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CA P T U L O 345
Hipoglucemia
Philip E. Cryer
Stephen N. Davis
La hipoglucemia muy a menudo es causada por frmacos para tratar la
diabetes mellitus, o por el contacto de la persona con otros productos de
diverso tipo, incluido el alcohol. Sin embargo, pueden causarla otros
trastornos que incluyen insuficiencia crtica de rganos, septicemia e
inanicin, deficiencias hormonales, tumores que no son de clulas beta,
insulinoma y alguna operacin realizada previamente en el estmago
(cuadro 345-1). La hipoglucemia se puede corroborar convincentemen-
te si se detecta la llamada trada de Whipple: 1) sntomas consistentes
con hipoglucemia; 2) concentracin plasmtica baja de glucosa, medida
por algn mtodo exacto (y no simplemente dispositivos de vigilancia
diaria), y 3) alivio de los sntomas una vez que aumenta la glucemia. El
lmite inferior de la glucemia con el sujeto en ayunas es de 70 mg/100 ml
(3.9 mmol/L), normalmente, pero tambin en circunstancias corrientes
pueden surgir concentraciones mucho menores en la sangre venosa, en
etapa tarda despus de la ingestin de una comida. La hipoglucemia
se corrobora cuando las concentraciones de glucosa <55 mg/100 ml
(3 mmol/L) y sus sntomas mejoran inmediatamente despus que
aumenta la glucemia. La deficiencia de glucosa tambin puede ocasio-
nar complicaciones graves y si es intensa y duradera puede ser letal. Se
debe sospechar en todo individuo con episodios de confusin, lipotimia
o alteracin del conocimiento o una convulsin.
EQUILIBRIO SISTMICO Y CONTRARREGULACIN DE GLUCOSA
La glucosa es un carbohidrato indispensable para el metabolismo ener-
gtico del cerebro, en circunstancias fisiolgicas; dicho rgano no la sin-
tetiza ni la almacena, y en la forma de glucgeno la reserva slo dura
unos cuantos minutos, razn por la cual se necesita el aporte ininte-
rrumpido de la glucosa por parte de la sangre arterial. Conforme dismi-
nuye la concentracin del carbohidrato en dicha sangre por debajo de
los lmites fisiolgicos, el transporte de glucosa hematoenceflica se tor-
na insuficiente para conservar el metabolismo energtico, as como la
funcin cerebral. Sin embargo, los mecanismos contrarreguladores
redundantes normalmente impiden o corrigen con gran celeridad la
hipoglucemia.
Las cifras de glucemia normalmente se conservan dentro de lmites
relativamente estrechos, es decir, 70 a 110 mg/100 ml (3.9 a 6.1 mmol/L)
en ayunas, con oscilaciones transitorias y mayores despus del consumo
de una comida, a pesar de las amplias variaciones en el aporte de gluco-
sa exgena proveniente de alimentos y en la utilizacin endgena del
carbohidrato, por ejemplo al hacer ejercicio muscular. En los periodos
interprandiales y durante el ayuno las cifras de glucemia se conservan
por la produccin endgena de la glucosa, la glucogenlisis heptica y la
gluconeognesis de hgado y riones (fig. 345-1). Las reservas de gluc-
geno heptico por lo comn bastan para conservar la glucemia aproxi-
madamente 8 h, pero este lapso puede ser menor si aumenta la necesidad
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litus after 30 years duration: The diabetes control and complications
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CUADRO 345-1 Causas de hipoglucemia en adultos
Persona en estado grave o tratada con frmacos
1. Frmacos
Insulina o secretagogo insulnico
Alcohol
Otras
2. Enfermedades muy graves
Insuficiencia heptica, renal o cardiaca
Septicemia
Inanicin
3. Deficiencias hormonales
CAPTULO 345 Hipoglucemia
Cortisol
Glucagon y adrenalina (en diabetes insulinodeficiente)
4. Tumor que no es de clulas de los islotes
Sujeto aparentemente sano
5. Hiperinsulinismo endgeno
Insulinoma
Trastornos funcionales de clulas beta (nesidioblastosis)
Hipoglucemia pancreatgena no insulinmica
Hipoglucemia despus de derivacin gstrica
Hipoglucemia autoinmunitaria insulnica
Anticuerpos contra insulina
Anticuerpos contra el receptor insulnico
Secretagogo de insulina
Otras
6. Hipoglucemia accidental, subrepticia o dolosa
Fuente: De PE Cryer et al. J Clin Endocrinol Metab 94:709, 2009. The Endocrine
Society, 2009.
de glucosa por factores como el ejercicio o si se agotan las reservas de
glucgeno por alguna enfermedad o inanicin.
En circunstancias normales para la gluconeognesis se necesitan
niveles bajos de insulina y presencia de hormonas antiinsulnicas o con-
trarreguladoras, junto con el aporte coordinado de precursores prove-
nientes del msculo y el tejido adiposo, al hgado y los riones. Los
msculos aportan cido lctico y cido pirvico, alanina, glutamina y
otros aminocidos. Los triglicridos en el tejido adiposo son degradados
hasta la forma de cidos grasos y glicerol que constituye un precursor
gluconeognico. Los cidos grasos constituyen otra fuente de energa
oxidativa a los tejidos distintos del cerebro (que necesita glucosa).
El estado de equilibrio de la glucosa (conservacin de la glucemia
normal) se logra por intervencin de una red de hormonas, seales
nerviosas y efectos de sustratos que regulan la produccin endgena de
glucosa y la utilizacin de ella por tejidos distintos del cerebro (cap.
344). Entre los factores reguladores la insulina tiene una funcin predo-
minante (cuadro 345-2; fig. 345-1). 3003
 Glucosa arterial
Hgado
Pncreas
Insulina

Cerebro
Glucagon Produccin
Riones
de glucosa

Corriente
simpaticosuprarrenal Glucosa
Hipfisis Msculo Grasa arterial

Mdula
suprarrenal
Precursor gluconeognico
Hormona Adrenalina (lactato, aminocidos,
del glicerol)
(ACTH) crecimiento Neuronas
posganglionares Eliminacin
simpticas de glucosa
Corteza (Ingestin)
Noradrenalina
suprarrenal
Sntomas
Acetilcolina
Cortisol

Figura 345-1 Mecanismos fisiolgicos de la contrarregulacin de glucosa de insulina e incremento del glucagon) y se disminuye la estimulacin de la corriente
que normalmente evitan o corrigen rpidamente la hipoglucemia. En la diabetes simpaticosuprarrenal de salida.
insulinodeficiente se pierden los mecanismos contrarreguladores bsicos (supresin
PARTE 16

Conforme disminuyen las cifras de glucemia dentro de los lmites
fisiolgicos en el sujeto en ayunas, se reduce la secrecin de insulina por
parte de las clulas beta del pncreas, con lo cual aumenta la glucogen-
lisis del hgado y la gluconeognesis de dicha glndula y de los riones.
