GENTICA DEL CNCER

PORQU EL CNCER ES CONSIDERADO UNA

ENFERMEDAD GENTICA
Dr. Francisco lvarez-Nava
Profesor Titular
Unidad de Gentica Mdica
Universidad del Zulia

GENTICA DEL CNCER

Etiologa del Cncer

Las causas del cncer son una mezcla de factores

ambientales y alteraciones genticas

GENTICA DEL CNCER

Etiologa del Cncer
El cncer es una coleccin de trastornos que comparten una
caracterstica en comn que es el
CRECIMIENTO CELULAR INCONTROLADO
Varios eventos deben ocurrir para que una clula escape de los
mecanismos normales que previenen la proliferacin incontrolada
Las clulas cancerosas se deben hacer resistentes a las
seales que inhiben el crecimiento celular

Debido a que las clulas cancerosas tienen caractersticas

anormales se podra esperar que entre en el proceso de muerte
celular programada (apoptosis), por lo que las clulas neoplsicas
escapan tambin a este control

GENTICA DEL CNCER

Etiologa del Cncer

GENTICA DEL CNCER

Etiologa del Cncer
Normalmente las clulas madres producen grandes cantidades
de clulas para repoblar y reponer aquellas clulas que estn
continuamente renovndose
Esto se logra a travs de la integracin de la informacin
proporcionada por una compleja matriz de seales bioqumicas
Las nuevas clulas son diseadas para detener la divisin y
diferenciacin de un tipo celular apropiado
Ocasionalmente, una de estas clulas fallar en diferenciarse y
comenzar a dividirse sin control

GENTICA DEL CNCER

Objetivo de la Clase
Entender en forma detallada que ocurre errneamente en
el crecimiento y diferenciacin celular para la formacin de
las clulas cancerosas.

GENTICA DEL CNCER

Etiologa del Cncer
Consideraciones Genticas
Las alteraciones genticas de los sistemas regulatorios celulares
son las bases primarias de la Carcinognesis

Se pueden crear cncer en modelos anmales

Se pueden revertir un fenotipo canceroso al introducir copias
normales de los genes alterados en las clulas

El diagnstico de cncer en un pariente de primer grado implica

un incremento de dos veces de desarrollar cncer

GENTICA DEL CNCER

Etiologa del Cncer
La mayora de los eventos genticos que causan cncer ocurren en
clulas somticas
Estos eventos pueden ser alterados por la exposicin a mutgenos

Estableciendo as un enlace con cancergenos ambientales

Debido a que estos eventos ocurren en clulas somticas

Ellos no son transmitidos a futuras generaciones
Ellos son eventos genticos pero no hereditarios

GENTICA DEL CNCER

Etiologa del Cncer
Mutaciones que predisponen al cncer pueden ocurrir en
clulas germinales
Lo que origina que se pueda transmitir la mutacin de
una generacin a otra

Produciendo familias con alta frecuencia de un

cncer en particular

CARCINOGNESIS
El genoma de los animales vertebrados est compuesto por

miles de millones de pares de bases nucletidicas que se

disponen en la doble hlice del DNA

stos conforman genes que codifican para la sntesis de

diversas proteinas y polipptidos,

mecanismos de crecimiento y diferenciacin de las clulas

activando o frenando el ciclo celular.

CARCINOGNESIS

CARCINOGNESIS

Con modificaciones mnimas en la secuencia de bases del DNA

pueden desorganizar el ciclo biolgico normal de la clula, como
para que se inicie un clon tumoral.

CARCINOGNESIS
Estas mutaciones en el DNA se acumulan en clulas somticas
durante aos
Hasta que

Que una clula sobrepasa los mecanismos de control del

crecimiento y la diferenciacin celular
Si las mutaciones se acumulan en clulas germinales (vulo
y espermatozoides)

Pueden ser transmitidas a sus descendientes y

predisponerlos al cncer

GENTICA DEL CNCER

Los factores ambientales juegan un papel importante en
la carcinognesis
Sin embargo

El cncer depende de una combinacin

FACTORES GENTICOS

FACTORES AMBIENTALES

GENTICA DEL CNCER

Las substancias qumicas (por ejemplo, las que provienen
del fumar), la radiacin, los virus y la herencia contribuyen al
desarrollo del cncer activando cambios en los genes de una
clula.
Las substancias qumicas y la radiacin
actan daando los genes,

los virus introducen sus propios genes dentro de las clulas

la herencia transmite alteraciones en los genes que

hacen que la persona sea ms susceptible al cncer

A MANERA DE RESUMEN

La causa bsica del cncer es la

alteracin de genes que controlan el
crecimiento y la diferenciacin
celular

CONTROL DE GENTICO DEL CRECIMIENTO

Y LA DIFERENCIACIN CELULAR
FACTORES DE CRECIMIENTO
Son seales extracelulares que intervienen en la regulacin celular
RECEPTORES DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO

La unin de un FC a su receptor de membrana celular

ACTIVA

Molculas que son enviadas como Segundos Mensajeros al

ncleo de la clula
El ltimo estadio: Regulacin de la transcripcin del DNA en el Ncleo
FACTORES DE TRANSCRIPCIN
(MYC, FOS y JUN)

CONTROL DE GENTICO DEL CRECIMIENTO

Y LA DIFERENCIACIN CELULAR
Este proceso se conoce como
TRADUCCIN DE LA SEAL

Molculas de Traduccin de la Seal

Protein-kinasas: (tirosina-quinasa)
MAPK (Protein-kinasas activadas por mitgenos)
JunK (Jun-kinasas)

Pueden alterar la actividad de una protena diana al aadir una

molcula de fosfato (fosforilacin)

CONTROL DE GENTICO DEL CRECIMIENTO

Y LA DIFERENCIACIN CELULAR

Factores de Crecimiento
Receptor Transmembrana

Unin del Factor de Crecimiento al Receptor de Membrana

Grupos Fosfatos

Quinasas

Segundos Mensajeros

Dimerizacin del receptor y activacin de las quinasas JAK,

producindose la fosforilacin del receptor

Fosforilacin y dimerizacin de los SATS,

activacin de la transcripcin de los genes-diana.

CONTROL DE GENTICO DEL CRECIMIENTO

Y LA DIFERENCIACIN CELULAR
Despus de varios ciclos de divisin celular
Las clulas normalmente reciben seales para detener el crecimiento
y
comenzar la diferenciacin a clulas especializadas
Estas seales provienen de
Polipptidos

Hormonas Esteroideas
Del contacto directo de clulas vecinas
De programas internos que definen el nmero de divisiones
celulares permitidas

CONTROL DE GENTICO DEL CRECIMIENTO

Y LA DIFERENCIACIN CELULAR
A MANERA DE RESUMEN
La regulacin del crecimiento celular est dada por
1. Factores de crecimiento
Transmiten seales de una clula a otra.

2. Receptores de membrana celular.

3. Molculas de traduccin de la seal
Activan una cascada de reacciones fosforilantes dentro de cada
clula
4. Factores de Transcripcin Nuclear

CONTROL DE GENTICO DEL CRECIMIENTO

Y LA DIFERENCIACIN CELULAR
La clula integra e interpreta las seales que recibe

La decisin de crecer y dividirse

O detener el crecimiento e iniciar la diferenciacin

Resulta del procesamiento de estas seales

TEORA MULTIFSICA DE LA CARCINOGNESIS

Una clula cancerosa puede emerger de
una poblacin de clulas en crecimiento
A travs de la acumulacin de mutaciones en estos genes regulatorios

Por lo que las clulas continan dividindose

A medida que las clulas cancerosas se dividen adquieren la
capacidad de multiplicarse incontroladamente y la propiedad de
invadir rganos vecinos

TEORA MULTIFSICA DE LA CARCINOGNESIS

CNCER FAMILIAR vs CNCER NO-FAMILIAR

HIPTESIS DE LOS DOS-GOLPES
RETINOBLASTOMA
FORMA FAMILIAR

FORMA NO-FAMILIAR

(cncer hereditario)

(cncer espordico)

Uno de los padres afectados

Ningn progenitor afectado

Bilaterales

Unilaterales

Multifocal

Unifocal

Desarrollo precoz del tumor

(mayor agresividad)

Desarrollo ms tardo del tumor

Segundo tumor no-ocular

No hay segundo tumor no-ocular

HIPTESIS DE LOS DOS-GOLPE

HIPTESIS DE ALFRED KNUDSON
RETINOBLASTOMA
Dos mutaciones deben ocurrir para dar origen al Retinoblastoma
1. Una mutacin alterara el RB1
Si esta mutacin ocurre en las clulas germinales estara presente en
todas las clulas del nio que recibi el alelo mutado

2. La segunda mutacin sera un evento gentico inespecfico

adicional

HIPTESIS DE LOS DOS-GOLPE

HIPTESIS DE ALFRED KNUDSON
RETINOBLASTOMA
Dos mutaciones deben ocurrir para dar origen al Retinoblastoma
1. La segunda mutacin podra afectar un gen distinto al gen RB1

