ESTRUCTURAS MOLECULARES DE TOXINAS DE CIANOBACTERIAS

CIANOBACTERIAS Y PRODUCCIN DE TOXINAS

Varias especies de cianobacterias en ambientes acuticos, pueden producir potentes

toxinas; sin embargo, dentro de la misma especie, pueden existir cepas productoras y
no productoras. En muchos casos, las toxinas son metabolitos secundarios en la
formacin delos fotopigmentos, que se acumulan en el citoplasma en determinadas
situaciones.

La produccin de estas endotoxinas es mxima cuando las condiciones de crecimiento

son ptimas, por este motivo, se observa una produccin directamente proporcional al
aumento de la biomasa. Cuando las condiciones ambientales son desfavorables, las
cianobacterias mueren, producindose la lisis celular y la liberacin de las toxinas al
medio. Las toxinas de las cianobacterias se suelen agrupar principalmente en
neurotoxinas y hepatotoxinas. Las neurotoxinas son producidas principalmente por
especies y cepas de los gneros: Anabaena, Aphanizomenon , Oscillatoria,
Trichodesmium y Cylindrospermopsis.

Se conocen ms de cinco neurotoxinas. La anatoxina-a, fue la primera en ser qumica

y funcionalmente definida. Se trata de un importante bloqueador neuromuscular post-
sinptico que impide la degradacin de la acetilcolina ligada a los receptores. Un
mecanismo semejante tiene la anatoxina-a (s), estructuralmente caracterizada .
Otras neurotoxinas del tipo PSP (Paralitic Shellfish Poisoning), inicialmente
caracterizadas en dinoflagelados marinos causantes de las mareas rojas, han sido
aisladas en cepas de cianobacterias de los gneros Anabaena, Aphanizomenon,
Lyngbia y Cylindrospermopsis. Las neurotoxinas del grupo de las PSP, inhiben la
conduccin nerviosa bloqueando los canales celulares de sodio.

La accin de las neurotoxinas es rpida, causan la muerte por parada respiratoria a los
pocos minutos de la exposicin. La mayora han sido identificadas como alcaloides o
compuestos organofosforados neurotxicos. Dosis orales producen la muerte aguda
slo en concentraciones elevadas, aunque la toxicidad de las clulas de las
cianobacterias es alta, y los animales pueden ingerir una dosis letal al beber unos
pocos mililitros de agua conteniendo altas concentraciones de cianobacterias
procedentes de las acumulaciones superficiales (mantas, scum) de los blooms
remansados en las orillas. Las Hepatotoxinas ocasionan el tipo ms comn de
intoxicacin relacionado con las cianobacterias.
De accin ms lenta, causan la muerte en horas o a los pocos das. Estas
hepatotoxinas son pptidos, y fueron caracterizadas como heptapptidos cclicos
(microcistinas), y como pentapptidos (nodularinas). La estructura general de las
microcistinas fue definida por Carmichael y col. en 1988.
Actualmente son conocidas ms de 8 nodularinas distintas, clasificadas de acuerdo
con las variaciones en su grado de metilacin, composicin e isomerizacin de sus
aminocidos. Las especies identificadas como productoras estn incluidas en los
gneros Microcystis, Anabaena, Nodularia, Oscillatoria, Nostoc y Cylindrospermopsis

Las hepatotoxinas llegan a los hepatocitos por medio de los receptores de los cidos
biliares y provocan una retraccin de los hepatocitos y una prdida de contacto entre
ellos y las clulas que forman los capilares sinusoides. El hgado pierde su
arquitectura y desarrolla graves lesiones internas. La prdida de contacto entre las
clulas origina espacios internos (vacuolizacin) que provoca la afluencia de sangre
capilar. Esto ocasiona un edema heptico (hepatomegalia), fcilmente observable en
la necropsia, acompaado de la anastomosacin de los vasos sanguneos, observable
al trasluz en los hgados afectados.

Otro alcaloide hepatotxico, denominado cilindrospermosina, fue aislado en algunas

especies de cianobacterias (especialmente en climas tropicales y templados):
Cylindrospermopsis raciborskii y en Umenzaquia natans. Su mecanismo de accin
consiste en la inhibicin de la sntesis proteica, causando daos severos en las clulas
renales de los animales ensayados.

