evaluacin
inicial directa y la derivacin al especialista. Aunque el pronstico es excelente para la mayora de
los pacientes, una minora tiene el peligro de por vida de desarrollar complicaciones y pueden
necesitar tratamientos potencialmente txicos. La mayora de los pacientes son jvenes y,
comprensiblemente, alarmados por sufrir esta enfermedad, es difcil de explicar y entender.

Qu es la sarcoidosis y quin la sufre?

La sarcoidosis es una enfermedad multisistmica granulomatosa de causa desconocida, descrita

por primera vez en 1877. A pesar de que puede ocurrir a cualquier edad, generalmente se observa
en adultos menores de 50 aos. Es ligeramente ms comn en mujeres y ciertos grupos raciales,
como el africano-americano y escandinavo. Las estimaciones de incidencia y prevalencia varan
ampliamente. En un estudio llevado a cabo durante 5 aos por una organizacin de Estados
Unidos, la edad anual de incidencia ajustada fue de 10,9/100.000 para los estadounidenses
blancos y 35,5/100.000 para los afro-americanos. El riesgo de por vida de la sarcoidosis se estim
en 0,85% para los estadounidenses blancos y 2,4% para los afro-Americanos. En la prctica
general del Reino Unido, 1-2/10.000 pacientes desarrollar sarcoidosis cada ao

Cmo se presenta?

La sarcoidosis es notable, ya que puede afectar cualquier rgano. A continuacin se examinan

algunas pautas comunes de presentacin, con una estimacin de la frecuencia con que son vistas,
sobre la base de datos de EE.UU. y Europa. En casi el 50% de los pacientes la enfermedad es
asintomtica, y a veces se detecta incidentalmente en la radiografa de trax.

Pulmones (> 90%): son comunes la tos no productiva, la disnea y a veces las sibilancias (si hay
complicacin endobronquial). La semiologa torcica puede ser normales, a pesar de una
radiografa de trax anormal. Con un grado ms avanzado de la enfermedad se auscultan
crepitantes intersticiales, en particular en la cara anterior del trax, porque la enfermedad tiene
predileccin por los lbulos superiores. La acropaquia es rara y cuando est presente hay que
considerar diagnsticos alternativos como los tumores malignos; otras formas de enfermedad
pulmonar crnica, como las bronquiectasias o la fibrosis pulmonar idioptica o. una infeccin, como
la tuberculosis.

La pleura puede estar afectada pero no es frecuente. Los pacientes que desarrollan fibrosis
pulmonar pueden desarrolar secundariamente complicaciones, incluyendo la infeccin
(aspergiloma, micobacteriana), neumotrax, insuficiencia respiratoria y cor pulmonale.

La radiografa de trax puede mostrar signos de diferentes estadios:

Estadio 1: linfadenopata hiliar bilateral solamente (posibilidad de remission espontnea 55-90%)

Estadio 2: linfadenopata hiliar bilateral plus infiltrados pulmonares (40-70%)
Estadio 3: Infiltrados pulmonares solos (10-20%)
Estadio 4: Fibrosis pulmonar (0%).

Fatiga (66%): la fatiga intensa es poco reconocida por los profesionales de la salud. Est presente
en dos tercios de los pacientes y tiene un efecto negativo sobre la calidad de vida; puede estar
asociada con fiebre, prdida de peso, malestar general, depresin, y aumento de la protena C
reactiva.

Piel (24%): El eritema nodoso es una de las manifestaciones ms reconocibles de la sarcoidosis

(sndrome de eritema nodoso, artralgia, malestar sistmico, y linfadenopatas hiliares bilaterales en
la radiografa de trax) se asocia con un pronstico excelente, y los pacientes generalmente se
recuperan espontneamente.

Se observa una amplia variedad de anomalas de la piel, incluyendo lesiones maculopapular, lupus
pernio (a menudo asociada con la enfermedad ms crnica), ndulos e hiperpigmentacin o
hipopigmentacin. Examinar las cicatrices del paciente (apendicectoma, tatuajes) porque a
menudo estn infiltradas por granulomas y son fciles de biopsiar

Linfadenopata (15%): la linfadenopata extratorcica es frecuente y puede causar alarma, dada la

posibilidad de diagnsticos como el linfoma y la tuberculosis. La biopsia por aspiracin con aguja
fina o la biopsia por escisin pueden brindar a un diagnstico rpido.

