Fisiopatologa de la sepsis

Autor: Remi Neviere, MDSection Editores: Scott Manaker, MD, PhDDaniel J

Sexton, MDDeputy Editor: Geraldine Finlay, MD
Divulgaciones de Contribuyentes

Todos los temas se actualizan a medida que hay nuevas pruebas disponibles
y nuestro proceso de revisin por pares es completo.
Revisin de la literatura a travs de: Jan 2017. | Este tema se actualiz por
ltima vez: 15 de diciembre de 2016.
INTRODUCCIN - La respuesta normal del husped a la infeccin es un
proceso complejo que localiza y controla la invasin bacteriana, al tiempo
que inicia la reparacin del tejido lesionado. Implica la activacin de clulas
fagocticas circulantes y fijas, as como la generacin de mediadores
proinflamatorios y antiinflamatorios. La sepsis se produce cuando la
respuesta a la infeccin se generaliza e involucra tejidos normales alejados
del sitio de lesin o infeccin.

Aqu se analiza la fisiopatologa de la sepsis y los mecanismos de disfuncin

de mltiples rganos. La definicin y el manejo de la sepsis se discuten por
separado. (Ver "Sndromes de sepsis en adultos: Epidemiologa, definiciones,
presentacin clnica, diagnstico y pronstico" y "Evaluacin y manejo de la
sospecha de sepsis y shock sptico en adultos").

RESPUESTA NORMAL A LA INFECCIN - La respuesta del husped a una

infeccin se inicia cuando las clulas inmunes innatas, en particular los
macrfagos, reconocen y se unen a los componentes microbianos. Esto
puede ocurrir por varias vas:

Los receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) en la superficie de

las clulas inmunitarias del husped pueden reconocer y unirse a los
patrones moleculares asociados a patgenos (PAMPs) de microorganismos
[1]. Hay tres familias de PRRs: receptores tipo toll (TLRs), protenas de
repeticin ricas en leucina de dominio de oligmeros de nucletidos (NOD),
y helicas de tipo I (RIG-I) inducibles por cido retinoico. Los ejemplos
incluyen el peptidoglicano de bacterias Gram-positivas que se unen a TLR-2
en clulas inmunitarias del husped, as como el lipopolisacrido de
bacterias Gram-negativas que se unen a TLR-4 y / oa protena de unin a
lipopolisacrido (complejo CD14)
Los PRR tambin pueden reconocer seales endgenas de peligro,
llamados alarmins o patrones moleculares asociados al peligro (DAMPs) que
se liberan durante el insulto inflamatorio. Los DAMP son estructuras
nucleares, citoplasmticas o mitocondriales que adquieren nuevas funciones
cuando se liberan en el medio extracelular. Ejemplos de DAMP incluyen alto
grupo de movilidad de la caja 1 protena HMGB1, S100 protenas, y el ADN
mitocondrial [2].
El receptor desencadenante expresado en clulas mieloides (TREM-1) y
los receptores mieloides de lectina asociada a DAP12 (MDL-1) en clulas
inmunitarias del husped pueden reconocer y unirse a componentes
microbianos [3].
La unin de receptores de superficie de clulas inmunitarias a componentes
microbianos tiene mltiples efectos:

El acoplamiento de TLRs provoca una cascada de sealizacin a travs de

la activacin del factor nuclear citoslico-kb (NF-kb). El NF-kb activado se
mueve desde el citoplasma al ncleo, se une a los sitios de transcripcin, e
induce la activacin de un gran conjunto de genes implicados en la
respuesta inflamatoria del husped, tales como citocinas proinflamatorias
(factor de necrosis tumoral alfa [TNFa], interleucina-1 [ IL-1]), quimiocinas
(molcula de adhesin intercelular-1 [ICAM-1], molcula de adhesin celular
vascular-1 [VCAM-1]) y xido ntrico.
Los leucocitos polimorfonucleares (PMN) se activan y expresan molculas
de adhesin que causan su agregacin y marginacin al endotelio vascular.
Esto es facilitado por el endotelio que expresa las molculas de adherencia
para atraer leucocitos. Los PMNs luego pasan por una serie de pasos
(laminado, adhesin, diapedesis y quimiotaxis) para migrar al sitio de lesin
[4]. La liberacin de mediadores por PMNs en el sitio de la infeccin es
responsable de los signos cardinales de la inflamacin local: calor y eritema
debido a la vasodilatacin local y la hiperemia, y edema rico en protenas
debido a la permeabilidad microvascular aumentada.
Este proceso est altamente regulado por una mezcla de mediadores
proinflamatorios y antiinflamatorios secretados por macrfagos, que han
sido activados y activados por la invasin de tejido por bacterias [5 - 7]:

Mediadores proinflamatorios - Las citocinas proinflamatorias importantes

incluyen TNFa e interleuquina-1 (IL-1), que comparten una notable variedad
de efectos biolgicos (tabla 1). La liberacin de TNFa es auto-sostenible (es
decir, secrecin autocrina), mientras que las citoquinas y mediadores no
TNF (por ejemplo IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, factor activador de plaquetas,
interfern , Y eicosanoides) aumentan los niveles de otros mediadores (es
decir, secrecin parcrina). El medio proinflamatorio conduce al
reclutamiento de ms PMN y macrfagos.
Mediadores antiinflamatorios - Las citoquinas que inhiben la produccin
de TNFa e IL-1 se consideran citocinas antiinflamatorias. Tales mediadores
antiinflamatorios suprimen el sistema inmune inhibiendo la produccin de
citoquinas mediante clulas mononucleares y clulas T auxiliares
dependientes de monocitos. Sin embargo, sus efectos pueden no ser
universalmente antiinflamatorios. Como ejemplos, IL-10 e IL-6 aumentan
tanto la funcin de las clulas B (proliferacin, secrecin de
inmunoglobulina)
TRANSICIN A SEPSIS - La sepsis ocurre cuando la liberacin de mediadores
proinflamatorios en respuesta a una infeccin supera los lmites del entorno
local, dando lugar a una respuesta ms generalizada (algoritmo 1). Cuando
se produce un proceso similar en respuesta a una condicin no infecciosa
(por ejemplo, pancreatitis, trauma), el proceso se denomina sndrome de
respuesta inflamatoria sistmica (SIRS). El enfoque de nuestra revisin es la
sepsis, pero gran parte de nuestra discusin es aplicable a SIRS. Las
definiciones de sepsis se discuten por separado. (Ver "Sndromes de sepsis
en adultos: Epidemiologa, definiciones, presentacin clnica, diagnstico y
pronstico").

La sepsis puede ser conceptualizada como inflamacin intravascular

maligna [10].

Maligno porque es incontrolado, no regulado y autosostenido

Intravascular porque la sangre esparce mediadores que normalmente se
limitan a interacciones de clula a clula dentro del espacio intersticial
Inflamatoria porque todas las caractersticas de la respuesta sptica son
exageraciones de la respuesta inflamatoria normal
No est claro por qu las respuestas inmunitarias que por lo general
permanecen localizadas a veces se propagan ms all del medio ambiente
local causando la sepsis. La causa es probablemente multifactorial y puede
incluir los efectos directos de los microorganismos invasores o sus productos
txicos, la liberacin de grandes cantidades de mediadores proinflamatorios
y la activacin del complemento. Adems, algunas personas pueden ser
genticamente susceptibles a desarrollar sepsis.

Efectos de los microorganismos - Los componentes bacterianos de la pared

celular (endotoxina, peptidoglicano, muramil dipeptdico y cido
lipoteicoico) y los productos bacterianos (enterotoxina B estafiloccica,
toxina-1 del sndrome de choque txico, exotoxina A de Pseudomonas y
protena M de los estreptococos hemolticos del grupo A) A la progresin de
una infeccin local a la sepsis [11]. Esto se apoya en las siguientes
observaciones con respecto a la endotoxina, un lipopolisacrido encontrado
en la pared celular de bacterias gram negativas:

La endotoxina es detectable en la sangre de pacientes spticos.

Los niveles plasmticos elevados de endotoxina estn asociados con
shock y disfuncin de mltiples rganos (tabla 2).
La endotoxina reproduce muchas de las caractersticas de la sepsis
cuando se infunde en humanos, incluyendo la activacin del complemento,
la coagulacin y los sistemas fibrinolticos [12,13]. Estos efectos pueden
conducir a trombosis microvascular y la produccin de productos
vasoactivos, como la bradiquinina.
Exceso de mediadores proinflamatorios - Grandes cantidades de citoquinas
proinflamatorias liberadas en pacientes con sepsis pueden derramarse en el
torrente sanguneo, lo que contribuye a la progresin de una infeccin local
a la sepsis. Estos incluyen el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) y la
interleucina-1 (IL-1), cuyos niveles plasmticos alcanzan un pico temprano y
finalmente disminuyen a niveles no detectables. Ambas citocinas pueden
causar fiebre, hipotensin, leucocitosis, induccin de otras citoquinas
proinflamatorias y la activacin simultnea de coagulacin y fibrinlisis
(tabla 1). La evidencia que indica que el TNFa tiene un papel importante en
la sepsis es particularmente fuerte. Incluye lo siguiente: los niveles
circulantes de TNFa son ms altos en pacientes spticos que los pacientes
no spticos con shock [14], la infusin de TNFa produce sntomas similares a
los observados en choque sptico [15], y los anticuerpos anti TNFa protegen
a los animales de letales Desafo con endotoxina [16]. Los altos niveles de
TNFa en la sepsis se deben en parte a la unin de la endotoxina a
lipopolisacrido (LPS) de unin a la protena y su posterior transferencia a
CD14 en los macrfagos, que estimula la liberacin de TNFa [17].

