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Fg. 15-3. Secrecin de IFN de tipo I luego del reconocimiento viral por diferentes familias de RRP. Vase la e
ment endosmico de las clulas que infectan, ya
sea porque ingresan en las clulas diana a travs de
la va endoctica o bien porque brotan en estos
compartimentos para ser luego secretados al medio
extracelular. En consecuencia, existe un grupo de
receptores presentes en la membrana endosmica
que reconocen la presencia de cidos nucleicos
virales: los receptores ILR3, TLR7 y.'JLLR9.
Los receptores TLR7 y TLR9 se expresan, fundamentalmente, en clulas dendrticas plasmocitoides e inducen la secrecin de grandes cantidades
de IFN de tipo I luego del reconocimiento de los
cidos nucleicos virales. TLR7 reconoce RNA viral
monocatenario y media la produccin de IFN de tipo
I en las infecciones por virus, como influenza,
virus de la estomatitis vesicular o el virus
Sendai. XLR9 reconoce-fragmentos de DNAque
contienen motivos CpG no jnetilados, presentes en
diferentes virus, entre ellos adenovirus, HSV o
CMV. Se cree que durante una infeccin viral, las
clulas dendrticas plasmocitoides seran capaces
de endocitar y degradar partculas virales
opsonizadas por complemento o anticuerpos,
Inmunidad antiviral 3
& Fg. 15-4. DC-SIGN facilita la infeccin de linfocitos T CD4+ por HIV. izquierdo: el virus es endocitodo por lo clula dendr-u. tico luego de su unin a DC
Inmunidad antiviral 5
a travs de
un complejo juego que se establece entre
diferentes receptores activadores e inhibitorios
expresados por la propia clula NK
Fig. 15-5. Activacin de las clulas NK. Izquierdo: la presencia tanto de ligandos endgenos para receptores activadores (en verde), como de molculas d
el
reconocimiento
de
RNA
viral
monocatenario, mientras que TLR9 media el
reconocimiento de motivos CpG presentes en el
DNA viral.
Las clulas dendrticas plasmocitoides se caracterizan por su extraordinaria capacidad para producir
IFN de tipo I. Si bien la mayora de las clulas
infectadas pueden producirlo, los niveles secretados
por las clulas dendrticas plasmocitoides son entre
100 y 1.000 veces mayores. La produc-dn de IFN de
tipo I por las clulas dendrticas plasmocitoides se
detecta a las 4 horas de la infeccin y suele alcanzar
un pico a las 12 horas posteriores a esta, momento en
el cual el 50% del total del mRNA de la clula codifica
la sntesis de IFN de tipo I. A diferencia de otros tipos
celulares, las clu-i las dendrticas plasmocitoides
expresan en forma constitutiva altos niveles de IRF7
(interferon regularon/ factor 7), lo que les confiere
su capacidad de producir grandes cantidades de este
IFN.
Al activarse, las clulas dendrticas plasmocitoides
producen tambin otras citocinas, como TNF-(3, IL-6 e
IL-12, y quimiocinas inflamatorias, como CXCL9,
CXCL10, CCL3, CCL4 y CCL5.
Es interesante destacar que las clulas
dendrti-.cas plasmocitoides expresan los sensores
citoslicos de RNA viral, RIG-1 y MDA-5. Ambos
receptores presentan la herramienta central de la
que se valen la mayora de los tipos celulares para
hacer frente a Una infeccin viral (vase cap. 2).
P,
Inmunidad antiviral 9
clulas NK,
citotxicos.
linfocitos
Thl
linfocitos
CD8
10
Fig. 15-6. Representacin de la regulacin del sistema IFN-a/p por los IRF. Luego de' uno infeccin viral, el IRF-3 es fosforilado y se transloca al ncleo don
protenas
que
ejercen
acciones
Inmunidad antiviral 11
Fig. 15-7. Accin de las protenas efecforas de los IFN de tipo I. La PKR inhibe la iniciacin de la traduccin mediada por la fosforilacin del factor de inicia
Inmunidad anh'viral 12
Inmunidad anh'viral 13
mueven:
activacin de las clulas NK. xpresin de
molculas de clases I y II del H, facilitando la
presentacin antignica a lulas T CD4+ por CPA
profesionales y a lilas T CD8" por CPA profesionales y
no fsibndJs.