La hipoinsulinemia tambin disminuye la utilizacin de glucosa en los
tejidos perifricos y ello induce la liplisis y la protelisis, con lo cual se
liberan los precursores gluconeognicos. Por todo lo sealado, la dismi-
Endocrinologa y metabolismo
malmente la adrenalina de la mdula suprarrenal, que estimula la gluco-
genlisis y la gluconeognesis del hgado (y tambin esta ltima en los
riones) no es indispensable. Sin embargo, se torna insustituible cuando
hay deficiencia de glucagon. La adrenalina constituye el tercer elemento
de defensa contra la hipoglucemia y si esta ltima dura ms de 4 h, en
promedio, el cortisol y la hormona del crecimiento tambin refuerzan la
produccin de glucosa y limitan su utilizacin, aunque tal actividad

nucin de la secrecin de insulina constituye el primer mecanismo de
defensa contra la hipoglucemia.
Conforme disminuye la glucemia por debajo de los lmites fisiolgi-
cos, se liberan hormonas contrarreguladoras o antiinsulnicas (que
aumentan el nivel de glucemia) (cuadro 345-2; fig. 345-1). Entre ellas
interviene en forma primaria e indispensable el glucagon de las clulas
del pncreas, que estimula la glucogenlisis en el hgado. El glucagon
constituye el segundo elemento de defensa contra la hipoglucemia. Nor-
comprende apenas 20% de la que ejerce la adrenalina.
Conforme disminuyen todava ms las concentraciones de glucosa,
los sntomas desencadenan un mecanismo de defensa conductual con-
tra la hipoglucemia, que incluye la ingestin de alimentos (cuadro 345-
2; fig. 345-1).
En el cuadro 345-2 se incluyen las cifras normales umbrales o lmite
de la glucemia, para que surjan las respuestas mencionadas a la hipoglu-
cemia. Sin embargo, tales cifras son dinmicas y llegan a alturas mayores

CUADRO 345-2 Respuestas fisiolgicas a la disminucin de las concentraciones plasmticas de glucosa

Umbral glucmico, Importancia de la prevencin o la correccin de la hipoglucemia
Respuesta mmol/L (mg/100 ml) Efectos fisiolgicos (contrarregulacin de glucosa)
Insulina 4.44.7 (8085) Ra ( Rd) Factor de regulacin de glucosa primario/primer mecanismo
de defensa contra la hipoglucemia
Glucagon 3.63.9 (6570) Ra Factor de contrarregulacin primario de glucosa/segunda defensa contra
la hipoglucemia
Adrenalina 3.63.9 (6570) Ra, Rc Tercera defensa contra la hipoglucemia, importancia decisiva si
es deficiente el glucagon
Cortisol y hormona 3.63.9 (6570) Ra, Rc Participa en la defensa contra la hipoglucemia duradera, pero no
del crecimiento es definitiva su importancia
Sntomas 2.83.1 (5055) Identificacin de la Recurre a la defensa conductual contra la hipoglucemia (ingestin
hipoglucemia de alimentos)
Funciones <2.8 (<50) (Deteriora o anula la defensa conductual contra la hipoglucemia)
intelectuales
Abreviaturas: Ra, ndice de aparicin de la glucosa, produccin de glucosa por el hgado y los riones; Rc, ndice de eliminacin de la glucosa, utilizacin de glucosa en relacin con
la glucemia ambiente; Rd, ndice de desaparicin de la glucosa, utilizacin de glucosa por el cerebro (no es modificada por las hormonas glucorreguladoras) y por tejidos insulinosen-
sibles como el msculo estriado (que es regulado por insulina, adrenalina, cortisol y hormona del crecimiento).
3004 Fuente: De PE Cryer Hypoglycemia, en Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed, HM Kronenberg et al (eds). Philadelphia, Saunders, 2008.

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de lo normal (glucosa) en personas con diabetes mal controlada que
presentan sntomas de hipoglucemia, incluso si las cifras del carbohi-
drato disminuyen dentro de los lmites normales.
Por otra parte, tales cifras llegan a rangos de glucosa menores de lo
normal en sujetos con hipoglucemia repetitiva, es decir, los que se
someten a un tratamiento intensivo de la diabetes o de un insulinoma.
Los pacientes muestran manifestaciones con niveles de glucosa menores
de lo que causan sntomas en sujetos sanos.
MANIFESTACIONES CLNICAS
Los sntomas neuroglucopnicos de la hipoglucemia son resultado
directo de la privacin de glucosa en el sistema nervioso central (SNC);
incluyen cambios conductuales, confusin, fatiga, convulsiones, prdi-
da del conocimiento, y si la deficiencia de glucosa es grave y duradera, la
muerte. Los sntomas neurgenos (o del sistema autnomo) de la hipo-
glucemia son consecuencia de la percepcin de los cambios fisiolgicos
causados por la descarga simpaticosuprarrenal mediada por el SNC y
desencadenada por la hipoglucemia; comprenden sntomas de origen
adrenrgico (mediados en gran medida por la noradrenalina liberada de
las neuronas posganglionares simpticas, aunque quiz tambin por la
adrenalina liberada de la mdula suprarrenal), como palpitaciones, tem-
blores y ansiedad. Comprenden tambin sntomas de tipo colinrgico
(mediados por la acetilcolina liberada de neuronas posganglionares
simpticas) como diaforesis, hambre y parestesias. Todos ellos son ines-
pecficos. Para atribuirlos a la hipoglucemia se necesita que de manera
correspondiente haya una disminucin en la concentracin plasmtica
de glucosa y que dicha disminucin muestre resolucin una vez que
aumenta el nivel del carbohidrato (trada de Whipple).