Complemento de activacin - El sistema del complemento es una cascada

de protenas que ayuda a eliminar patgenos de un organismo [18, 19]. Se
describe en detalle por separado. Hay evidencia de que la activacin del
sistema del complemento juega un papel importante en la sepsis; Ms
notablemente, la inhibicin de la cascada del complemento disminuye la
inflamacin y mejora la mortalidad en modelos animales:
En un modelo de roedores de la sepsis, un complemento del receptor del
fragmento 5a receptor (C5aR) antagonista disminuy la mortalidad, la
inflamacin y la permeabilidad vascular [20, 21]. En contraste, el aumento
de la produccin de complemento fragmento 5a (C5a) y el aumento de la
expresin de C5aR aument el trfico de neutrfilos [22, 23].
En varios modelos animales de sepsis (inyeccin de lipopolisacridos en
ratones y ratas, infusin de Escherichia coli en perros y babuinos, y ligadura
cecal y puncin en ratones), un inhibidor del fragmento 1 del complemento
(C1) disminuy la mortalidad, la inflamacin y la permeabilidad vascular.
-28].
Susceptibilidad gentica - El polimorfismo de un solo nucletido (SNP) es la
forma ms comn de variacin gentica. Los SNPs son sustituciones
estables de una base nica que tienen una frecuencia de ms de un por
ciento en al menos una poblacin y se dispersan a lo largo del genoma,
incluyendo promotores y regiones intergnicas. A lo sumo, slo 2 a 3 por
ciento alteran la funcin o expresin de un gen. El nmero total de SNP
comunes en el genoma humano se estima en ms de 10 millones. SNPs se
utilizan como marcadores genticos.
Varios SNPs estn asociados con una mayor susceptibilidad a la infeccin y
malos resultados. Incluyen SNPs de genes que codifican citoquinas (por
ejemplo, TNF, linfotoxina alfa, IL-10, IL-18, antagonista del receptor de IL-1,
IL-6 e interfern gamma), receptores de superficie celular (por ejemplo,
CD14, MD2, Receptores II y III de Fc-gamma), ligandos de lipopolisacridos
(protena de unin a lipopolisacridos, protena aumentadora de la
permeabilidad bactericida), lectina de unin a manosa, protena de choque
trmico 70, enzima convertidora de angiotensina I, inhibidor de activador de
plasmingeno , Y caspasa-12 [29].

EFECTOS SISTMICOS DE LA SEPSIS - La lesin celular extendida puede

ocurrir cuando la respuesta inmune se generaliza; La lesin celular es el
precursor de la disfuncin orgnica. El mecanismo preciso de la lesin
celular no se entiende, pero su ocurrencia es indiscutible ya que los estudios
de autopsia han demostrado lesiones endoteliales y parenquimatosas
generalizadas. Los mecanismos que se proponen para explicar la lesin
celular incluyen: isquemia tisular (oxgeno insuficiente en relacin con la
necesidad de oxgeno), lesin citoptica (lesin celular directa por
mediadores proinflamatorios y / o otros productos inflamatorios) y una tasa
alterada de apoptosis (muerte celular programada).

Isquemia tisular - El trastorno significativo en la autorregulacin metablica,

el proceso que concuerda con la disponibilidad de oxgeno a las necesidades
cambiantes de oxgeno del tejido, es tpico de la sepsis.

Adems, las lesiones microcirculatorias y endoteliales se desarrollan con

frecuencia durante la sepsis. Estas lesiones reducen el rea de seccin
transversal disponible para el intercambio de oxgeno de tejido, alterando la
oxigenacin de los tejidos y causando isquemia tisular y lesin celular:
Lesiones microcirculatorias - Las lesiones microcirculatorias pueden ser el
resultado de desequilibrios en la coagulacin y en los sistemas fibrinolticos,
los cuales se activan durante la sepsis.
Lesiones endoteliales - Las lesiones endoteliales pueden ser una
consecuencia de las interacciones entre las clulas endoteliales y los
leucocitos polimorfonucleares activados (PMN). El aumento de la adherencia
de clulas endoteliales neutrfilos mediada por receptores induce la
secrecin de especies reactivas de oxgeno, enzimas lticas y sustancias
vasoactivas (xido ntrico, endotelina, factor de crecimiento derivado de
plaquetas y factor activador de plaquetas) en el medio extracelular, lo cual
puede lesionar Las clulas endoteliales. El Lipopolisacrido (LPS) tambin
puede inducir la disrupcin del citoesqueleto y la integridad de la barrera
endotelial microvascular, en parte, a travs de la xido ntrico sintasa (NOS),
el miembro de la familia del gen homlogo de Ras A (RhoA) y el factor
nuclear kappa - (NF-kB) de activacin [30].
Otro factor que contribuye a la isquemia de tejido en la sepsis es que los
eritrocitos pierden su capacidad normal de deformar dentro de la
microcirculacin sistmica [31 - 33]. Los eritrocitos rgidos tienen
dificultades para navegar por la microcirculacin durante la sepsis,
causando una heterogeneidad excesiva en el flujo sanguneo
microcirculatorio y flujo de oxgeno del tejido deprimido.