A travs del estudio de los mecanismos de accin de esas hepatotoxinas, se ha

demostrado que varias microcistinas y nodularinas son potentes inhibidores de las
fosfatasas tipo 1 y 2A de las clulas eucariontes.
Estas toxinas han resultado ser potentes promotores de tumores hepticos y, por
tanto, la aparicin de especies potencialmente productoras en nuestros ambientes
acuticos, precisa de estudios de control y seguimiento ante el peligro de que
pequeas dosis de toxinas en exposiciones prolongadas, puedan aumentar la
incidencia de cncer heptico en las poblaciones expuestas.
 TIPOS, ORIGEN Y PROPIEDADES DE LAS TOXINAS DE CIANOBACTERIAS

GNEROS ESTRUCTURA
TIPO DE TOXINA N VARIANTES
PRODUCTORES MOLECULAR

NEUROTOXINAS

Anabaena,

Microcystis,
Alcaloide
Anaxotina-a Oscillatoria, 1
Amina secundaria
Phormidium,

Aphanizomenon

Phormidium Amina secundaria

Homoantotoxina-a 1
Alcaloide

Toxinas PSP, Aphanizomenon,

Paralitic Shellfish Anabaena
Poisonig
Alcaloides Al menos 8
(Saxitoxinas, neo-
saxitoxinas,
Toxinas GTX)

Anabaena ster de guanidina

Anatoxina-a (s) 1
metil fosfato

HEPATOXINAS

Nodularia Nodularia Pentapeptido ciclico 6

Mycrocystis

Anabaena
Microcistinas Heptapeptido ciclico >50
Nostoc

oscillatoria

Cilindrospermosin Cylindrospermopsis Alcaloide cclico

1
a Umezakia guanidina

ENDOTOXINAS

LPS Muchos gneros Lipopolisacrido >3

CLASIFICACIN DE LAS CIANOTOXINAS

Skulbertg et al. (1993) consideran que existen unos 150 gneros de cianobacterias
con unas 2.000 especies de las cuales, al menos, 80 son productoras de toxinas,
tambin llamadas cianotoxinas. Se considera que entre el 50% y el 75% de las
proliferaciones que se producen son txicas (Graham y Wilcox, 2000). Adems, una
misma especie puede tener cepas productoras y no productoras de toxinas. Esto
podra deberse a que, en muchos casos, las toxinas son metabolitos secundarios en la
formacin de los fotopigmentos, que se acumulan en determinadas situaciones (Roset
et al., 2001).
Por otro lado, se han encontrado variaciones en la toxicidad, no slo entre distintas
cepas de diferentes lugares de muestreo, sino tambin distintos niveles de toxicidad
en cepas aisladas de una misma proliferacin, demostrando as que, no slo el factor
ambiental, sino tambin las diferencias genticas estn relacionadas con las
concentraciones de toxinas que se producen (Carrillo et al., 2003; Zurawell et al.,
2005).
Las cianotoxinas se han clasificado, segn su mecanismo de accin, en neurotxicas,
hepatotxicas y dermatotxicas (Sivonen y Jones, 1999; Lee, 1999; Graham y Wilcox,
2000; Roset et al., 2001).
Otra clasificacin las divide en hepatotoxinas, neurotoxinas, citotoxinas,
dermatotoxinas y toxinas irritantes (lipopolisacridos) (Wiegand y Pflugmacher, 2005).
Tambin se han clasificado en funcin de su capacidad letal (Carmichael et al., 1990).

Sin embargo, consideramos que Sivonen y Jones (1999) establecen una clasificacin
de acuerdo con las caractersticas qumicas de los compuestos txicos que permite,
de forma muy clara, entender los mecanismos de accin. Estos autores, clasifican a
las cianobacterias en pptidos cclicos, alcaloides y lipopolisacridos (LPS).