Los sntomas comunes de la hipoglucemia incluyen diaforesis y pali-
dez. En forma tpica se acelera la frecuencia cardiaca y aumenta la pre-
sin sistlica, pero quiz tales variables no se incrementen en personas
que hayan presentado episodios repetidos y recientes de hipoglucemia.
A menudo se observan las manifestaciones neuroglucopnicas. En oca-
siones se detectan dficit neurolgicos focales transitorios, aunque los
de tipo permanente son raros.
ETIOLOGA Y FISIOPATOLOGA
La hipoglucemia muy a menudo es consecuencia del tratamiento de la
diabetes; por tal motivo, se revisar este tema antes de considerar otras
causas de dicho trastorno.
HIPOGLUCEMIA EN DIABTICOS
Trascendencia y frecuencia
La hipoglucemia constituye el factor limitante en el tratamiento y con-
trol de la glucemia en la diabetes. En primer lugar, causa complicaciones
repetitivas (morbilidad) en muchas personas con DM tipo 1 y muchas
ms con la forma avanzada de DM tipo 2 y puede poner en riesgo la
vida. En segundo lugar, es un factor que impide conservar la euglucemia
durante toda la vida del diabtico, y con ello es un impedimento para
que l se percate plenamente de los beneficios probados del control glu-
cmico. En tercer lugar, desencadena un crculo vicioso de hipogluce-
mia repetitiva, al ocasionar una insuficiencia del sistema autnomo
vinculada con tal estado deficitario, que son los sndromes clnicos de
contrarregulacin deficiente de la glucosa y de ignorancia de la hipoglu-
cemia por parte del enfermo.
La hipoglucemia es un hecho corriente en la vida de personas con
DM tipo 1. stas presentan, en promedio, dos episodios de hipogluce-
mia sintomtica por semana, y como mnimo otro ms de hipoglucemia
grave o que (cuando menos) los discapacita temporalmente, cada ao.
Se calcula que 6 a 10% de personas con DM tipo 1 fallece como conse-
cuencia de la hipoglucemia. El problema surge con menor frecuencia en
individuos con DM tipo 2. Sin embargo, su prevalencia en estos pacien-
tes que necesitan insulina es mayor de lo que se aprecia comnmente.
Estudios recientes que investigan la bomba de insulina o inyecciones
mltiples han revelado que la prevalencia de hipoglucemia se acerca a
70%. Los frmacos como metformina, tiazolidinedionas, inhibidores de
glucosidasa , agonistas del receptor del pptido similar al glucagon 1
(GLP-1, glucagon-like peptide-1), e inhibidores de la dipeptidil peptida-
sa-IV (DPP-IV, dipeptidyl peptidase-IV) no deben causar hipoglucemia.
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Sin embargo, agravan el riesgo de sta si se combinan con un secretago-
go insulnico como una de las sulfonilureas o glinidas o con insulina.
Como aspecto notable, la frecuencia de hipoglucemia se acerca a la de
DM tipo 1 conforme los enfermos con DM tipo 2 terminan por mostrar
deficiencia absoluta de insulina y requieren insulinoterapia ms com-
pleja.
Factores corrientes de riesgo
Los factores corrientes de riesgo de que surja hipoglucemia en la diabe-
tes se seleccionaron sobre la base de que el nico determinante del peli-
gro es el exceso relativo o absoluto de insulina; tales situaciones surgen
cuando: 1) las dosis de insulina (o un secretagogo de ella) son excesivas,
mal cronometradas o del tipo equivocado de la hormona; 2) disminuye
el ingreso o consumo de glucosa exgena (como sera durante el ayuno
nocturno o al no consumir comidas o bocadillos); 3) aumenta la utiliza-
cin de glucosa insulinoindependiente (como sera durante el ejercicio);
4) se intensifica la sensibilidad a la insulina (como el caso en que mejora
el control de la glucemia, a mitad de la noche, en etapas tardas despus
de ejercicio o cuando mejora la buena condicin fsica o aumenta la
prdida ponderal); 5) disminuye la produccin endgena de glucosa
(como sera despus de ingerir alcohol), y 6) se reduce la eliminacin de
insulina (como en el caso de la insuficiencia renal). Sin embargo, los
factores de riesgo solos explicaran nicamente un corto nmero de epi-
sodios, y de modo tpico intervienen otros factores.
Insuficiencia del sistema autnomo
desencadenada por la hipoglucemia
Si bien la hiperinsulinemia sola causa hipoglucemia, de manera tpica la
CAPTULO 345 Hipoglucemia
hipoglucemia yatrgena en la diabetes es consecuencia de la interrela-
cin del exceso relativo o absoluto de insulina (con fin teraputico) y el
deterioro de las defensas fisiolgicas y conductuales contra la disminu-
cin de las cifras de glucemia (cuadro 345-2; fig. 345-2). La deficiencia
del mecanismo de contrarregulacin deteriora las defensas fisiolgicas
(en particular las disminuciones de insulina y los incrementos del gluca-
gon y de la adrenalina), y la ignorancia de la hipoglucemia por parte del
paciente va en contra de las defensas conductuales (ingestin de carbo-
hidratos).
Deciencias de la contrarregulacin de glucosa En el marco de la
deficiencia absoluta de insulina endgena los niveles de la hormona no
disminuyen conforme lo hacen los de la glucosa, y as queda anulada la
primera lnea de defensa contra la hipoglucemia. An ms, en circuns-
tancias normales la disminucin de la insulina intrainsular probable-
mente sea una seal para estimular la secrecin de glucagon, pero los
niveles de este ltimo no aumentan conforme disminuyen todava ms
los de la glucosa plasmtica, y de este modo queda anulado el segundo
mecanismo de defensa contra la hipoglucemia. Por ltimo, queda apla-
cado de manera tpica el incremento de los niveles de adrenalina que
constituyen la tercera lnea de defensa contra la hipoglucemia en res-
puesta a un nivel particular de tal situacin deficitaria. El umbral gluc-
mico para que se active la respuesta simpaticosuprarrenal (adrenalina
de mdula suprarrenal y noradrenalina de nervios simpticos) se des-
plaza hacia concentraciones menores de glucosa plasmtica, y lo ante-
rior suele ser consecuencia de hipoglucemia reciente de tipo yatrgeno.