14
Los
virus
pueden
inducir
la
infectndolas
> inferacfuando con receptores de
la clula dendrtica (RRP)
induciendo la liberacin de
citocinas por clulas del tejido
infectado, como los IFN de tipo I o
el TNFKX
ifll
Maduracin de las
clulas dendrticas en
respuesta a la
infeccin viral
15
16
Fig. 15-8. Procesamiento y presentacin de antgenos virales a los linfocitos T GD8+. Izquierda: una clula dendrtica infectada procesa antgenos virales
3.1.2. Procesamiento y
presentacin
de antgenos virales por las
clulas dendrticas
En los rganos linfticos secundarios se produce
la presentacin de pptidos virales a los LTCD8 + y
LTCD4+ por molculas de clases I y II del CMH,
respectivamente, expresadas por las clulas dendrticas maduras.
Los LTCD4+ especficos son activados por clulas
dendrticas que han endocitado antgenos virales y los
han procesado por la va exgena, descrita ' en el
captulo 6. La activacin de los LTCD8+ puede
producirse en respuesta al procesamiento, por va
endgena, de antgenos que se encuentran en el citosol
de una clula' dendrtica infectada, o bien por el
procesamiento y presentacin cruzada de antgenos
endocitados, a travs de las molculas de piase I del
17
Fig. T 5-9. Activacin de las clulas T CD8+ vrgenes (na/Ve): colaboracin de las clulas T CD4+. La activacin de
los linio- : \ ' citos T CD8+ vrgenes requiere la percepcin de dos seales, aportadas por las clulas dendrticas
maduras. La primera - r proviene del reconocimiento de los pptidos antignicos presentados por las molculas
de clase I del CMH a travs del TCR. , ' La segunda, de la percepcin de seales coestimuladoras. El tenor de
coestimulacin (seal 2) requerido para la activacin . de las clulas T CD8 + vrgenes es mayor que el requerido
por las clulas T CD4+ vrgenes. Pueden plantearse entonces dos situaciones. Si la clula dendrtica expresara
niveles suficientes de molculas coestimuladoras podr aportar una seal 2 l adecuada al linfocito T CD8+, al
menos para inducir una respuesta primaria. Si no, requerir la colaboracin de las clulas T CD4 +. Estas clulas
interactuarn con las clulas dendrticas, se activarn y, en consecuencia, expresarn la molcula CD40L en su
superficie. La molcula CD40L interactuar con CD40, expresado en la clula dendrtica, induciendo una seol |
estimuladora. Ello redundar en un incremento de la expresin de molculas coestimuladoras en la superficie de
la clula dendrtica, que estar ahora en condiciones de inducir una seal 2 adecuada que permita no slo la
activacin del linfocito- ' T CD8+ virgen sino tambin la generacin de memoria inmunitaria. i
15-10. La memoria T CD8+ le de la colaboracin de cluJErTCD4+.'Se ilustra la frecuencia, 2^ sangre perifrica, de linfocitos T CD8'
especficos para un antgeno *^[0| en ratones carentes de linfocitos %(j4* linea
azul) y en ratones de control (neo verde). Aun cuando la Respuesta primario es
o
CL O)
+ co Q O \ w
CD
Primera
Presencia
Segunda
de clulas
T CD4+ colaboradoras (helper)
exposici
n
al virus
exposici
n
al virus
Tiempo
similar en 'ambos tipos de ratones, la respuesta Secundario, que depende de la
generacin de linfocitos T de memo-fio est muy comprometida en los-ratones carentes
de linfocitos T H)4*. La generacin de memoria .jnrnunilano en los respuestas T CD8 +
citotxicos en el hombre mostrara un nivel de dependencia, respecto de -jos clulas T
CD4+, similar al observado en el ratn.
Inmunidad anfiviral 19
requerido por una clula T CD4* virgen. Si bien en
'algunos procesos'infecciosos virales el tenor de
molculas coestimuladoras expresadas por las
clulas dendrticas maduras presentes en el rea T
de los rganos linfticos secundarios es suficiente
para inducir la seal 2 de activacin, en la mayora
de las infecciones virales este tenor resulta
insuficiente. Las clulas dendrticas podrn entonces
incrementar la expresin de molculas coestimuladoras a travs de su interaccin con las clulas
TCD4* especficas, de acuerdo con lo ilustrado en la
figura 15-9.
Aun si el nivel de coestimulacin aportado por las
clulas dendrticas es suficiente para inducir la
activacin y expansin clonal de los linfocitos T CD8 +, la
colaboracin de las clulas T CD4 + es necesaria para el
desarrollo de clulas T CD8+ de memoria, como se
muestra en la figura 15-10. En ausencia de colaboracin
T CD4+ con las clulas dendrticas, la generacin de
memoria T CD8+ estar comprometida.