1.- Pptidos cclicos

El primer compuesto encontrado en el agua producido por las cianobacterias fue un
heptapptido cclico. Las toxinas con la estructura de pptidos cclicos son las
microcistinas y nodularinas, molculas largas de gran peso molecular que contienen
siete y cinco aminocidos, respectivamente, con los dos aminocidos terminales de la
lnea de pptidos condensados, formando un compuesto cclico (revisado por Sivonen
y Jones, 1999)
Estos compuestos fueron aislados por primera vez de la cianobacteria Microcystis
aeruginosa y, por lo tanto, recibieron el nombre de microcistinas. Hasta ahora se han
caracterizado cerca de 65 variaciones estructurales de microcistinas (revisado por
Codd, 2000; Wiegand y Pflugmacher, 2005) siendo las cianotoxinas ms
frecuentemente aisladas en las proliferaciones de cianobacterias en aguas
continentales (Huynh-Delermec et al., 2005; Liu et al., 2005).
Las nodularinas son toxinas con idntica accin y estructura muy similar (Sivonen y
Jones, 1999).
En las nodularinas se han caracterizado seis variaciones estructurales (revisado por
Codd, 2000).

Estructuras de las microcistinas y nodularinas

Las microcistinas se han identificado en las cianobacterias de los gneros Anabaena,

Microcystis, Oscillatoria (Planktothrix), Nostoc, Anabaenopsis y Hapalosiphon
(revisado por Wiegand y Pflugmacher, 2005). Las toxinas nodularinas han sido
slamente localizadas en la Nodularia spumigena (Sivonen y Jones, 1999).
La toxicidad de las microcistinas y nodularinas se debe a su accin inhibitoria sobre las
proteinfosfatasas (revisado por Codd, 2000), lo que tiene grandes consecuencias, ya
que estas enzimas intervienen en la regulacin gentica, as como en el desarrollo de
procesos metablicos y fisiolgicos en bacterias, animales y plantas (revisado por
Codd, 2000). La mayora de las variantes estructurales de microcistinas y nodularinas
son altamente txicas, presentando en el ratn una dosis letal 50 (DL50) por va
intraperitoneal, que vara entre 50 300 g/kg de peso vivo (Sivonen y Jones, 1999).

Los pptidos cclicos son solubles en agua (con la excepcin de alguna microcistina
hidrofbica) y, por tanto, incapaces de atravesar directamente las membranas lipdicas
de los animales, plantas y bacterias, para lo cual utilizan transportadores. Los
transportadores ms utilizados son los que se encuentran en los cidos biliares y, por
ello, el hgado es el rgano diana de estas toxinas (Carmichael et al., 1990; Sivonen y
Jones, 1999; Codd, 2000). Aun as, las ltimas investigaciones han demostrado que
las microcistinas pueden afectar a las membranas celulares de los invertebrados y
plantas sin utilizar, necesariamente, transportadores de cidos biliares (revisado por
Codd, 2000).
Las cianobacterias se lisan al llegar al estmago, liberando las toxinas y daando a las
clulas intestinales que es donde se absorben (Falconer, 1992; Ito et al., 2000),
concentrndose, posteriormente, en las clulas del sistema heptico gracias a los
transportadores biliares (Carmichael et al., 1990; Sivonen y Jones, 1999; Codd, 2000;
Wiegand y Pflugmacher, 2005). En los hepatocitos actan inhibiendo las
proteinfosfatasas 1 y 2A induciendo, por tanto, la hiperfosforilacin de las protenas
celulares y dando lugar a la desestructuracin del citoesqueleto del hepatocito,
desorganizando los microtbulos en los filamentos de citoqueratina y los
microfilamentos de actina. Por lo tanto, la muerte de los vertebrados se produce como
consecuencia del dao heptico, que comienza con una desorganizacin del
citoesqueleto, rotura celular, peroxidacin de lpidos, prdida de la integridad de la
membrana, dao en el ADN, necrosis, hemorragia intraheptica y, finalmente, la
muerte por shock hemorrgico (Sivonen y Jones, 1999; Codd, 2000; Malbrouck et al.,
2003; Gehringer, 2004; Wiegand y Pflugmacher, 2005; revisado por Huynh-Delermec
et al., 2005). As, los sntomas clnicos de la intoxicacin aguda son poco especficos,
mostrando vmitos y diarreas y, como consecuencia de la hipovolemia, palidez,
debilidad, extremidades fras y disnea. En los casos de intoxicacin crnica se ha visto
que las microcistinas actan como promotores de tumores. As, se han hecho
asociaciones entre el cncer de hgado y la exposicin crnica a la toxina a travs del
agua de bebida en algunos pueblos de China (Ueno et al., 1996; Codd, 2000; revisado
por Gehringer, 2004).
2.- Alcaloides
Los alcaloides, en general, son sustancias txicas formadas por compuestos
heterocclicos nitrogenados, de bajo peso molecular, sintetizados por plantas y
bacterias. Su estabilidad es muy variable y, en muchas ocasiones, se producen
transformaciones espontneas que dan lugar a productos con mayor o menor potencia
txica que la que presentaban inicialmente. Las cianobacterias pueden producir
alcaloides neurotxicos, citotxicos y dermatotxicos (Sivonen y Jones, 1999).