En el marco de que no surjan disminuciones en la insulina y tambin de
que no haya incremento del glucagon, el incremento menor en el nivel
de adrenalina causa el sndrome clnico de contrarregulacin deficiente
de la glucosa. Los individuos afectados tienen un riesgo 25 veces mayor
(o ms) de hipoglucemia yatrgena profunda durante el tratamiento
intensivo de tipo glucmico de su diabetes, en comparacin con quienes
tienen respuestas adrenalnicas normales. Este trastorno funcional pero
reversible es diferente de la clsica neuropata diabtica de tipo autno-
mo, que constituye un trastorno estructural irreversible.
Ignorancia de la hipoglucemia por parte del paciente La respuesta
simpaticosuprarrenal disminuida (en gran medida la respuesta nerviosa
simptica menor) a la hipoglucemia origina el sndrome clnico de igno-
rancia de tal situacin por parte del paciente, es decir, desaparecen los
sntomas de alerta de tipo adrenrgico y colinrgico que permitan a la
persona reconocer la hipoglucemia en evolucin y con ello abortar el
episodio por medio de la ingestin de carbohidratos. Los pacientes afec- 3005

Fase inicial de DM tipo 2
(Insuficiencia relativa de clulas )
Hiperinsulinemia teraputica
absoluta notable
Disminucin de los niveles de glucemia
Episodios aislados
de hipoglucemia
adrenalina adrenomedular nerviosas simpticas
Contrarregulacin deficiente
PARTE 16
En el estudio llamado NICE-SUGAR, los intentos
Fase avanzada de DM tipo 2 y DM tipo 1 de controlar dentro del hospital las cifras de glu-
(Insuficiencia absoluta de clulas ) cemia y llevarlas a niveles fisiolgicos causaron
mayor mortalidad. Los estudios ADVANCE,
Hiperinsulinemia teraputica absoluta ACCORD y VADT tambin sealaron una inci-
relativa o leve-moderada dencia importante de hipoglucemia grave en per-
Disminucin de los niveles de glucosa sonas con DM tipo 2. Como dato sorprendente,
en los tres estudios no se detect beneficio del
Insuficiencia de clulas No control intensivo de la glucosa (o fue mnimo)
insulina y No Glucagon para disminuir los problemas macrovasculares
agudos en la DM tipo 2. De hecho, el estudio
Episodios de hipoglucemia ACCORD se termin en forma temprana porque
aument la mortalidad en el componente donde
Ejercicio Sueo el control de la glucemia era intensivo. No se
conoci si la hipoglucemia yatrgena era la causa
Respuestas simpaticosuprarrenales del incremento de la mortalidad. A la luz de los
aplacadas a la hipoglucemia datos anteriores se han planteado nuevas reco-
(HAAF) mendaciones y paradigmas. Es poca la duda y el
debate en cuanto a la necesidad de disminuir la
glucemia en sujetos hospitalizados, pero se han
Respuestas de la Respuestas modificado los objetivos de sostn glucmicos
para que permanezcan entre 140 y 180 mg/100
ml. De este modo, se pueden obtener beneficios
del tratamiento de insulina y disminucin de la
Ignorancia de la
de glucosa hipoglucemia por el paciente
hiperglucemia en tanto disminuye la prevalencia
de hipoglucemia.
Hipoglucemia En forma semejante, existen pruebas de que el
recurrente control intensivo de glucosa disminuye la preva-
lencia de enfermedad microvascular en los dos
tipos de DM; es importante comparar tales bene-

Figura 345-2 Insuficiencia del sistema autnomo por hipoglucemia en la diabetes insulinodeficiente. ficios con la mayor prevalencia de hipoglucemia.
DM tipo 1, diabetes mellitus tipo 1; DM tipo 2, diabetes mellitus tipo 2. Es necesario valorar en cada paciente la magnitud
del control de la glucemia (HbA1C). Datos de
estudios multicntricos han demostrado que per-
sonas en quienes en fecha reciente se hizo el diag-
nstico de DM tipo 1 o 2 pueden lograr un mejor
tados tienen un riesgo seis veces mayor de presentar hipoglucemia control glucmico, con menos casos de hipoglucemia. Adems, an se
yatrgena profunda durante la glucoterapia intensiva de su diabetes. puede lograr beneficio permanente para disminuir HbA1C de niveles
Endocrinologa y metabolismo

mayores a menores, aun por arriba de los niveles recomendados. Es

Insuciencia del sistema autnomo por hipoglucemia El concepto de posible que el objetivo teraputico razonable sea HbA mnima que no
1C
insuficiencia del sistema autnomo por hipoglucemia (HAAF, hypogly- ocasione hipoglucemia grave y que conserve la conciencia que tiene el
cemia-associated autonomic failure) en la diabetes se basa en que la paciente de su hipoglucemia.
hipoglucemia yatrgena reciente (o durante el sueo o con ejercicio pre- El trasplante de todo el pncreas o de clulas de los islotes ha consti-
vio) hace que el mecanismo contrarregulador de glucosa sea deficiente tuido una opcin teraputica contra la hipoglucemia grave repetitiva.
(al disminuir la respuesta adrenalnica a un nivel dado de hipoglucemia En trminos generales disminuyen despus del trasplante las cifras de
ulterior en el marco de respuestas ausentes a la insulina y al glucagon) y tal complicacin; ello al parecer se debe a respuestas ms fisiolgicas
la ignorancia del paciente respecto a su hipoglucemia (al disminuir la de insulina y de glucagon durante la hipoglucemia luego de trasplante
respuesta simpaticosuprarrenal a un nivel dado de hipoglucemia ulte- de todo el rgano, y resolucin de la modulacin insulnica luego de
rior). Tales respuestas deficientes crean un crculo vicioso de hipogluce- trasplante de clulas de los islotes.
mia yatrgena repetitiva (fig. 345-2). La ignorancia de la hipoglucemia La realizacin de cuantificaciones continuas de la glucemia es promi-
por parte del sujeto y en cierta medida la disminucin del componente soria como un recurso para disminuir la frecuencia de hipoglucemia, y
adrenalnico de la contrarregulacin defectuosa antiinsulnica, son al mismo tiempo mejora la HbA . Se encuentran en fase experimental
1C
reversibles incluso con dos a tres semanas de medidas que eviten escru- otras intervenciones para estimular las respuestas contrarreguladoras
pulosamente la hipoglucemia, en casi todos los diabticos afectados. como terbutalina, fluoxetina, tiazolidinedionas o fructosa y no se han
Con base en la fisiopatologa planteada, entre los factores de riesgo probado en investigaciones a gran escala en seres humanos.
