FARMACOGENETICA

FARMACOGENETCA

Es el estudio de la base gentica de la

variaciones en las respuestas
farmacolgicas.
La frmacogentica comprende a la
farmacogenmica, que utiliza
herramientas para buscar en el
genoma completolo factores
multignicos que determinan la
respueta farmacolgica.

Antes de los avances tcnicos en la

genmica de los ltimos aos, proceda
utilizando un mtodo anterogrado, de
fenotipo a genotipo.
Los valores poco normales se comparaban
con individuos con valores farmacolgicos
normales para identificar la base
farmacolgica de la respuesta alterada.
Con el avance de la tecnologa es posible
llevar a cabo un sistema gentico inverso,
de genotipo a fenotipo, donde lo
polimorfos del genoma sirve como punto
de partida para evaluar si la variabilidad
genmica se traduce en la fenotpica.

IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINETICA EN
LA VERSATILIDAD DE LA RESPUESTA
FARMACOLOGICA

La respuesta a los frmacos se

considera un fenotipo gentico como
resultado del ambiente. Esto es, la
respuesta de cada persona a un
medicamento depende de la
interrelacin entre los factores
ambientales y genticos.

Por lo tanto, la versatilidad de las

respuestas farmacolgicas puede
explicarse por las variaciones de lo
factores ambientales y genticos,
solos o combinados.
En farmacogentica, puede calcular
la fraccin de la versatilidad
fenotpica es necesario administrar el
frmaco a gemelos o triates.
Estos estudios demuestran que el
metabolismo farmacolgico es en
gran parte hereditario.

TIPOS DE VARIANTES
GENETICAS
1 polimorfismo es una variacin de
la secuencia de ADN
Las variaciones del fenotipo
humano estn asociadas a dos tipos
de variaciones o secuencia:
1 polimorfismos de un solo nucletido
2 intersecciones de deleciones

Las intersecciones de delesiones son

mucho menos frecuentes y son
espordicas en las regiones que
codifican genes
Ejemplo: la sustitucin de un par de
bases con frecuencia del 5 % o mas, en
una poblacin se denomina
polimorfismos de un solo nucletido
SNP

Los SNP en la regin

decodificadora se denomina cSNP
Los cSNP se subdividen en: - no
sinnimos y sinnimos

NO SINONIMOS

Cuando el cambio de par de bases

provoca la sustitucin de un aminocido.
SINONIMOS

Cuando la sustitucin de un `pare de bases

dentro de un codon no modifica el
aminocido codifico

La sustitucin del 3 par de bases se

denomina posicin de titubeo
La sustitucin de un par de bases que
conducen a un codon determinacin se
denomina mutaciones sin sentido
Pueden haber polimorfismos en regiones
no codificadoras de genes por ejemplo
regiones no traducidas, promotoras, y
potenciadoras.

Los SNP no codificadores en los

promotores pueden alterar los
elementos de accin (sis) que regulan
la trascripcin gnica o la estabilidad
del trascrito.
Cerca del 95% del genoma es nter
gnico por lo que es poco probable que
los polimorfismos perjudiquen al
transcrito

Sin embargo los polimorfismos

intergenicos en ocasiones tienen
consecuencias biologicas

Diversidad Etnica

Los SNP sinnimos de la regin

codificadora son mayores que los no
sinnimas. Por consiguiente para la
mayor parte de los genes la diversidad
de nucleotidos que refleja el numero y la
frecuencia de SNP es mayor pone los SNP
sinnimos que para los no sinnimos esto
refleja los () selectivas o llamada tambin
seleccin negativao purifacante consrvan
la funcionavilidad de la proteina por lo
tanto la secuencia de aminoacidos

A los SNP por su distribucin etnica se los

ha clasificado como
Cosmopolitos Estan en todos los grupos
etnicos aunque su frecuencia difiera
Los Especificos.- Son para cada etnia y
raza y coincide con el aislamiento de
diversas poblaciones. Los polimorfismos
originados en cada etnia o raza alcanzaron
cierta frecuencia por que son favorables o
por que son Neutros es decir no ofrecen
ventajas ni desventajas

CIDOS NUCLEICOS
Son molculas orgnicas formadas por cadenas de nucletidos,
los cuales pueden consistir en un solo nucletido o en una
cadena larga de los mismos. Reciben este nombre ya que fueron
aislados por primera vez dentro del ncleo de una clula. Sin
embargo, algunos cidos nucleicos se encuentran en el
citoplasma celular. Cada nucletido est compuesto por un grupo
fosfato, un grupo de azcar y una base nitrogenada.
Los cidos nucleicos de cadena larga son el DNA (cido
Desoxirribonucleico) y el RNA (cido Ribonucleico) los cuales
tienen dos funciones fundamentales que son:
Almacenar la informacin hereditaria del organismo.
Dirigir la sntesis de protenas especficas.
Otros nucletidos so el AMP Cclico (Mensajero Intracelular el ATP
(Molculas que transportan energa a corto plazo en las clulas) y
las enzimas.
El DNA se compone de cuatro tipos de nucletidos unidos en una
larga cadena, estas son; la citosina que se encuentra en igual
cantidad que la guanina, la timina se encuentra en la misma
cantidad que la adenina.