2.1 Alcaloides neurotxicos

Sivonen y Jones (1999) establecen tres familias de alcaloides neurotxicos: 1) la
Anatoxina-a y homoanatoxinas-a, que actan mimetizado el efecto de la acetilcolina;
2) la Anatoxina-a(S), que acta como anticolinestersico y 3) Saxitoxinas que actan
bloqueando los canales del sodio en la placa neuromuscular.

Anatoxina-a y homoanatoxna-a
La anatoxina-a es un alcaloide de bajo peso molecular producido por los gneros
Anabaena, Oscillatoria, Aphanizomenon, Cylindrospermopsis y Microcystis. La
homoanatoxina-a es un homlogo de la anatoxina-a, aislado de la cepa
Oscillatoria formosa (revisado por Wiegand y Pflugmacher, 2005).
 Estas neurotoxinas actan en aves y mamferos como potentes agonistas de la
acetilcolina unindose, irreversiblemente, a los receptores nicotnicos bloqueando
la placa neuromuscularpostsinpticamente, es decir, mimetizan el efecto de la
acetilcolina, los canales de sodio permanecen abiertos y se produce una
sobrestimulacin de las clulas musculares. Los sntomas clnicos de los animales
afectados consisten en temblores musculares, incapacidad motora, opisttonos en
aves y, cuando los msculos respiratorios se ven afectados, aparecen
convulsiones como consecuencia de la bajada de oxgeno en el cerebro,
provocando, finalmente, la muerte por parada respiratoria (Codd, 2000; revisado
por Wiegand y Pflugmacher, 2005).

Anatoxina a(S)
Producida por las especies Anabaena floss-aquae y Anabaena lemmermannii,
esta toxina tiene propiedades similares a los insecticidas organofosforados,
actuando como un potente inhibidor de la acetilcolinesterasa que es la enzima
encargada de la hidrlisis fisiolgica del neurotransmisor acetilcolina en las
terminaciones colinrgicas, provocando, por tanto, una estimulacin masiva de los
receptores muscarnicos y nicotnicos y actuando sobre el sistema nervioso
central. Por tanto, los signos clnicos visibles son ptialismo, diarrea, debilidad
muscular, parlisis flcida, convulsiones, disnea y, finalmente, la muerte del animal
por parada respiratoria (Ecobichon, 1996; Codd, 2000; Wiegand y Pflugmacher,
2005).