adicionales de que surja hipoglucemia en la diabetes estn: 1) deficien- Por todo lo comentado, se debe aplicar el tratamiento intensivo de la
cia absoluta de insulina que indica que los niveles de esta hormona no glucemia (cap. 344), en combinacin con la enseanza y la responsabi-
disminuirn y que los de glucagon tampoco aumentarn conforme la lidad de los pacientes; la medicin frecuente de la glucemia por el pro-
glucemia disminuya; 2) el antecedente de hipoglucemia grave o de igno- pio enfermo; regmenes insulnicos flexibles (y de otros frmacos) que
rancia de ella, que denote hipoglucemia reciente previa, y tambin en incluya los anlogos de insulina (y las hormonas de accin corta o ms
etapa previa la que ocurri con el ejercicio o el sueo, que denota la larga); objetivos individualizados respecto a la glucemia; orientacin y
disminucin de la respuesta simpaticosuprarrenal, y 3) niveles menores apoyo profesionales constantes y tomar en consideracin los factores
de HbA1C o disminucin de los objetivos glucmicos, que a igualdad de corrientes de riesgo y los que indican deterioro en la contrarregulacin
los dems factores, incremente la probabilidad de un antecedente antiinsulnica. Ante el antecedente de ignorancia de la hipoglucemia
reciente de hipoglucemia. por parte del paciente, conviene un periodo de dos a tres semanas en
que se evite en forma escrupulosa la hipoglucemia.
Disminucin del factor de riesgo de hipoglucemia
Algunos estudios comparativos multicntricos con asignacin al azar HIPOGLUCEMIA SIN DIABETES
realizados en fecha reciente investigan los posibles beneficios de un con- Existen muchas causas de hipoglucemia (cuadro 345-1) y dado que este
trol estricto de la glucosa en sujetos dentro y fuera de hospitales; tales problema es frecuente en diabticos tratados con insulina o secretago-
3006 estudios han sealado una elevada prevalencia de hipoglucemia grave. gos de la misma, suele ser razonable suponer que un episodio clnica-

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mente sospechoso fue consecuencia de la hipoglucemia. Por otra parte,
ante el hecho de que la hipoglucemia es poco comn en caso de que no
haya contacto con frmacos importantes antidiabticos, es razonable
concluir que un trastorno hipoglucmico aparece solamente en sujetos
en quienes se puede demostrar la trada de Whipple.
Las consideraciones diagnsticas iniciales, en particular en personas
en estado grave o que reciben frmacos, deben orientarse a la farmaco-
terapia y despus a cuadros muy graves o crticos, deficiencias hormo-
nales o hipoglucemia por un tumor que no afecta las clulas de los
islotes. En caso de no corroborar algunos de los factores y en una perso-
na al parecer en estado satisfactorio, la orientacin cambiar a las posi-
bilidades de que pueda existir hiperinsulinismo endgeno o accidental,
subrepticio o incluso hipoglucemia con fines dolosos.
Frmacos
La insulina y sus secretagogos suprimen la produccin de glucosa y esti-
mulan la utilizacin del carbohidrato. El etanol bloquea la gluconeog-
nesis pero no la glucogenlisis; de este modo, la hipoglucemia inducida
por tal txico tpicamente aparece despus de una borrachera de varios
das en la cual la persona consume pocos alimentos que conduce a la
deplecin de glucgeno. El etanol por lo comn se mide en la sangre
para la fecha en que es llevado el paciente al mdico, pero los niveles del
mismo casi no guardan relacin con la glucemia. La gluconeognesis
constituye el mecanismo predominante de produccin de glucosa
durante la hipoglucemia duradera, razn por la cual las bebidas alcoh-
licas contribuyen a la evolucin de la hipoglucemia y su progresin en
sujetos con diabetes tratada con insulina.
La hipoglucemia puede ser causada por otros frmacos que incluyen
algunos de los ms utilizados, como los inhibidores de la enzima con-
vertidora de angiotensina y los antagonistas del receptor de angiotensi-
na, los antagonistas del receptor adrenrgico , antibiticos del tipo de
la quinolona, indometacina, quinina y sulfonamida, entre otros.
Enfermedades graves
Entre los pacientes hospitalizados, las enfermedades graves como insu-
ficiencia renal, heptica o cardiaca, septicemia e inanicin ocupan el
segundo lugar despus de los frmacos como causa de hipoglucemia.
La destruccin rpida y extensa del hgado (como el caso de la hepa-
titis txica) causa hipoglucemia en el ayuno, porque dicha glndula es el
sitio principal de produccin de glucosa endgena. Se desconoce el
mecanismo de hipoglucemia en sujetos en insuficiencia cardiaca; pudie-
ra incluir la congestin del hgado y la hipoxia. Los riones tambin
producen glucosa, pero la hipoglucemia en personas en insuficiencia
renal tambin es causada por la menor eliminacin de insulina y la
movilizacin disminuida de los precursores gluconeognicos en la insu-
ficiencia renal.
La septicemia es una causa relativamente comn de hipoglucemia. La
mayor utilizacin de glucosa es inducida por la produccin de citocina
en tejidos en que abundan macrfagos como el hgado, el bazo y los
pulmones. Si la produccin del carbohidrato no va a la par con el consu-
mo, surgir hipoglucemia. La inhibicin de gluconeognesis inducida
por citocinas en el marco de la deplecin de glucgeno nutricional, en
combinacin con la deficiencia de riego heptico y renal, pueden tam-
bin contribuir a la hipoglucemia.
La deficiencia de glucosa tambin se observa en la inanicin, tal vez
por la prdida de los depsitos grasos del organismo en su totalidad y la
deplecin de precursores gluconeognicos (como los aminocidos) que
obligan a una mayor utilizacin de glucosa.