Oculares (12%): la uvetis con alteraciones visuales puede ser una complicacin de la sarcoidosis,
y los pacientes no siempre puede ser sintomticos, por ejemplo, cuando la uvetis es posterior, por
lo que todos los pacientes deben ser examinados con lmpara de hendidura en. Fiebre
uveoparotdea (sndrome de Heerfordt), que incluye una combinacin de uvetis, agradamiento de
la glndula partida y parlisis facial y ocular. Tambin pueden ocurrir numerosos problemas entre
los que se mencionan los ndulos conjuntivales, el agrandamiento de la las glndulas lagrimales,
cataratas, glaucoma, isquemia retiniana, neuropata ptica, y papiledema.

Hepticos o gastrointestinales (18%): Generalmente, son asintomticos, con enzimas hepticas

ligeramente elevadas. La hepatoesplenomegalia, la colestasis intraheptica y la hipertensin portal
son raras.
Renal (5%): la produccin extrarrenal de calcitriol por los macrfagos puede dar lugar a clculos
renales, nefrocalcinosis, nefritis intersticial e insuficiencia renal.

Neurolgicas (5%): estas complicaciones son raras pero potencialmente desvastadotas,

especialmente si se afecta el sistema nervioso central. Incluye inflamacin o infiltracin menngea,
efecto en el eje hipotlamo-hipfisis (por ejemplo, diabetes inspida), encefalopata, vasculopata,
convulsiones, meningitis asptica, hidrocefalia, y lesiones tumorales. Los efectos sobre el sistema
nervioso perifrico incluyen la parlisis de los nervios craneanos, con mayor frecuencia faciales y
de los nervios perifricos.

Cardaca (2%): Aunque es raro, puede causar la muerte sbita; todos los pacientes con sntomas
cardacos, como palpitaciones o anomalas en el electrocardiograma deben ser derivados al
cardilogo para monitoreo Holter, ecocardiografa y resonancia magntica cardaca o una
tomografa por emisin de positrones. Tambin pueden ser tiles los estudios electrofisiolgicos.

seo, articular o muscular (0,9%): las artralgias son el sntoma ms frecuente del aparato
locomotor. En raras ocasiones puede producir quistes seos y pueden estar afectados los
msculos (ndulos, miositis, miopata o crnica).

El modo de presentacin y la gravedad de la enfermedad estn influenciados por la etnia y el sexo.

Los afro-americanos tienen ms probabilidades que los europeos de desarrollar afecciones de la
piel, el hgado, los ganglios linfticos y los ojos, a menudo con mayor gravedad. El eritema nodoso,
comnmente visto en los europeos blancos, es raro en las personas de raza negra y japoneses. En
un estudio realizado en EE.UU. en una gran cantidad de pacientes con sarcoidosis de reciente
diagnstico se comprob que las mujeres eran ms propensas a tener afecciones oculares y
neurolgicas, eritema nodoso y tener 40 aos o ms, mientras que los hombres eran ms
propensos a la hipercalcemia.

Cmo se estudia la sarcoidosis antes de derivar al paciente al especialista?

Historia: se necesita una historia clnica detallada que, recordando que la sarcoidosis pueden tener
sntomas extrapulmonares a menudo relacionados con la piel, los ojos y las articulaciones. Se
deben considerar los diagnsticos diferenciales. Por ejemplo, la tuberculosis y el linfoma tambin
pueden causar adenopatas hiliares bilaterales en la radiografa de trax.

La historia debe incluir detalles laborales y del medio ambiente. La exposicin al polvo puede
sugerir diagnsticos tales como la neumonitis por hipersensibilidad. Algunos pacientes tienen
antecedentes familiares de sarcoidosis.

Semiologa: la semiologa puede identificar los posibles sitios para una biopsia.