Cabe mencionar, en relacin con el desarrollo de
memoria inmunitaria por parte de las clulas T CD8 +, un
concepto ya analizado en el captulo 13. El efectivo
desarrollo y mantenimiento en el tiempo de la memoria
inmunitaria en las respuestas T CD8+ depende, adems,
de la presencia de citocinas inflamatorias en el momento
del reconocimiento del antgeno por parte de la clula T
CD8+ en el rgano linftico primario.
Los linfocitos T CD8+ efectores abandonan los
ganglios linfticos por los vasos eferentes linfticos
>' Uegan a la circulacin sangunea por el conducto
torcico, para extravasarse luego en el tejido inflamado. Los patrones de migracin que asumen los
-1 4 50
un
,9
\j
20
Fig. 15-11. Acceso de linfocitos T CD8* efectores al tejido infectado (piel) e induccin de una respuesta citotxica contra las clulas infectadas por virus.
el linfocito T CD8* efector, lo que permite su unin estable a ICAM-I y VCAM-1, respectivamente. Esta unin da lugar a la extravasacin, que permite al li
21
interaccin PD-1-PD-L a fin de atenuar la inmurti dad antimicrobiana y facilitar la persistencia de la infeccin. Diversos estudios muestran, en pacientes i
mencionado hasta aqu refleja, centralmente, lo
Ms interesante an, se inform,Loen
modelos experimentales, que el bloqueo de la interaccin de PD-1 con sus ligandos revierte parcialmente la disfuijci
que ocurre en el compartimento de clulas T CD8+
frente a las infecciones virales que cursan de modo
agudo y se resuelven de manera favorable.
Sin embargo, como ya mencionamos, un conjunto
de infecciones virales da lugar a infecciones que
persisten durante aos. Si bien la memoria
inmunitaria, propia de las respuestas T CD8 +, se
mantiene por aos y, en ocasiones, toda la vida, las
observaciones realizadas, en primer lugar en modelos
experimentales y luego en el hombre, demostraron
que frente a una infeccin crnica, la respuesta TCD8 +
de memoria da seales de "agotamiento" con el correr
del tiempo.
Este agotamiento deriva en la disminucin de la
produccin de citocinas (IL-2, TNF-a e IFN-"/), en una
menor potencialidad citotxica y en una mayor
propensin a ld"dpppi;c>sis ce las clulas T CD8+ de
memoria.
22
Fig. 15-12. Respuesta antiviral mediada por linfocitos T CD8+ efectores. A. Clulas dendrticas capturan partculas virales o bien son infectadas en el tejid
Inmunidad anfiviral 24
Lo
mencionado
hasta
aqu
refleja,
ii
M
h
25
Es interesante destacar que el proceso de agotamiento de las clulas T se asocia con la expresin alta y
persistente de la molcula PD-1 (progammed death-1),
un receptor inhibitorio perteneciente a la familia CD28 de
molculas coestimuladoras (vase cap. 9). PD-1 es una
protena transmembrana cuyo domino citoslico tiene el
motivo inhibidor ITEM. fNo se expresa en las clulas T en
reposo, pero s en las clulas T CD4+ y CD8+ activadas.
Sus ligandos, \ PD-L1 y PD-L2, se expresan en las clulas
presentadoras de antgeno profesionales y otros tipos
celulares. La interaccin de PD-1 con sus ligandos
conduce a una seal inhibitoria en el linfocito T que, de
persistir en el tiempo, compromete la funcionalidad de las
clulas T CD8+ y promueve su apoptosis.
Una amplia variedad de microorganismos que causan
infecciones crnicas parecen explotar la
26
27
Inmunidad anfiviral 28
cer su propagacin v d
Produccin
de
antagonistas
de
las
Fig. 15-13. Antagonistas de los IFN de tipo I. Los virus pueden codificar protenas antagonistas de: a) las vas de traduccin de seales dependientes de J
Inmunidad antiviral 30
f
formas activas de las citocinas IL-1(3 protenas, entre ellas vMIPII, que se unen silenc
e [L-18, a partir de sus precursores. con alta afinidad a los receptores de iamie
Ms que inhibir directamente la
quimiocinas y bloquean la respuesta nto
maquinaria requerida para la
quimiotctica
de
los
monocitos de la
activi
produccin de las citocinas, diferentes estimulada por RANTES y MIP-la/p\
dad
virus interfieren en las vas
Los virus pueden, adems, utilizar
reguladoras a cargo de su induccin. El receptores de citocinas del husped en NK. El
virus del sarampin infecta
su propio beneficio. El HHV6 codifica la virus
del
predominantemente monocitos,
protena U83, que se une a receptores
macrfagos y clulas dendrticas. La
de quimiocinas e induce el reclutamiento molu
hemaglutinina del sarampin se une al de clulas mononucleares a los sitios de sco
cont
receptor CD46, receptor que permite la replicacin viral, lo que facilita la
agio
entrada del virus en la clula,
diseminacin viral. La pro tena vMIP-1
suprimiendo la produccin de IL-12 y, de HHV-8 interacta con CCR8, receptor so
(MCV
en consecuencia, la produccin de
expresado preferencialmente en las
interfern-y. Este mecanismo explica, clulas Th2. As, HHV-8 puede usar vMIP- ),
al menos en parte, la inmunosupresin 1 para reclutar clulas Th2 a los sitios de perte
celular transitoria asociada con la
infeccin viral, disminuyendo la relacin necient
enfermedad.