Saxitoxinas o PSPs
Las saxitoxinas o PSPs son alcaloides neurotxicos muy conocidos en el sector
productivo marisquero al ser toxinas producidas por los dinoflagelados en las
mareas rojas y acumuladas en los bivalvos, provocando el envenenamiento del
marisco o sndrome paralytic shellfish poisoning (PSP). La misma familia de
neurotoxinas puede ser producida por un amplio rango de cianobacterias
filamentosas que incluyen a las especies Aphanizomenon floss-aquae, Lyngbya
wollei, y Cylindrospermopsis raciborski. Tambin se han detectado en cultivos de
la bacteria Moraxella sp. y en el 40-60% de las bacterias aisladas de los cultivos
de dinoflagelados (Humpage et al., 1994; revisado por Beltran y Neilan, 2000). Se
han descrito, al menos, 20 variantes de la saxitoxina (Codd, 2000).
En general, las PSPs son un grupo de alcaloides carbamatos neurotxicos que
pueden dividirse en tres grupos, de acuerdo con su estructura: sulfatadas sencillas
(gonyautoxinas, GTX), doblemente sulfatadas (C-toxinas) y las no sulfatadas
(saxitoxinas, STX) que son las que aportan su nombre genrico (Sivonen y Jones,
 1999). Todas actan de la misma forma: su absorcin es muy rpida a travs de la
mucosa digestiva y provocan un bloqueo selectivo de los canales de sodio de las
membranas celulares en las clulas nerviosas y musculares. Al bloquear la
abertura del canal, la entrada de sodio se interrumpe, provocando la parlisis de
los msculos y la muerte de los mamferos por parada respiratoria.
La actuacin de la toxina es muy rpida; los sntomas comienzan con un ligero
adormecimiento, mareos, hasta una parlisis total e, incluso, la muerte. Sin
embargo, esta toxina es eliminada muy rpidamente y, si se puede mantener con
vida a los afectados durante 24 horas, el pronstico es muy bueno. Los
invertebrados, especialmente los mejillones, son mucho menos sensibles a las
PSPs (Beltran y Neilan, 2000; revisado por Wiegand y Pflugmacher, 2005). La
toxicidad de las PSPs vara, siendo las saxitoxinas no sulfatadas (STX) las ms
txicas, con una DL50 en el ratn por va intraperitoneal de 5 g/kg de peso vivo.
Las neosaxitoxinas (neoSTX) y sus derivados presentan tambin una toxicidad
alta; las sulfatadas sencillas, gonyautoxinas (GTXs), son menos txicas y las
doblemente sulfatadas, las toxinas-C, son medianamente txicas (Beltran y
Neilan, 2000).

Estructura general de las

saxitoxinas (Wiegand y
Pflugmacher 2005)

2.2 Alcaloides citotxicos

La cylindrospermopsina es una cianotoxina, en concreto un alcaloide cclico de
guanidina, que es producida por las especies de cianobacterias Cylindrospermopsis
raciborskii (Ohtani et al., 1992), Umezakia natans (Harada et al., 1994),
Aphanizomenon ovalisporum (Banker et al., 1997), Rhaphidiopsis curvata (Li et al.,
2001), y Anabaena bergii (Schembri et al., 2001). Esta toxina se ha encontrado en las
aguas dulces tropicales y subtropicales de Australia (Sivonen y Jones, 1999).

La cyilindrospermopsina es una hepatotoxina que produce dao heptico sin inhibir a

las proteinfosfatasas, lo que produce una importante e irreversible inhibicin de la
sntesis de protenas teniendo un mayor impacto en las clulas del hgado donde
provoca vacuolizacin, proliferacin en la membrana heptica y citotoxicidad. Adems,
se ha visto que el extracto puro administrado oralmente o inyectado provoca tambin
lesiones en los riones por necrosis epitelial en el tbulo proximal, afectando tambin
al bazo, timo y corazn. Actualmente, se sospecha que est relacionada con lesiones
mutagnicas y actividad carcinogentica (Sivonen y Jones, 1999; revisado por
Wiegand y Pflugmacher, 2005).

Estructura de la
cilindrospermopsina
(Wiegand y Pflugmacher,
2005)

2.3 Alcaloides dermatotxicos, aplysiatoxinas y lyngbyatoxinas

Las cianobacterias bnticas Lyngbya, Oscillatoria y Schizothrix pueden producir
toxinas dermatotoxicas: las lyngbyatoxinas y aplysiatoxinas (Ito y Nagai, 1998; Stielow
y Ballantine, 2003). Estas toxinas causan severas dermatitis de contacto entre los
deportistas nadadores (Ito y Nagai, 1998).
Las lyngbyatoxinas tambin son promotores de tumores y activadores de la
proteinquinasa C (Ito y Nagai, 1998; Sivonen y Jones, 1999) y, tras su ingestin,
provocan severas inflamaciones orales y gastrointestinales que dan lugar a una
sintomatologa de diarreas y fiebre (Ito y Nagai, 1998; Sivonen y Jones, 1999; Stielow
y Ballantine. 2003).
3.- Lipopolisacridos (LPS)
Los lipopolisacridos (LPS) se encuentran generalmente en el exterior de las
membranas celulares de las bacterias Gram negativas, como las cianobacterias,
donde forman complejos con las protenas y los fosfolpidos. La diferencia est en que
los LPS de las cianobacterias tienen una gran variedad de cadenas largas de cidos
grasos insaturados y cidos grasos hidroxi y carecen de fosfato (Sivonen y Jones,
1999; Wiegand y Pflugmacher, 2005). Al estar situados en la pared celular pueden
provocar irritaciones y respuestas alrgicas en los tejidos animales que entran en
contacto con estos compuestos. Los LPS de las cianobacterias son mucho menos
potentes que los de otras bacterias Gram negativas patgenas como la salmonella
(Sivonen y Jones, 1999).
La estructura de los lipopolisacridos consiste en un azcar, normalmente una hexosa,
y un lpido, normalmente un cido graso. En concreto, el cido graso de la molcula de
LPS suele ser el responsable de la irritacin de piel y de la respuesta alrgica en
mamferos. Las variaciones estructurales de los LPS son generalmente conservadas
filogenticamente (Sivonen y Jones, 1999; Wiegand y Pflugmacher, 2005).
La estabilidad de las LPS en la superficie del agua es desconocida (Sivonen y Jones,
1999).