Lesiones citopticas - Los mediadores proinflamatorios y / o otros productos

inflamatorios pueden causar disfuncin mitocondrial inducida por sepsis (p.
Ej., Deterioro del transporte de electrones mitocondriales) a travs de una
variedad de mecanismos, incluyendo inhibicin directa de complejos de
enzimas respiratorias, dao por estrs oxidativo y descomposicin de ADN
mitocondrial [ 34]. Dicha lesin mitocondrial conduce a la citotoxicidad. Hay
varias lneas de evidencia que apoyan esta creencia:

Los experimentos de cultivo celular han demostrado que la endotoxina, el

factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) y el xido ntrico causan destruccin y
/ o disfuncin de las protenas mitocondriales de la membrana interna y
matriz, seguido de la degeneracin de la ultraestructura mitocondrial. Estos
cambios son seguidos por cambios mensurables en otros organelos
celulares por varias horas [35]. El resultado final es el deterioro funcional del
transporte de electrones mitocondriales, el metabolismo energtico
desordenado y la citotoxicidad.
Estudios con varios modelos animales han encontrado tensin normal o
supranormal de oxgeno en los rganos durante la sepsis, lo que sugiere la
utilizacin deficiente de oxgeno a nivel mitocondrial. Como ejemplos, un
estudio en cerdos endotoxmicos resucitados encontr una tensin de
oxgeno ileomucosa supranormal [36], mientras que un estudio en ratas
endotoxmicas encontr una tensin elevada de oxgeno en el epitelio de la
vejiga [37].
La relevancia clnica de la disfuncin mitocondrial en choque sptico fue
sugerida por un estudio de 28 pacientes spticos crticamente enfermos que
se sometieron a biopsia de msculo esqueltico dentro de las 24 horas de
su ingreso a la unidad de cuidados intensivos (UCI) [38]. Las
concentraciones de adenosina trifosfato (ATP) en el msculo esqueltico, un
marcador de fosforilacin oxidativa mitocondrial, fueron significativamente
menores en los 12 pacientes que murieron de sepsis que en 16
supervivientes. Adems, hubo una asociacin entre la sobreproduccin de
xido ntrico, el agotamiento de antioxidantes, y la gravedad del resultado
clnico. Por tanto, la lesin celular y la muerte en la sepsis pueden explicarse
por anoxia citoptica (o histotxica), que es una incapacidad para utilizar el
oxgeno incluso cuando est presente.

Las mitocondrias pueden ser reparadas o regeneradas por un proceso

llamado biognesis. Biognesis mitocondrial puede llegar a ser un
importante objetivo teraputico, potencialmente acelerar la disfuncin de
rganos y la recuperacin de la sepsis [39].
Apoptosis - La apoptosis (tambin llamada muerte celular programada)
describe un conjunto de cambios celulares fisiolgicos y morfolgicos
regulados que conducen a la muerte celular. Este es el mecanismo principal
por el cual las clulas senescentes o disfuncionales son normalmente
eliminadas y el proceso dominante por el cual la inflamacin se termina una
vez que una infeccin ha disminuido.

Durante la sepsis, las citoquinas proinflamatorias pueden retrasar la

apoptosis en macrfagos y neutrfilos activados, prolongando o
aumentando as la respuesta inflamatoria y contribuyendo al desarrollo de
mltiples fallas orgnicas. La sepsis tambin induce linfocitos extensos y
apoptosis de clulas dendrticas, lo que altera la eficacia de la respuesta
inmune y resulta en una disminucin de la eliminacin de microorganismos
invasores. La apoptosis de los linfocitos se ha observado en las autopsias
tanto en la sepsis animal como en la humana. La extensin de la apoptosis
linfocitaria se correlaciona con la gravedad del sndrome sptico y el nivel
de inmunosupresin. La apoptosis tambin se ha observado en clulas
parenquimatosas, endoteliales y epiteliales. Varios experimentos con
animales muestran que la inhibicin de la apoptosis protege contra la
disfuncin de rganos y la letalidad [40, 41].