Pruebas de sangre: hemograma completo, pruebas de funcin heptica y monograma en sangre,

calcio, e inmunoglobulinas. La determinacin de las inmunoglobulinas puede ayudar a excluir una
inmunodeficiencia variable comn, la cual se pueden presentar de una manera similar pero se
asocia con disminucin de la IgG y la IgA (y algunas veces de la IgM), en lugar de la gammapata
policlonal que suele observarse en sarcoidosis. Muchos mdicos miden la concentracin srica de
la enzima convertidora de angiotensina (ECA), aunque las normas de la British Thoracic Society
BTS sugieren que tiene un papel limitado en el diagnstico y no contribuye al seguimiento de los
pacientes cuando se aade a los estudios seriados de la funcin pulmonar y por imgenes. Por
otra parte, tiene una sensibilidad y una especificidad limitadas, porque los valores estn
influenciados por el polimorfismo del gen de la ECA.

Radiografa de trax: permite la estadificacin de la enfermedad, que es de valor pronstico. La

comparacin con las radiografas de trax anteriores (o informes) puede ser til.

Tira reactiva de orina: se trata de una prueba estndar en cualquier paciente con sospecha de
enfermedad pulmonar intersticial, principalmente para excluir la vasculitis y la nefritis.

Espirometra: es obligatorio en los pacientes con sntomas respiratorios.

Electrocardiografa: se pueden hallar arritmias o un retraso de la conduccin, que puede

identificar la sarcoidosis cardaca latente.

Qu pruebas se utilizan en el hospital?

Diagnstico de tejido

El diagnstico tisular ser necesario en la mayora de los pacientes, pero en aquellos pacientes
con una presentacin clsica como el sndrome de Lfgren. El diagnstico clnico puede ser
suficiente. Los sitios comunes para la biopsia son la piel, los ganglios perifricos, las glndulas
lagrimales y la conjuntiva. Si los pulmones estn afectados, est indicada la broncoscopia con
biopsia de las vas areas de central (endobronquial) y perifrica (transbronquial). Los pacientes
con linfadenopata mediastnica pueden necesitar una mediastinoscopia.

Es importante destacar que la presencia de granulomas no caseificados son un hallazgo

inespecfico y no son diagnsticos de sarcoidosis. Las enfermedades granulomatosas que pueden
imitar a la sarcoidosis son el linfoma, las infecciones por micobacterias (en especial la
tuberculosis), y las infecciones por hongos. Menos comnmente, pueden aparecer granulomas
smil sarcoidosis en respuesta a neoplasias, cuerpos extraos, la exposicin ocupacional al berilio
y la inmunodeficiencia comn variable. Algunos tratamientos mdicos, por ejemplo, el interfern
alfa para la hepatitis o la terapia antirretroviral de gran actividad para la infeccin por el VIH puede
promover reacciones granulomatosas.

Sistemticamente, los patlogos tien las muestras de tejido para excluir enfermedades por
micobacterias y hongos, aunque puede haber negativos falsos por lo que se recomienda enviar
tambin una muestra de tejido en solucin salina en lugar de formol para la microbiologa de
cultivos prolongados. .

Prueba tuberculnica cutnea (Mantoux): esta prueba clsica es negativa en los pacientes con
sarcoidosis porque las clulas T activa son secuestrados en el pulmn, lo que lleva a la deplecin
perifrica. Si la prueba es positiva, se plantea la sospecha de tuberculosis, la que debe ser
activamente excluida.

Otras imgenes

La investigacin estndar es la tomografa computarizada de alta resolucin y evala la afectacin

pulmonar, fortalece la confianza en el diagnstico e identifica los ganglios anormales de la biopsia.
En la enfermedad ms avanzada puede detectar complicaciones como la enfermedad
fibropulmonar, el aspergiloma y las bronquiectasias. La resonancia magntica con gadolinio es til
en pacientes con sospecha de sarcoidosis de miocardio o neurosarcoidosis. Las tcnicas de
imagen con radionclidos puede brindar imgenes funcionales de lesiones pulmonares y
extrapulmonares. La recaptacin del galio-67 se correlaciona bien con la inflamacin alveolar
porque el agente se localiza en los macrfagos alveolares, pero esta tcnica tiene una resolucin
espacial limitada. La tomografa por emisin de positrones con fluorodesoxiglucosa tiene mejor
rendimiento diagnstico y puede identificar las reas de sarcoidosis no detectadas por el Ga-67.
Tambin es til para monitorear la respuesta al tratamiento en pacientes con mltiples sistemas
afectados y formas complejas de la enfermedad.