Deficiencias hormonales
El cortisol y la hormona del crecimiento no son sustancias indispensa-
bles para evitar la hipoglucemia, cuando menos en adultos. Sin embar-
go, la deficiencia de glucosa tambin surge con el ayuno duradero en
individuos en insuficiencia corticosuprarrenal primaria (enfermedad de
Addison) o en el hipopituitarismo. La anorexia y la prdida de peso son
manifestaciones tpicas de la deficiencia crnica de cortisol y pueden
ocasionar agotamiento de glucgeno. La deficiencia de cortisol se acom-
paa de trastornos de la gluconeognesis y menores niveles de precurso-
res gluconeognicos, lo cual sugiere que la causa de la hipoglucemia en
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el marco del agotamiento de glucgeno es la gluconeognesis con limi-
tacin de sustratos. En nios de corta edad, la deficiencia de hormona
del crecimiento puede causar hipoglucemia. Adems del ayuno durade-
ro, en adultos con hipopituitarismo no diagnosticado, los ndices gran-
des de utilizacin de glucosa (como el caso del ejercicio o durante el
embarazo) o la disminucin en la produccin de dicho carbohidrato
(como ocurre despus de ingerir bebidas alcohlicas) desencadena
hipoglucemia.
La hipoglucemia no constituye una manifestacin de un estado con
deficiencia de adrenalina que es consecuencia de la extirpacin de
ambas suprarrenales, si la reposicin de glucocorticoides es adecuada ni
aparece durante el bloqueo adrenrgico farmacolgico cuando otros sis-
temas glucorreguladores estn intactos. La combinacin de deficiencia
de glucagon y adrenalina interviene de forma decisiva en la patogenia de
la hipoglucemia yatrgena en personas con diabetes insulinopnica,
como se coment antes. Por lo dems, en el diagnstico diferencial de
un trastorno hipoglucmico por lo comn no se incluyen las deficien-
cias de las hormonas mencionadas.
Tumores que no son de clulas beta
La hipoglucemia en el ayuno, a menudo llamada hipoglucemia por un
tumor que no es de clulas de los islotes, puede aparecer en sujetos con
grandes tumores mesenquimatosos o epiteliales (como hepatomas, car-
cinomas corticosuprarrenales y carcinoides). Los perfiles cinticos de la
glucosa se asemejan a los del hiperinsulinismo (vase adelante), pero
durante la hipoglucemia queda suprimida de manera adecuada la secre-
cin de insulina. En muchos casos, la hipoglucemia depende de la pro-
duccin excesiva de una forma del factor de crecimiento II similar a la
CAPTULO 345 Hipoglucemia
insulina (IGF-II grande), procesado de modo incompleto, que no for-
ma complejos normalmente con las protenas circulantes de unin, y de
este modo llega a los tejidos efectores con mayor facilidad. Los tumo-
res por lo comn se manifiestan desde el punto de vista clnico, las pro-
porciones IGF-II/IGF-I en plasma son grandes y las concentraciones de
IGF-II libres aumentan [y tambin las de pro-IGF-II (E1-21)]. Casi nun-
ca es posible una operacin curativa, pero la citorreduccin puede
mejorar la hipoglucemia. La administracin de glucocorticoides, hor-
mona del crecimiento o ambos frmacos, segn se ha informado, alivia
la hipoglucemia. Se ha reportado deficiencia de glucosa atribuida a la
produccin ectpica de IGF-I, pero es poco comn.
Hiperinsulinismo endgeno
La hipoglucemia por hiperinsulinismo endgeno es causada por: 1) un
trastorno primario de clulas beta, de forma caracterstica un tumor de
stas (insulinoma, que a veces es mltiple) o un trastorno funcional de
las mismas clulas, que muestran hipertrofia o hiperplasia; 2) un anti-
cuerpo contra la insulina o su receptor; 3) un secretagogo de clulas beta
como una sulfonilurea, o 4) posiblemente la secrecin de insulina ect-
pica, entre otros mecanismos muy raros. Ninguna de las causas mencio-
nadas es comn.
El signo fisiopatolgico fundamental del hiperinsulinismo endgeno
causado por un trastorno primario de clulas beta o un secretagogo de
insulina es el hecho de que la secrecin de dicha hormona no disminuye
hasta niveles muy bajos durante la hipoglucemia, situacin que se valora
cuando se mide la concentracin plasmtica de insulina, pptido C (el
pptido conector que es separado de la proinsulina para producir insuli-
na), la proinsulina y las concentraciones de glucosa durante la hipogluce-
mia. Los niveles de insulina, pptido C y proinsulina no necesariamente
son altos en relacin con los valores euglucmicos normales; en el caso
de una concentracin plasmtica baja de glucosa, son grandes en exceso.
Los signos diagnsticos trascendentes son la concentracin de insulina
plasmtica 3 U/ml (18 pmol/L); la concentracin plasmtica del
pptido C 0.6 ng/ml (0.2 nmol/L), y la concentracin plasmtica
de proinsulina 5.0 pmol/L si la glucemia es <55 mg/100 ml (<3 mmol/L)
y se manifiestan con sntomas de hipoglucemia. La concentracin plas-
mtica baja de hidroxibutirato (2.7 mmol/L) y el incremento de la
glucosa plasmtica >25 mg/100 ml (1.4 mmol/L) despus de administrar
glucagon por va intravenosa (1 mg) denotan incremento de las acciones
de la insulina (o del factor insuliniforme de crecimiento).
La estrategia diagnstica incluye medir las concentraciones plasmti-
cas de glucosa, insulina, pptido-C, proinsulina e hidroxibutirato , e 3007
 intentar la valoracin de hipoglucemiantes orales en la circulacin, en el
transcurso de un episodio de hipoglucemia y tambin identificar snto-
mas durante el episodio y detectar su resolucin al corregir la hipoglu-
cemia por medio de la inyeccin intravenosa de glucagon (es decir, para
corroborar la existencia de la trada de Whipple). La estrategia anterior
es directa si la persona muestra hipoglucemia durante la valoracin. Los
trastornos hiperinsulinmicos endgenos por lo comn (aunque no de
manera invariable) ocasionan hipoglucemia en el ayuno, razn por la
cual puede surgir un episodio diagnstico despus de un ayuno
extrahospitalario relativamente breve. La obtencin seriada de muestras
durante un ayuno diagnstico de 72 h en un sujeto hospitalizado o
despus de una comida mixta suele generar ms problemas. Otra posi-
bilidad es dar al paciente una lista detallada de las cuantificaciones nece-
sarias y solicitarle que acuda con ella, durante un episodio sintomtico a
una sala de urgencias. Obviamente, la glucemia normal durante un epi-
sodio sintomtico indica que las manifestaciones clnicas no son conse-
cuencia de la hipoglucemia.