Disfuncin mitocondrial en la insuficiencia de rganos mltiples inducida por

sepsis - En pacientes que mueren de sepsis, microscopa de luz y
electrnica, as como tincin inmunohistoqumica para marcadores de lesin
celular y estrs, revel que la muerte celular era rara en la disfuncin
cardiaca y renal inducida por sepsis. Adems, el grado de lesin celular o la
muerte no tuvo en cuenta la gravedad de la disfuncin de rganos inducida
por sepsis [42]. La presencia de sutiles cambios morfolgicos mitocondriales
podra indicar que la crisis energtica mitocondrial (utilizacin del sustrato
metablico y perturbaciones mitocondriales de la maquinaria OxPhos)
puede estar implicada en la disfuncin orgnica, en ausencia de muerte
celular.

Inmunosupresin - observaciones clnicas y estudios en animales sugieren

que el exceso de inflamacin de la sepsis puede ser seguido de
inmunosupresin [43 - 45]. Entre las pruebas que respaldan esta hiptesis,
un estudio observacional elimin los bazos y los pulmones de 40 pacientes
que murieron con sepsis severa activa y luego los compar con los bazos de
29 pacientes control y los pulmones de 30 pacientes control [46]. La
duracin media de la sepsis fue de cuatro das. La secrecin de citoquinas
proinflamatorias (es decir, factor de necrosis tumoral, interfern gamma,
interleucina-6 e interleucina-10) de los esplenocitos de pacientes con sepsis
grave fue generalmente inferior al 10 por ciento de los controles, despus
de la estimulacin con anticuerpos anti-CD3 / Anti - CD28 o lipopolisacrido.
Adems, las clulas de los pulmones y bazos de los pacientes con sepsis
grave exhibieron una expresin aumentada de receptores y ligandos
inhibidores, as como la expansin de las poblaciones de clulas supresoras,
en comparacin con las clulas de los pacientes de control. La incapacidad
para secretar citoquinas proinflamatorias combinadas con una expresin
mejorada de receptores inhibidores y ligandos sugiere inmunosupresin
clnicamente relevante.

EFECTOS ESPECFICOS DEL RGANO DE SEPSIS - La lesin celular descrita

anteriormente, acompaada por la liberacin de mediadores
proinflamatorios y antiinflamatorios, a menudo progresa a disfuncin
orgnica. Ningn sistema de rganos est protegido de las consecuencias
de la sepsis; Los enumerados incluidos en esta seccin son los sistemas de
rganos que estn ms involucrados. La disfuncin de mltiples rganos es
comn.

Circulacin - La hipotensin debida a la vasodilatacin difusa es la expresin

ms grave de la disfuncin circulatoria en la sepsis. Es probablemente una
consecuencia involuntaria de la liberacin de mediadores vasoactivos, cuyo
propsito es mejorar la autorregulacin metablica (el proceso que
concuerda con la disponibilidad de oxgeno a las necesidades cambiantes de
oxgeno del tejido) induciendo vasodilatacin apropiada. Los mediadores
incluyen los vasodilatadores prostaciclina y xido ntrico (NO), que son
producidos por las clulas endoteliales.

NO se cree que juegan un papel central en la vasodilatacin que acompaa

a choque sptico, ya que NO sintasa puede ser inducida por la incubacin
de endotelio vascular y msculo liso con endotoxina [47, 48]. Cuando NO
alcanza la circulacin sistmica, deprime la autorregulacin metablica en
todos los niveles centrales, regionales y microregionales de la circulacin.
Adems, el NO puede desencadenar una lesin en el sistema nervioso
central que se localiza en las zonas que regulan el control autonmico [49].
Otro factor que puede contribuir a la persistencia de la vasodilatacin
durante la sepsis es la secrecin compensatoria alterada de la hormona
antidiurtica (vasopresina). Esta hiptesis es apoyada por un estudio que
encontr que los niveles plasmticos de vasopresina eran ms bajos en
pacientes con shock sptico que en pacientes con shock cardiognico (3.1
versus 22.7 pg / mL), aunque los grupos tenan presiones sanguneas
sistmicas similares [50]. Tambin es apoyado por numerosos estudios
pequeos que demostraron que la vasopresina mejora la hemodinmica y
permite que otros presores de ser retirado [51 - 54]. (Ver "Uso de
vasopresores e inotrpicos", seccin sobre "Vasopresina y anlogos").