2. La inactivacin del segundo alelo del RB1 puede ocurrir por

a. Deleciones intersticiales
b. Mutaciones puntuales
c. Recombinacin Somtica

HIPTESIS DE LOS DOS-GOLPE

HIPTESIS DE ALFRED KNUDSON
RETINOBLASTOMA
En el Retinoblastoma familiar
El primer golpe sera la herencia de un gen mutado
El individuo con el gen mutado heredado requerira de un
segundo golpe (evento mutacional adicional) en un solo
retinoblasto que dara origen a un clon

HIPTESIS DE LOS DOS-GOLPE

HIPTESIS DE ALFRED KNUDSON
RETINOBLASTOMA

Cncer Espordico
(Dos mutaciones
adquiridas)

Cncer Hereditario
(una mutacin heredada
y una adquirida)

PRINCIPALES CLASES DE GENES

INVOLUCRADOS EN EL CNCER
1. Genes Supresores de Tumores
Inhiben la proliferacin celular

2. Oncogenes
Activan la proliferacin celular
3. Genes que participan en la reparacin del DNA

HIPTESIS DE LOS DOS-GOLPE

HIPTESIS DE ALFRED KNUDSON

RETINOBLASTOMA

Porqu se necesitan dos alelos mutados (dos golpes) para

que aparezca el retinoblastoma?
Porqu con un alelo mutado no aparece el retinoblastoma?

El producto de un gen normal, an cuando est presente en

una copia, inhibe la formacin del tumor

GENES SUPRESORES DE TUMORES

1. Normalmente bloquean la proliferacin celular descontrolada

2. Realizan su accin al participar en vas que regulan el ciclo
celular

3. Interaccin clula-clula

GENES SUPRESORES DE TUMORES

La protena RB1 en su estado
activo desfosforilado se une a
E2F, inactivndolo

La actividad E2F se requiere para la progresin a Fase S. Su

inactivacin detiene el ciclo celular

GENES SUPRESORES
Los genes que producen la sntesis de productos que
frenan el crecimiento y la multiplicacin celular se los
denomina supresores de tumores

Ellos codifican protenas que detienen el ciclo celular en

un estadio determinado, ejerciendo un efecto neto
antiproliferativo y favorecen la diferenciacin de la clula

ONCOGENES
Se originan de los PROTO-ONCOGENES
Estos genes codifican los componentes del mecanismo de
control de crecimiento normal de la clula.

Esa misma secuencia de bases, cuando permanece

silente, sin alcanzar su expresin fenotpica, se
denomin protooncogen.

PROTO-ONCOGENES
Estos forman parte de la carga gentica de las clulas
normales
Codifican para la sntesis de molculas polipeptdicas,

muchas de las cuales se comportan como factores de

crecimiento,
es decir que activan la va de transmisin de seales
intercelulares que determinan un estado mitognico

ACTIVIDAD DE LOS PROTOONCOGENES

Los protoncogenes codifican protenas cuya actividad en
la clula normal favorecen los procesos de duplicacin
del DNA

CLASIFICACIN DE LOS ONCOGENES

1. Factores de Crecimiento
2. Receptores de Membrana
3. Molculas de Traduccin de la Seal (Pptidos de
sealizacin intracelular)

4. Factores de Transcripcin Nuclear (Protenas

nucleares)

ONCOGENES
Los oncogenes son los genes cuya PRESENCIA en cierta
forma o cuya sobreactividad, o ambas, pueden estimular el
desarrollo del cncer.

Cuando aparecen oncogenes en las clulas normales, ellos

pueden contribuir al desarrollo del cncer dando instrucciones
a las clulas para que produzcan protenas que estimulen la
divisin y el crecimiento excesivos de clulas.

ONCOGENES
Caractersticas
Solamente se requiere una copia de un oncogn
mutado para la progresin del tumor
Son activados por mutaciones de ganancia de
funcin
Mutaciones en los oncogenes son pocos frecuentes en
clulas germinales

ONCOGENES

COMPARACIN ENTRE GENES SUPRESORES

DE TUMORES Y ONCOGENES
Genes Supresores de
Tumores

Oncogenes

Funcin de la Versin
Normal

Regula el crecimiento y la
proliferacin celular,
puede inducir apoptosis

Promueve el crecimiento
y proliferacin

Mutacin (a nivel celular)

Ambas copias estn

inactivas

Una copia inactiva

Efecto de la Mutacin

Prdida de funcin

Ganancia de funcin

Mutaciones Germinales

Muy frecuente

Muy poco frecuente