El insulinoma, que es un tumor de las clulas beta secretor de insulina
de los islotes pancreticos, es la causa prototpica del hiperinsulinismo
endgeno y por tal razn, se debe buscar e identificar en sujetos con el
sndrome clnico. Sin embargo, dicho tumor no constituye la nica cau-
sa del hiperinsulinismo endgeno. Algunos pacientes con hipoglucemia
hiperinsulinmica endgena con el ayuno muestran afectacin difusa
de islotes con hipertrofia de clulas beta y en ocasiones hiperplasia de las
mismas; dicho perfil se conoce como nesidioblastosis, aunque no siem-
pre se detecta la extrusin de clulas beta desde los conductos. Otros
pacientes tienen una imagen insular similar, pero hipoglucemia pos-
prandial, trastorno denominado hipoglucemia pancreatgena no insuli-
nmica. La hipoglucemia posprandial por una derivacin posgstrica
tambin abarca la afectacin difusa de islotes y el hiperinsulinismo
PARTE 16
endgeno; muy a menudo aparece despus de una derivacin gstrica
de Roux en Y. Algunos autores han sugerido que las respuestas demasia-
do intensas de GLP-1 a los alimentos pueden ocasionar hiperinsuline-
mia e hipoglucemia, pero en tal caso no se ha definido la patogenia. En
caso de ineficacia de farmacoterapias como la que incluye el inhibidor
de la glucosidasa o el octretido, puede ser necesaria la pancreatecto-
ma parcial. Las hipoglucemias autoinmunitarias incluyen las causadas
por un anticuerpo contra la insulina, que se disocia poco a poco y origi-
Endocrinologa y metabolismo
na hipoglucemia posprandial tarda. Otra posibilidad sera la funcin
como agonista de un anticuerpo al receptor insulnico. La presencia de
un secretagogo insulnico como una sulfonilurea o una glinida origina
un perfil clnico y bioqumico similar al de un insulinoma, pero se pue-
de diferenciar por la presencia del secretagogo circulante. Por ltimo,
entre los fenmenos muy poco comunes estn la secrecin ectpica de
insulina, una ganancia de funcin de la mutacin del receptor insulnico
e hiperinsulinemia inducida por ejercicio.
Los insulinomas son poco comunes y en Estados Unidos su inciden-
cia anual se calcula en un caso por 250 000 personas, pero ante el hecho
de que ms de 90% de ellos son benignos, constituyen una causa tratable
de la hipoglucemia que puede ser letal. La mediana de edad en que apa-
recen es a los 50 aos en los casos espordicos, pero suelen aparecer en
el tercer decenio, como componente de la neoplasia endocrina mltiple
de tipo 1 (cap. 351). Ms de 99% de los insulinomas estn en el parn-
quima pancretico y por lo comn 90% tienen <2 cm de dimetro. Por
esa razn, generan manifestaciones clnicas por la hipoglucemia y no
por los efectos compresivos de su volumen. La CT o la MRI detectan 70
a 80% de los insulinomas y con ambas tcnicas se identifican metstasis
en casi 10% de personas con insulinoma maligno. La ecografa trans-
abdominal a menudo identifica a los insulinomas y la de tipo endosc-
pico posee una sensibilidad cercana a 90%. Se piensa que la gammagrafa
con receptor de somatostatina detecta insulinomas en casi 50% de los
enfermos. Las inyecciones selectivas de calcio en la arteria pancretica,
con el punto final del incremento rpido y neto de las concentraciones
de insulina en vena heptica regionaliza con gran sensibilidad los insu-
linomas, pero rara vez es necesaria esta tcnica con penetracin corpo-
ral, salvo para confirmar el hiperinsulinismo endgeno en trastornos
insulares difusos. La ecografa pancretica transoperatoria localiza de
forma casi invariable los insulinomas que no palpa fcilmente el ciruja-
no. La ablacin quirrgica de un insulinoma solitario por lo comn
logra la curacin. Para tratar la hipoglucemia en individuos con tumo-
3008 res no extirpables cabe recurrir al diazxido que inhibe la secrecin de
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insulina o al octretido, anlogo somatostatnico; en este rengln es
promisorio el everolims, un inhibidor de mTOR (tejido efector de
rapamicina en mamferos; mammalian target of rapamycin).
HIPOGLUCEMIA ACCIDENTAL, SUBREPTICIA
O CON FIN DOLOSO
Se sabe de casos de ingestin accidental de un secretagogo insulnico
(como consecuencia de un error del farmacutico o mdico de otro
tipo) o de la aplicacin de insulina. La hipoglucemia facticia causada
por la aplicacin subrepticia o incluso dolosa de la insulina o un secre-
tagogo insulnico comparte muchas de las manifestaciones clnicas y de
laboratorio con el insulinoma. Es ms frecuente entre el personal asis-
tencial, en diabticos o sus parientes y en sujetos con antecedente de
otras enfermedades facticias; sin embargo, hay que pensar en tal posibi-
lidad en todo paciente valorado en busca de hipoglucemia de causa des-
conocida. La ingestin de un secretagogo insulnico causa hipoglucemia
con mayores niveles de pptido C, en tanto que la insulina exgena ori-
gina hipoglucemia con menores niveles de dicho pptido, lo cual refleja
supresin de la secrecin de la hormona.
Rara vez hay un error analtico en la medicin de la glucemia. Por
otra parte, los elementos de medicin sistemtica de la glucosa que se
usan para orientar en el tratamiento de la diabetes no son elementos
cuantitativos, en particular con niveles bajos de glucosa, y ser mejor no
utilizarlos para el diagnstico definitivo de hipoglucemia. Incluso si se
practica un mtodo cuantitativo, las concentraciones medidas bajas de
glucosa pueden ser artificiales, es decir, consecuencia del metabolismo
ininterrumpido de glucosa ex vivo por parte de los elementos formes de
la sangre, en particular en presencia de leucocitosis, eritrocitosis o trom-
bocitosis o si se retrasa la separacin del suero, de los elementos formes
(seudohipoglucemia).
ESTUDIO DEL
Hipoglucemia
PACIENTE
Adems de la identificacin y la corroboracin de la hipoglucemia y
a menudo el tratamiento urgente, son decisivos el diagnstico y la
identificacin de un mecanismo hipoglucmico a fin de seleccionar
el tratamiento que impida la hipoglucemia repetitiva o cuando
menos, la lleve al mnimo.