La vasodilatacin no es la nica causa de hipotensin durante la sepsis. La

hipotensin tambin puede deberse a la redistribucin del lquido
intravascular. Esto es una consecuencia del aumento de la permeabilidad
endotelial y de la reduccin del tono vascular arterial que conduce al
aumento de la presin capilar.
Adems de estos efectos difusos de la sepsis en la circulacin, tambin hay
efectos localizados:

En la circulacin central (corazn y vasos grandes), la disminucin del

rendimiento ventricular sistlico y diastlico debido a la liberacin de
sustancias depresoras del miocardio es una manifestacin temprana de la
sepsis [55, 56]. A pesar de esto, la funcin ventricular puede todava ser
capaz de utilizar el mecanismo de Frank Starling para aumentar el gasto
cardaco, que es necesario para mantener la presin arterial en presencia de
vasodilatacin sistmica. Los pacientes con cardiopata preexistente (por
ejemplo, pacientes ancianos) a menudo no pueden aumentar su gasto
cardaco de manera adecuada.
En la circulacin regional (es decir, los vasos pequeos que conducen a
los rganos y dentro de ellos), la hipoactividad vascular (es decir,
incapacidad de vasoconstrictor apropiadamente) conduce a una incapacidad
para distribuir apropiadamente el flujo sanguneo sistmico entre los
sistemas orgnicos. Como ejemplo, la sepsis interfiere con la redistribucin
del flujo sanguneo de los rganos esplcnicos a los rganos centrales
(corazn y cerebro) cuando se presiona el oxgeno [57].
La microcirculacin (es decir, los capilares) puede ser el objetivo ms
importante en la sepsis. Sepsis se asocia con una disminucin en el nmero
de capilares funcionales, lo que provoca una incapacidad para extraer
oxgeno al mximo (algoritmo 2) [58, 59]. Tcnicas que incluyen la
espectrofotometra de reflectancia y polarizacin ortogonal de imgenes
espectrales han permitido la visualizacin in vivo de la sublingual y la
microvasculatura gstrica [60, 61]. En comparacin con los controles
normales o pacientes crticamente enfermos sin sepsis, los pacientes con
sepsis grave tienen disminucin de la densidad capilar [61]. Esto puede ser
debido a la compresin extrnseca de los capilares por edema tisular,
hinchamiento endotelial y / o taponamiento de la luz capilar por leucocitos o
glbulos rojos (que pierden sus propiedades normales de deformabilidad en
la sepsis).
A nivel del endotelio, la sepsis induce cambios fenotpicos en las clulas
endoteliales. Esto ocurre a travs de interacciones directas e indirectas
entre las clulas endoteliales y los componentes de la pared bacteriana.
Estos cambios fenotpicos pueden causar disfuncin endotelial, que est
asociada con anomalas de la coagulacin, leucocitos reducidos, disminucin
de la deformabilidad de los glbulos rojos, regulacin positiva de las
molculas de adhesin, adherencia de plaquetas y leucocitos y degradacin
de la estructura del glicoclisis. La activacin difusa del endotelio conduce
al edema extenso del tejido, que es rico en protena.
Las micropartculas de las clulas circulantes y vasculares tambin
participan en los efectos deletreos de la sepsis inducida por la inflamacin
intravascular [63].
Pulmn - Lesin endotelial en la vasculatura pulmonar durante la sepsis
perturba el flujo sanguneo capilar y mejora la permeabilidad microvascular,
lo que resulta en edema pulmonar intersticial y alveolar [64, 65]. El
atrapamiento de neutrfilos dentro de la microcirculacin del pulmn inicia y
/ o amplifica la lesin en la membrana alveolocapilar. El resultado es edema
pulmonar, lo que crea falta de concordancia ventilacin-perfusin y conduce
a la hipoxemia. Dicha lesin pulmonar es prominente durante la sepsis,
probablemente reflejando la gran superficie microvascular del pulmn. El
sndrome de dificultad respiratoria aguda es una manifestacin de estos
efectos. (Ver "Sndrome de dificultad respiratoria aguda: Epidemiologa,
fisiopatologa, patologa y etiologa en adultos").
Trastorno gastrointestinal - Las anormalidades circulatorias tpicas de la
sepsis pueden deprimir la funcin barrera normal del intestino, permitiendo
la translocacin de bacterias y endotoxinas en la circulacin sistmica
(posiblemente a travs de linfticos, en lugar de la vena porta) y
extendiendo la respuesta sptica [64-67]. Esto es apoyado por modelos
animales de sepsis, as como un estudio prospectivo de cohortes que
encontr que el aumento de la permeabilidad intestinal (determinado a
partir de la excrecin urinaria de lactulosa administrada por va oral y
manosa) fue predictivo del desarrollo del sndrome de disfuncin de rganos
mltiples [68].