Pruebas de funcin pulmonar

La gravedad de la enfermedad pulmonar, progresin y la respuesta al tratamiento son evaluados

mediante la espirometra, la difusin de gases y una prueba de esfuerzo. Pueden ser normales en
la enfermedad ms leve, pero tpicamente, en la fibrosis pulmonar, la espirometra es restrictiva
(aunque puede ser obstructiva si hay afectacin endobronquial). A medida que la enfermedad
progresa, la difusin de gases puede verse afectada y haber desaturacin durante el ejercicio.

Revisacin Oftalmolgicaoga

Las guas recomiendan que todos los pacientes deben ser examinados con la lmpara de
hendidura para identificar la uvetis que requiera tratamiento.

Qu causa la sarcoidosis?

La causa de la sarcoidosis sigue siendo elusiva. La hiptesis actual es que se presenta en

personas genticamente susceptibles, expuestas a agentes ambientales especficos pero
desconocidos. Las pruebas de susceptibilidad gentica provienen mltiples familias y estudios de
control de casos. Se ha comprobado una importante asociacin entre la sarcoidosis y la regin del
complejo mayor de histocompatibilidad (CMH)de clase II del cromosoma 6. Algunos fenotipos
particulares de la sarcoidosis como el sndrome de Lofgren parecen estar asociadas con haplotipos
particulares del CMH-por ejemplo, en pacientes britnicos y alemanes, el eritema nodoso o el
sndrome de Lofgren se asocian fuertemente con el HLA DQB1*0201. Una mutacin de otro gen
CMH, el BTNL-2, se asocia con la sarcoidosis y otras enfermedades inflamatorias; el producto del
gen no mutado inhibe la proliferacin de las clulas T.

Los estudios epidemiolgicos han comprobado la agrupacin de casos dentro de las familias,
geogrficamente y estacionalmente. Las agrupaciones geogrficas sugieren la existencia de la
transmisin de persona a persona o de la exposicin comn a un agente del medio ambiente. El
efecto desencadenante de las micobacterias y Propionibacterium acnes no ha sido confirmado. Los
estudios sobre factores de riesgo ocupacional tampoco han sido concluyentes

Es hereditaria?

La agrupacin familiar de la sarcoidosis ha sido bien descrita. En un estudio multicntrico grande

de EE.UU. basado en el control de casos, los parientes de primer grado y segundo grado de
pacientes con sarcoidosis tienen un riesgo significativamente mayor de sarcoidosis en comparacin
con los familiares de los sujetos control. Los hermanos tenan un riesgo relativo ms elevado (5,8).
En el Reino Unido, un cuestionario basado en el estudio de 268 pacientes con sarcoidosis inform
de que el 5,9% tena al menos un familiar (primero, segundo o tercer grado) con la enfermedad
confirmada por biopsia. Un estudio dans-finlands reciente comprob que, en comparacin con la
poblacin general, los hermanos gemelos monocigotas afectados o hermanas tuvieron un riesgo
80 veces superior de desarrollar sarcoidosis. El aumento del riesgo en los dicigotas solo fue 7
veces mayor, lo que sugiere que los factores genticos desempean un papel importante en la
susceptibilidad a la enfermedad.

Inmunologa de la sarcoidosis

Se cree que existe una interaccin entre un antgeno desconocido y un antgeno presentador de
clulas que provoca una respuesta errnea de las clulas CD4+ T helper. Los rganos afectados
estn infiltrados por clulas T CD4+, y los pulmones por una llamativa alveolitis de clulas T.
sobreviene una compleja cascada inflamatoria con otras clulas inflamatorias, especialmente
macrfagos alveolares que tambin tienen su participacin. Se liberan varias citocinas y liberados,
lo que finalmente resulta en la formacin de granulomas no inflamatorios especficas. En la
mayora de los pacientes este proceso desaparece en forma espontnea pero en algunos
pacientes se reclutan fibroblastos y aumenta la produccin de protenas de la matriz, provocando
una fibrosis irreversible.