IDENTIFICACIN Y CORROBORACIN Se sospecha la presencia de
hipoglucemia en sujetos con los sntomas tpicos, cuando surgen
confusin, alteracin del estado de conciencia o una convulsin, o
en un entorno clnico en que se sabe que aparece la deficiencia de
glucosa. Se obtiene una muestra de sangre siempre que sea posible,
antes de administrar la glucosa, para corroborar que existe una
concentracin baja de ella en el plasma. La corroboracin convin-
cente de la hipoglucemia obliga a que se cumpla la trada de
Whipple. De este modo, el momento ideal para medir la glucemia es
durante un episodio sintomtico. Si su nivel es normal, se descarta
la hipoglucemia como causa de los sntomas. Las concentraciones
bajas de glucosa confirman que la hipoglucemia es la causa de las
manifestaciones, a condicin de que mostraran resolucin una vez
que aumente el nivel del carbohidrato. Si se desconoce el origen del
episodio hipoglucmico, entre las cuantificaciones adicionales en el
lapso en que es bajo el nivel de glucosa y antes de emprender trata-
miento, se miden las concentraciones plasmticas de insulina, pp-
tido-C, proinsulina e hidroxibutirato y tambin se identifican en
forma selectiva en la circulacin frmacos hipoglucmicos orales, y
se valoran los sntomas durante el lapso en que se aumenta la gluce-
mia, y despus de concluido.
Cuando los datos de la anamnesis sugieren hipoglucemia previa
y no se identifica un mecanismo posible, la estrategia diagnstica es
medir los valores en cuestin y buscar la trada de Whipple durante
el episodio de hipoglucemia y despus de acaecido.
Por otra parte, a pesar de que no se le puede descartar, una con-
centracin netamente baja de glucosa plasmtica medida en un
paciente que no tiene los sntomas correspondientes plantea la posi-
bilidad de que se trate de una situacin artificial (seudohipogluce-
mia).
DIAGNSTICO DEL MECANISMO HIPOGLUCMICO En un paciente
con hipoglucemia documentada a menudo se deduce un posible
mecanismo del trastorno al analizar los datos de la anamnesis, de la
exploracin fsica y de los estudios de laboratorio disponibles (cua-
dro 345-1). En primer lugar se debe pensar en frmacos y en parti-
cular los utilizados para tratar la diabetes o combatir el alcoholismo,
incluso si no se corrobora el consumo de algn frmaco importante,
ante la posibilidad de que exista administracin subrepticia, acci-
dental o dolosa del mismo. Otras consideraciones comprenden
pruebas de una enfermedad grave e importante, con menor frecuen-
cia deficiencias hormonales y en contadas ocasiones un tumor que
no sea de clulas beta, que hay que identificar en el diagnstico. El
hecho de no detectar algunos de los mecanismos mencionados en
una persona por lo dems aparentemente sana, se debe plantear la
posibilidad de hiperinsulinismo endgeno y emprender mediciones
y valoraciones de sntomas durante la hipoglucemia espontnea o
en situaciones que la desencadenaran.
TRATAMIENTO URGENTE La administracin de tabletas de glucosa
o lquidos que la contengan, dulces o alimentos por va oral es una
medida adecuada si el sujeto puede ingerirlos y lo desea. Una dosis
razonable inicial sera la de 20 g de glucosa. Si la persona no es capaz
o no desea ingerir carbohidratos a causa de la neuroglucopenia, se
necesitar la administracin parenteral. Se administra solucin con
glucosa, 25 g, y se contina con goteo endovenoso de solucin glu-
cosada guiada por las mediciones seriadas de la glucemia. Si el tra-
tamiento intravenoso no es prctico puede administrarse glucagon
por va subcutnea o intramuscular (1 mg en adultos), en particular
en personas con DM tipo 1. El glucagon estimula la glucogenlisis
pero no es eficaz en sujetos con agotamiento de glucgeno (como en
el caso de hipoglucemia inducida por bebidas alcohlicas). Tambin
estimula la secrecin de insulina, por lo que es menos til en la DM
tipo 2. Dichos tratamientos incrementan slo de manera transitoria
la glucemia, por tal razn se debe persuadir a los pacientes de que
consuman alimentos tan pronto sea prctico, a fin de reponer las
reservas de glucgeno.
PREVENCIN DE HIPOGLUCEMIA REPETITIVA La prevencin de la
hipoglucemia repetitiva requiere el conocimiento del mecanismo
por el que sucede. Es importante interrumpir el uso de frmacos
nocivos o disminuir su dosis. La hipoglucemia causada por una
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sulfonilurea persiste horas o das. Se deben tratar enfermedades
graves de fondo. Si hay deficiencia de cortisol y hormona del creci-
miento se deben reponer. La disminucin quirrgica, con radiotera-
pia o antineoplsicos de un tumor que no sea de clulas de los islotes
disminuye la hipoglucemia incluso si no se puede curar la neoplasia;
la administracin de un glucocorticoide o de hormona del creci-
miento puede disminuir en tales pacientes la frecuencia de episodios
hipoglucmicos. La extirpacin quirrgica de un insulinoma es
curativa; si es imposible la ablacin y en individuos con un trastorno
que no corresponde a un tumor de clulas , se puede intentar la
administracin de diazxido u octretido. A veces se necesita
la pancreatectoma parcial en este ltimo tipo de enfermos. Un
problema es tratar la hipoglucemia autoinmunitaria (como sera
con el uso de glucocorticoides o inmunodepresores), pero tales
trastornos suelen ceder por s solos. En caso de ser ineficaces dichos
tratamientos puede ser necesario el consumo frecuente de alimentos
y evitar el ayuno. En algunos sujetos se necesita administrar almi-
dn de maz crudo a la hora de acostarse, o incluso en goteo intra-
gstrico de glucosa durante toda la noche.
LECTURAS ADICIONALES
The Advance Collaborative Group: Intensive blood glucose con-
trol and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J
Med 358:2560, 2008
Cryer PE: Hypoglycemia in Diabetes. Pathophysiology, Prevalence and
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et al: Evaluation and management of adult hypoglycemic disor-
ders: An Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin
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Hypoglycemia, in Williams Textbook of Endocrinology, 12th ed,
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Davis SN: Diabetes: HypoglycemiaA new approach to an old prob-
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et al: Effects of intensive therapy and antecedent hypoglycemia
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Murad MH et al: Drug-induced hypoglycemia: A systematic review. J
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The Nice-Sugar Study Investigators: Intensive versus conven-
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3009