Hgado - El sistema reticuloendotelial del hgado normalmente acta como

la primera lnea de defensa en la limpieza de bacterias y productos
derivados de bacterias que han entrado en el sistema portal desde el
intestino. La disfuncin heptica puede prevenir la eliminacin de la
endotoxina de origen entrico y los productos derivados de bacterias, lo que
impide la respuesta apropiada de citoquinas local y permite el derrame
directo de estos productos potencialmente nocivos en la circulacin
sistmica [64, 65].

Rin - Sepsis es a menudo acompaada de insuficiencia renal aguda. Los

mecanismos por los cuales la sepsis y la endotoxemia conducen a la
insuficiencia renal aguda son incompletamente entendidos. La necrosis
tubular aguda por hipoperfusin y / o hipoxemia es un mecanismo [64,65].
Sin embargo, la hipotensin sistmica, la vasoconstriccin renal directa, la
liberacin de citocinas (por ejemplo, el factor de necrosis tumoral [TNF]) y la
activacin de neutrfilos por endotoxina y FMLP (un pptido quimiotctico
de tres aminocidos en paredes bacterianas) Tambin puede contribuir a la
lesin renal. (Ver "Patognesis y etiologa de la necrosis tubular aguda
isqumica".)

La creciente evidencia sugiere que la insuficiencia renal aguda sptica es

slo en parte sostenida por la hipoperfusin renal [42,69-71]. Se ha
demostrado que la sepsis est asociada con el flujo sanguneo renal normal
o incluso elevado, que est asociado con la redistribucin del flujo
sanguneo de la regin cortical a la medular. Estos cambios macrovasculares
se asocian con la disfuncin microcirculatoria, la respuesta inflamatoria
inducida por patrones asociados patgenos patrones (PAMPs) y peligros
asociados patrones moleculares (DAMPs) y la respuesta de adaptacin
bioenergtica incluyendo mquinas de detencin de ciclo celular tubular. Por
lo tanto, el mecanismo de la lesin renal durante la sepsis puede verse
como una adaptacin bioenergtica de las clulas epiteliales tubulares
inducidas por la desregulacin de la inflamacin en respuesta a la disfuncin
microvascular peritubular.

El papel de la terapia de reemplazo renal (RRT) en pacientes spticos se ha

evaluado tanto para el apoyo renal y la inmunomodulacin [72 - 75].
Estudios clnicos retrospectivos han sugerido que la iniciacin temprana de
la RRT y el uso de mtodos continuos estn asociados con una mejor
tolerancia y resultado hemodinmico [76]. El tiempo y la dosis de TRS son
fuentes continuas de debate, pero los ensayos clnicos aleatorios disponibles
no demuestran ningn efecto beneficioso [77,78]. (Ver "Tratamiento de
reemplazo renal continuo en lesin renal aguda (insuficiencia renal aguda)",
seccin sobre "Eliminacin de sustancias inmunomoduladoras en la sepsis").

Es de notar que la probabilidad de muerte aumenta en los pacientes con

sepsis que desarrollan insuficiencia renal. No se entiende bien por qu
ocurre esto. Un factor puede ser la liberacin de mediadores
proinflamatorios como resultado de interacciones de la membrana de
leucocitos-dilisis cuando es necesaria la hemodilisis. El uso de
membranas biocompatibles puede prevenir estas interacciones y puede
mejorar la supervivencia y la recuperacin de la funcin renal [79]. Sin
embargo, estos hallazgos no han sido universales o coherentes [80, 81].
(Ver "Factores relacionados con la dilisis que pueden influir en la
recuperacin de la funcin renal en la lesin renal aguda (insuficiencia renal
aguda)", seccin sobre "Riesgo de infeccin".)
Sistema nervioso - Las complicaciones del sistema nervioso central (SNC) se
presentan con frecuencia en pacientes spticos, a menudo antes de la falla
de otros rganos. Las complicaciones ms comunes del SNC son un sensorio
alterado (encefalopata). La patognesis de la encefalopata est mal
definida. Se observ una alta incidencia de microabscesos cerebrales en un
estudio, pero la importancia de la infeccin hematgena como principal
mecanismo sigue siendo incierta debido a la heterogeneidad de la patologa
observada.