Algunos investigadores han puesto de relieve la "paradoja inmunolgica" de los rganos afectados
por la sarcoidosis como los pulmones, que muestran una respuesta inmune intensa mientras que
en otros sitios existe una anergia relativa (como la respuesta negativa a la prueba de Mantoux).
Como hiptesis se ha dicho que existe un desequilibrio entre los efectores y los reguladores de las
clulas T. Por ejemplo, se acaba de demostrar que los pcientes con sarcoidosis tienen un nmero
reducido de clulas T reguladoras llamadas clulas T CD1d asesinas naturales restringidas. Estas
clulas pueden funcionar como un freno inmunolgico y se ha demostrado que protegen contra la
respuesta de CD4+ T helper 1 en los animales. La prdida de la inmunorregulacin por estas
clulas asesinas naturales puede explicar la mayor actividad y persistencia de las clulas T que
caracterizan a la sarcoidosis y otras enfermedades autoinmunes como la diabetes mellitus y la
esclerosis mltiple. Los pacientes con sndrome de Lofgren tienen un nmero normal de clulas
asesinas naturales, lo que pueden explicar por qu su pronstico es muy bueno.

Cul es el pronstico?
En general, la sarcoidosis tiene un buen pronstico. Muchos pacientes son asintomticos y la
enfermedad se resuelve espontneamente hasta en el 60% de estos pacientes. Sin embargo, en
algunos, la enfermedad es crnica y progresiva con una mortalidad del 1.6%. La enfermedad
puede aparecer y desaparecer, ya sea de forma espontnea o en respuesta al tratamiento. Los
pacientes con lupus pernio, uvetis crnica, hipercalcemia crnica, nefrocalcinosis, sarcoidosis
pulmonar progresiva, afectacin de la mucosa nasal, lesiones seas qusticas, neurosarcoidosis y
miosarcoidosis tienen un pronstico menos favorable, como se observa en personas de raza negra
y de 40 aos o ms.

Quin requiere tratamiento?

Las guas de EE.UU. y de la BTS recientemente actualizadas (en colaboracin con colegas de
Australia, Nueva Zelanda e Irlanda) son excelentes y ofrecen las opciones de tratamiento en
detalle. Las decisiones teraputicas deben equilibrar los riesgos del uso de corticosteroides, el
tratamiento ms comn, con los beneficios potenciales. Una regla general es considerar la
iniciacin del tratamiento cuando est amenazada la funcin del rgano.

Conclusiones ms importantes

Muchos pacientes no necesitan tratamiento y la enfermedad puede regresar en forma

espontnea.

El eritema nodoso puede ser doloroso; pueden ser tiles el paracetamol y los antiinflamatorios no
esteroides.

El tratamiento no est indicado para la fase 1 de la enfermedad asintomtica o los pacientes

asintomticos en un estadio estable de grado 2 o 3 de la enfermedad que slo tienen la funcin
pulmonar ligeramente anormal.

Los esteroides orales pueden ser beneficiosos para los pacientes en estadios 2 o 3 de la
enfermedad que tienen sntomas moderados a graves o progresivos o cambios en la radiografa de
trax.

Las indicaciones absolutas para los esteroides orales incluyen la hipercalcemia, la afectacin
neurolgica, la afectacin cardiaca o la afectacin ocular (en la ltima, si el tratamiento tpico ha
fracasado).

Los corticosteroides inhalados no son beneficiosos como tratamiento inicial o de mantenimiento,

aunque a veces son indicados en los pacientes con tos intratable.

Qu se debe hacer si un paciente necesita corticosteroides orales?

Las guas del Reino Unido abogan por el tratamiento inicial con prednisolona, 0,5 mg./kg./da
durante 4 semanas. La dosis se reducir gradualmente durante los 6 meses siguientes hasta una
dosis de mantenimiento de alrededor de 10 mg. o menos/da. Para prevenir la prdida sea
inducida por los corticoides, se indica (empricamente) un bifosfonato oral con el control de una
densitometra sea basal. La duracin del tratamiento vara, pero suele ser de 6 a 24 meses por lo
menos.