Estructura del componente

txico de los lipopolisacridos
(Wiegand y Pflugmacher, 2005)

Conclusiones :

El desarrollo de esta monografa permite establecer las siguientes conclusiones:

MECANISMOS DE TOXICIDAD
La mayora de los estudios existentes de toxicidad aguda con MCs revelan que son
toxinas primariamente hepatotxicas en mamferos y peces, encontrndose cambios
en la estructura celular y alteraciones bioqumicas sricas, indicadoras del dao
heptico [27, 53]. Estas toxinas son captadas fundamentalmente por un transportador
especfico de sales biliares localizado en el hepatocito [54]. Se acepta que a nivel
subcelular son inhibidores especficos de las fosfatasas de protena tipo 1 (PP1) y tipo
2 (PP2A), las cuales regulan multitud de procesos biolgicos. Esta inhibicin causa un
aumento en la fosforilacin de las protenas celulares que activa la cascada de las
caspasas desencadenndose el proceso de apoptosis con la consecuente muerte
celular.
En hepatocitos fundamentalmente, y tambin en macrfagos, por tanto, es donde se
puede enfatizar acerca de los mecanismos de toxicidad de las MCs, que podemos
esquematizar de la forma siguiente :
A. Inhibicin de Fosfatasas de Protenas
Las MCs son potentes inhibidores de las fosfatasas de protena: MC-LR inhibe a las
fosfatasas de protena tipo 1 (PP1) y tipo 2- A (PP2A); esta inhibicin rompe el
equilibrio entre enzimas, observndose un aumento de fosfoprotenas y una serie de
cambios morfolgicos asociados en el hepatocito. La interaccin ocurre en dos etapas:
en una primera etapa existe una unin rpida reversible que conduce a una inhibicin
nanomolar de la actividad cataltica; en una segunda, que tarda un perodo de horas
en producirse, se establece enlace covalente entre el residuo de N-
Metildeshidroalanina (Mdha) de las MCs y las posiciones nucleoflicas de las enzimas,
llegndose a una inactivacin irreversible, pudindose detectar dichas uniones
covalentes in vitro e in vivo.
Debido a la inhibicin de las fosfatasas de protena 1 y 2A, se produce una
reorganizacin del citoesqueleto, ya que afecta a la organizacin de los
microfilamentos, filamentos intermedios y
microtbulos. La mayora de los hepatocitos sufren una alteracin de la estructura de
los microtbulos primero, posteriormente se afectan los filamentos intermedios y por
ltimo los
microfilamentos . Los cambios en los microfilamentos incluyen una agregacin inicial
de la actina [59]. La prdida de los filamentos intermedios de citoqueratina, asociada
con la fosforilacin en clulas tratadas con MCs, pueden relacionarse con la actividad
potencial promotora de tumores de las MCs [30].