La disfuncin del SNC se ha atribuido a cambios en el metabolismo y

alteraciones en la sealizacin celular debido a mediadores inflamatorios. La
disfuncin de la barrera hematoenceflica probablemente contribuye, lo que
permite una mayor infiltracin de leucocitos, la exposicin a mediadores
txicos, y el transporte activo de citocinas a travs de la barrera [82]. La
disfuncin mitocondrial y el fallo microvascular preceden a los cambios
funcionales del SNC, medidos mediante potenciales evocados
somatosensoriales [83].
Adems de estas consecuencias neurolgicas de la sepsis, se reconoce cada
vez ms que el sistema nervioso parassimptico puede ser un mediador de
la inflamacin sistmica durante la sepsis. Esto es apoyado por numerosas
observaciones en varios modelos animales. La estimulacin del nervio vago
aferente durante la sepsis aumenta la secrecin de hormona liberadora de
corticotropina (CRH), ACTH y cortisol; El ltimo efecto puede ser suprimido
por vagotoma subdiafragmtica [84,85]. El tono parasimptico afecta a la
termorregulacin, ya que la vagotoma experimental atena la respuesta
hipertrmica a la IL-1 [85,86]. La actividad parassimptica eferente,
mediada por la acetilcolina, tiene un efecto antiinflamatorio sobre el perfil
de citoquinas, con disminucin de la expresin in vitro de las citocinas
proinflamatorias TNF, interleucina (IL) -1, IL-6 e IL-18 [87]. Adems, la
estimulacin vagal externa evita el inicio del shock despus de la vagotoma
[87], mientras que un agonista del receptor de acetilcolina disminuye la
respuesta patolgica a la sepsis [88].

Las consecuencias neurolgicas retrasadas de la sepsis, como la neuropata

perifrica, se discuten por separado. (Ver "Debilidad neuromuscular
relacionada con una enfermedad crtica".)

RESUMEN

Tpicamente, un patgeno bacteriano entra en un sitio estril en el cual

las clulas residentes pueden detectar al invasor e iniciar la respuesta del
husped. La respuesta del husped se inicia cuando las clulas inmunes
innatas, en particular los macrfagos, reconocen y se unen a los
componentes microbianos. La unin de los receptores de la superficie de la
clula inmune a los componentes microbianos inicia una serie de pasos que
dan como resultado la fagocitosis de las bacterias invasoras, la muerte
bacteriana y la fagocitosis de los desechos del tejido lesionado. Estos
procesos estn asociados con la produccin y liberacin de una serie de
citoquinas proinflamatorias por los macrfagos, lo que conduce al
reclutamiento de clulas inflamatorias adicionales, tales como leucocitos.
Esta respuesta est altamente regulada por una mezcla de mediadores
proinflamatorios y antiinflamatorios. Cuando un nmero limitado de
bacterias invaden, las respuestas del husped local son generalmente
suficientes para eliminar los patgenos. El resultado final es normalmente la
reparacin y curacin del tejido. (Ver 'Respuesta normal a la infeccin' ms
arriba.)
La sepsis ocurre cuando la liberacin de mediadores proinflamatorios en
respuesta a una infeccin supera los lmites del entorno local, dando lugar a
una respuesta ms generalizada. No est claro por qu las respuestas
inmunitarias que por lo general permanecen localizadas a veces se
propagan ms all del medio ambiente local causando la sepsis. La causa es
probablemente multifactorial y puede incluir los efectos directos de
 microorganismos invasores o sus productos txicos, la liberacin de grandes
cantidades de mediadores proinflamatorios y la activacin del
complemento. En este contexto, una respuesta anti-inflamatoria puede
reducir los efectos txicos de la respuesta inflamatoria excesiva, pero
tambin puede comprometer la proteccin eficaz del husped contra la
infeccin. Algunas personas pueden ser genticamente susceptibles a
desarrollar sepsis. (Ver "Transicin a la sepsis" arriba).
A pesar de una comprensin clara de los mecanismos inflamatorios y de
coagulacin desencadenados durante la fase temprana de la sepsis grave,
no se sabe mucho sobre los aspectos celulares subyacentes a los
mecanismos que conducen a la disfuncin orgnica y la muerte. La lesin
celular extendida puede ocurrir cuando la respuesta inmune se extiende
ms all del sitio de la infeccin que causa la sepsis. La lesin celular es el
precursor de la disfuncin orgnica. El mecanismo preciso de la lesin
celular no se entiende, pero los mecanismos propuestos incluyen isquemia
tisular (oxgeno insuficiente en relacin con la necesidad de oxgeno), lesin
citoptica (lesin celular directa por mediadores proinflamatorios y / o otros
productos de inflamacin) y una tasa alterada de apoptosis muerte celular
programada). El mecanismo de la falla orgnica en la sepsis puede estar
relacionado con la disminucin de la utilizacin de oxgeno asociada con la
disfuncin mitocondrial en lugar de o, adems de un suministro pobre de
oxgeno a los tejidos. (Ver "Efectos sistmicos de la sepsis" arriba).
La lesin celular, acompaada por la liberacin de mediadores
proinflamatorios y antiinflamatorios, a menudo evoluciona a disfuncin
orgnica. Ningn sistema de rganos est protegido de las consecuencias
de la sepsis. Los ms comnmente involucrados incluyen la circulacin, el
pulmn, el tracto gastrointestinal, el rin y el sistema nervioso. (Ver
"Efectos especficos de rganos de la sepsis" arriba).

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