Qu sucede si los esteroides no pueden ser reducidos o suspendidos?

Algunos pacientes necesitan ms de 10 mg./da de prednisolona para controlar su sarcoidosis. En

estas circunstancias se puede aadir un agente ahorrador de corticoide con el objetivo de reducir
posteriormente la dosis de prednisolona a 10 mg./da o menos. Lamentablemente, no hay buena
evidencia sobre la utilidad de los frmacos utilizados habitualmente como la hidroxicloroquina, el
metotrexato, la azatioprina y la ciclofosfamida. Estos medicamentos pueden ser altamente txicos y
deben administrarse solo bajo la supervisin especializada. Para los pacientes que no han
respondido a estos agentes se puede intentar el tratamiento con un inhibidor del factor de necrosis
tumoral. El ms utilizado es el infliximab, aunque otros agentes incluyen etanercept y adalimumab.
El uso de estos inhibidores ha sido recientemente revisado por especialistas. Los factores
asociados con una buena respuesta a estos agentes son la enfermedad pulmonar ms severa, la
enfermedad extrapulmonar crnica, la duracin ms prolongada de la enfermedad y la peor calidad
de vida.

Qu efectividad tienen los corticosteroides en la sarcoidosis?

No se sabe cul es la dosis de corticosteroide ms eficaz, cul es la duracin ptima del

tratamiento o si el tratamiento altera el curso de la enfermedad. Para los pacientes en quienes se
ven afectados rganos cruciales, los corticosteroides pueden salvar la vida. Para los pacientes con
enfermedad pulmonar leve la evidencia es escasa. Una revisin sistemtica de los 8 ensayos
controlados aleatorizados controlados con placebo sobre la eficacia de la administracin oral o por
inhalacin de corticosteroides en pacientes con enfermedad pulmonar mostr que los esteroides
orales mejoraron los signos radiolgicos y el puntaje global de esos signos y de los sntomas como
as los resultados de las espirometras realizadas durante 3 a 24 meses. Sin embargo, se hall
poca evidencia de mejora de la funcin pulmonar, y pocos datos que indiquen que los esteroides
orales afectan la progresin de la enfermedad a largo plazo.

Quin debe tratar a estos pacientes?

Los pacientes con sarcoidosis debes ser derivados al especialista correspondiente. La mayora de
los pacientes tienen afectacin pulmonar por lo que los neumonlogos estn a menudo
involucrados, mientras que las guas de la BTS recomiendan una atencin multidisciplinaria en la
enfermedad pulmonar intersticial. Se recomienda una revisacin clnica cada 3 a 6 meses
inicialmente, y ms a menudo si se ha iniciado un tratamiento farmacolgico. Los pacientes con
enfermedad clnicamente estable pueden ser controlados con menor frecuencia. A menudo, los
pacientes en estadio 2-4 de la enfermedad son seguidos en forma indefinida, pero los pacientes
estables con estadios leves (0-1) pueden se dados de de alta por 2 aos. En las visitas al hospital
los pacientes deben tener una revisacin clinica radiolgica (generalmente una radiografa de
trax), y fisiolgica (pruebas de funcin pulmonar). Pueden necesitar anlisis de sangre, sobre todo
si antes hubo hipercalcemia, insuficiencia renal o insuficiencia heptica o presentaron ECA en
suero. En raras ocasiones, los pacientes con sarcoidosis pulmonar progresiva con discapacidad
fsica pueden requerir el trasplante de pulmn.

Consejos para no especialistas

Considerar siempre diagnsticos diferenciales como el linfoma o la tuberculosis con confirmacin

mediante la biopsia de tejido a menos que el diagnstico clnico sea muy seguro.

Recordar que la inflamacin granulomatosa puede ser sarcoidosis pero no es especfica y puede
ocurrir en otras enfermedades.

El diagnstico de sarcoidosis suele contraproducente en los pacientes por lo que es til

entregarles folletos o direcciones de sitios web para pacientes.

Buscar sntomas cardacos como palpitaciones y sncope. Aunque la sarcoidosis cardaca es

rara, puede provocar muerte sbita siendo importante el diagnstico precoz.

Traduccin y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista Medicina Interna

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