B. Estimulacin del Metabolismo del cido Araquidnico

En los hepatocitos las MCs estimulan el metabolismo del cido araquidnico por la va
de la ciclooxigenasa. La MC-LR produce una reduccin significativa de la absorcin y
un aumento de la liberacin de cido araquidnico, pudiendo provocar cambios en la
estructura de la membrana celular y alteraciones en el transporte y metabolismo de los
cidos grasos .
El mecanismo de liberacin de metabolitos del cido araquidnico an no se conoce
totalmente, aunque se ha demostrado que reaccionan con compuestos como el
glutation, que contiene un grupo tiol y que pueden reaccionar con el grupo tiol del
coenzima A (CoA) y/o inhibiendo la actividad de las enzimas acetil-
CoA-acetiltransferasa y acetil-CoA-sintetasa, bloquendose la reabsorcin del cido
araquidnico libre, produciendo un aumento de la sntesis de prostaglandinas. La
liberacin del cido araquidnico a partir de la membrana celular vara segn el tipo de
clula y el donador del residuo del cido, siendo fosfatidilinositol
en parte el donador en el caso de la accin de las MCs .
La sntesis y liberacin de prostaciclinas (6-cetoF1) y tromboxano B2 (TXB2) es
estimulada por las MCs, no as la liberacinde prostaglandinas F2 o E2. El TXB2
deriva del TXA2, el cual es inestable y uno de los ms fuertes mediadores de la
agregacin plaquetaria. La 6-cetoF1 deriva de la prostaglandina I2, la cual acta
como inhibidora de la agregacin de plaquetas. La exposicin a MC-LR causa
asimismo efectos txicos en rin perfundido de rata, afectando a la funcin renal y
causando lesiones vasculares y glomerulares, ya sea directa o indirectamente. El
mecanismo de accin es similar al heptico, producindose una activacin de
fosfolipasa A2 y ciclooxigenasa en conexin con el apartado A, aunque las
microcistinas modifican
las seales bioqumicas que regulan la apoptosis mediante la potente inhibicin de las
fosfatasas de protena-1 y 2A, las cuales regulan multitud de procesos biolgicos,
an no es conocido el mecanismo exacto de accin. El hecho de que la adicin de un
inhibidor de caspasas (ZVAD-fmk) prevenga cambios
apoptticos en hepatocitos tratados con MC-LR, sugiere que la inhibicin de las
fosfatasas de protena 1 y 2A por dicha toxina activara la cascada de las caspasas,
resultando en la necrosis apopttica de los hepatocitos [28, 55, 63]. El grado de
hiperfosforilacin de los elementos del citoesqueleto, como citoqueratina8 y 18, puede
determinar que la muerte celular ocurra por necrosis o por apoptosis. A la inversa, la
induccin de apoptosis por MCs puede conducir a la hiperfosforilacin de otras
protenas citoplasmticas (p53, Bcl-2, etc.) que inducen ms directamente esta forma
de muerte celular [64]. Alternativamente, dicha inactivacin de las fosfatasas de
protenas puede conducir, tras alteracin del balance homeosttico de la clula, a una
proliferacin celular .
Los cambios morfolgicos y bioqumicos tpicos de la apoptosis en hepatocitos de rata
son los mismos que en otros tipos celulares, y consisten en redistribucin de los
orgnulos, condensacin
de la cromatina, disminucin del tamao de la clula y formacin de cuerpos
apoptticos. Otras lneas celulares (fibroblastos humanos, fibroblastos de ratn,
clulas endoteliales humanas, clulas epiteliales humanas, promielocitos de rata)
tambin sufren estos cambios pero requieren un mayor perodo de tratamiento. En
linfocitos perifricos humanos, por su facilidadde aislamiento, se pueden analizar tanto
los efectos clastognicos como los cambios morfolgicos apoptticos producidos por
este tipo de toxinas . En los macrfagos las toxinas inducen al Factor de necrosis
tumoral (TNF-) e interleuquina-1 (IL-1). Estas citoquinas inducen la produccin del
factor activador de plaquetas (PAF) y la activacin de las ciclooxigenasas. Las
ciclooxigenasas producen tromboxanos y prostaglandinas como mediadores qumicos
relacionados con procesos inflamatorios . La produccin de TNF- inducida por MCs
ha sido observada tanto en ensayos in vitro como in vivo. IL-1 y TNF- juegan un
papel importante en el shock producido por las MCs. El aumentode estos mediadores
provoca una liberacin de otros mediadores: prostaglandinas, leucotrienos, y PAF,
aunque no se han observado incrementos de PAF tras la administracin de MCs. MC-
LR induce la liberacin de PGF2 (140%), PGE2 (175%) y TXB2 (169%) en
macrfagos alveolares de rata, sugirindose que los macrfagos sintetizan y liberan
mediadores inflamatorios
en respuesta a la exposicin a MCs .