Existen tres tipos de RNA:

RNAm (RNA mensajero) : Es una molcula de una sola banda larga que
contiene los codones que sern traducidos en una secuencia de aminocidos
de una protena. Su objetivo en las clulas eucariticas es que las molculas
de RNAm sean sintetizadas en el ncleo y lleguen al citoplasma a travs de
los poros de la envoltura nuclear. En el citoplasma, el RNAm es traducido al
idioma de los aminocidos contenidos en las protenas.
RNAr (RNA ribosomal) : Forma una parte importante de la sntesis proteica de
un ribosoma, los cuales estn compuestos de RNAr y una gran cantidad de
protenas. Cada ribosoma se compone de dos subunidades. En las clulas
eucariticas, la subunidad pequea consta de una molcula de RNAm y 30
protenas aproximadamente. Reconoce y se une al RNAm y RNAt. La
subunidad ribosomal grande consta de tres molculas de RNAm y de 45 a 50
protenas. Su funcin es el reconocimiento de RNAm y la canalizacin d la
formacin de uniones peptdicas entre los aminocidos de la protena.
RNAt (RNA de transferencia) : Esta molcula decodifica la secuencia de bases
del RNAm en una secuencia aminoacdica de una protena. Unen aminocidos
y los entregan al ribosoma donde son incorporados en cadenas proteicas.
Hay muchos tipos de RNAt y son las nicas molculas en la clula que
pueden descifrar los codones del RNAm y traducirlos a los aminocidos de las
protenas

CLASIFICACIN DE
CROMOSOMAS

TRANSCRIPCIN:

Es el proceso por el que se copia la informacin gentica codificada

en el DNA a una molcula de RNA denominada RNA mensajero. Se
da tal nombre al fenmeno porque escribe de nuevo la informacin
gentica almacenada en la secuencia de bases nitrogenadas de DNA
de modo que esta misma informacin aparezca en las bases
nitrogenadas del RNAm, usando para ello una porcin especifico del
ADN de la clula como modelo. La transcripcin se realiza en pasos:
La enzima RNA polimerasa se une a la regin promotora del DNA
cercana al inicio de un gen.
La doble hlice de DNA se desarrolla. La RNA polimerasa viaja a lo
largo de una de las cadenas de DNA, catalizando la formacin de
una cadena continua de RNA a partir de nucletidos libres de RNA.
Los nucletidos incorporados en la cadena de RNA creciente son
complementarios a los nucletidos en la cadena patrn de DNA.
La RNA polimerasa continua hasta el fin del gen.
Al final del gen, la RNA polimerasa abandona el DNA. El DNA vuelve
a enrollarse y la molcula de RNA es liberada

TRADUCCIN:

La traduccin, al igual que la

transcripcin consta de tres pasos:
Iniciacin de la sntesis protica
Elongacin de la cadena proteica
Terminacin

Diversidad tnica

Los SNP sinnimos de la regin codificadora

son mayores que los no sinnimas. Por
consiguiente para la mayor parte de los genes
la diversidad de nucletidos que refleja el
numero y la frecuencia de SNP es mayor para
los SNP sinnimos que para los no sinnimos
esto refleja los presiones selectivas o llamada
tambin seleccin negativa o purificante, que
conservan la funcionabilidad de la protena
por lo tanto la secuencia de aminocidos

A los SNP por su distribucin etnica se los ha

clasificado como
Cosmopolitas Estn en todos los grupos
tnicos aunque su frecuencia difiera
Los Especficos.- Son para cada etnia y raza
y coincide con el aislamiento de diversas
poblaciones. Los polimorfismos originados en
cada etnia o raza alcanzaron cierta frecuencia
por que son favorables o por que son Neutros
es decir no ofrecen ventajas ni desventajas

Seleccin de polimorfismo

Las enfermedades que se

presentan en los genes son
Fibrosis quistica
Anemia drepanocitica
Sndrome Najjar

Medidas frmaco
genticas
Un carcter frmaco gentico es un rasgo
medible vinculado con un frmaco por ejemplo
concentracin de frmaco por orina o en
plasma que se van a medir por medio de la
actividad enzimtico
Cuando una medida fenotpica como la prueba
de aliento de la eritromicina para CPY3A no es
estable en una persona significa que el
fenotipo es modificado por otros factores no
genticos

La mayor parte de los caracteres

multigenicos y no monogenicos
El mtodo que se utiliza es la del acido
desoxirribonucleico DNA que se extrae de la
boca o linfocitos solo se va hacer una vez
por que la cadena de la persona no varia
La mayora de estudios que se hacen son
estadsticos para asignar aplotipos por
ejemplo los SNP mas comn son Tp y Mp a
menudo son alelicos la heteregocidad de
ambos e n el SNP es de unos 95% de
posibilidades de reflejar un alelo natural

Mtodo del gen candidato y

del genoma completo

Se pueden realizar estudios frmaco

genticos basados en la asociacin
con genes candidatos
se identifican los genes que participan
en la respuesta a los frmacos y se
identifican los polimorfismos genticos
que contribuyen a la respuesta
teraputica del frmaco

Dos categoras de polimorfismo los

primeros no provocan alteraciones
funcionales de la protena expresada ej.
Una enzima que metaboliza al frmaco
o al receptor
El segundo tipo de polimorfismo es el
polimorfismo causal que precipita
directamente el fenotipo

Estudios funcionales de los

polimorfismos

Una manera de conocer los efectos funcionales

es investigar las mutaciones que han sido
vinculadas con enfermedades mendelianas
El mayor numero de variaciones de ADN
vinculadas con enfermedades o caracteres son
mutaciones de sentido errnea seguidas de
defecciones
Los SNP que alteran a los residuos
conservados a lo largo de la evolucin son los
mas nocivos

Los cambios mas radicales en los

aminocidos tienen mas
probalidades de causar enfermedad
que los cambios conservadores
Los cambios qumicos tienen efecto
mas nocivo en las mutaciones que
se acompaan de una deficiencia de
G6PD que en mutaciones mas leves