Thl/Th2 en el foco de infeccin, lo que
e a la
facilita la propagacin viral.
famili
Produccin de protenas
4.2. Inhibicin de la
a
homologas a los receptores de
actividad de las
Poxvi
citocinas
clulas natural killer
ridae,
Los virus desarrollan diversas
conti
estrategias para impedir la interaccin
Las clulas NK representan una
ene
de las citocinas con sus receptores
primera linea de defensa contra las
un
celulares. Ciertos virus con genoma
infecciones virales, tanto por su rpida y
gen
compuesto por DNA, como los
eficaz actividad citotxica, como por su
que
herpesvirus y los poxvirus, codifican capacidad de producir citocinas
codifi
receptores de citocinas. Estos
inflamatorias sobre todo el IFNy. Los
a
"virorreceptores" son protenas
virus han desarrollado estrategias para
una
homologas de receptores de citocinas del evadir la deteccin y destruccin de las
prote
husped que compiten por la unin con clulas infectadas por clulas NK.
na
las citocinas e inhiben, en consecuencia, Algunos virus producen protenas
homo
sus acciones biolgicas. Diferentes
homologas a las molculas de clase I del
loga
poxvirus secretan receptores para TNF- CMH que, como se explica en el captulo
a las
a e inhiben as la accin antiviral de TNF- 3, median
Los virus desarrollan diferentes estrategias a fin de
a, como tambin su capacidad de inducir el
reducir
la expresin de molculas de clases I y II del
la apoptosis. El CMV humano expresa un
CMH, inhibiendo de este modo la capacidad celular de
receptor homlogo de citocinas llamado
presentar pptidos antignicos a los linfocitos T.
US28, que promueve la internalizacin y
Diferentes
mecanismos,
actuantes
a
nivel
degradacin de las quimiocinas RANTES
transcripcional, traduccional o del trfico intracelu-lar
y MCP-1 inmovilizadas en la superficie de
de las molculas del CMH, se ponen en marcha con
la clula infectada.
este objetivo (cuadro 15-1).
Produccin
de
protenas
homologas a las citocinas
4.3.1. Modulacin de la expresin
Diferentes virus secretan protenas que
de molculas de clase I del CMH
bloquean los receptores celulares para
citocinas. Ciertos herpesvirus codifican
Las molculas de clase I del CMH presentan
pptidos antignicos provenientes de microorganismos que se ubican o replican en el citosol, a clulas T CD8+. Considerando el papel crtico que
cumplen esas molculas en la activacin de las
clulas T CD8\ no sorprende que muchos virus
codifiquen protenas que interfieren en el proceso
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4.3. Interferencia en la
expresin y funcin de
las molculas del CMH
i
i
i
Inmunidad antiviral 32
ER-19K ElA
FUNCIN
Retiene las molculas de clase I en el retculo endoplasmtico (RE)
Interfiere en la expresin de molculas de clase II del CMH
EBV
BZLF2
CMV humano
US2
US3 US
USll
US18
HIV
Nef Vpu
HPV
HSV RSV
Vaccinia
E 5 y E6
ICP47 ? ?
i que conduce a la presentacin de pptidos antig-4 citoplasmtico de las molculas de clase I. La protena
Nef cumple mltiples funciones en las clulas
nicos a travs de las molculas de clase I.
infectadas, incluida la regulacin de la expresin de CD4
-* - Inhibicin de la expresin de molculas de y molculas de clase I. Nef induce la internalizacin de
clase I
molculas de clase I y su secuestro en el trans-Golgi.
Las familias de genes US2, US6 y USll de los 1 CMV
- Interferencia en la funcin del complejo
codifican glucoprotenas de membrana con i,uria
transportador TAP1/2
estructura similar: un cuerpo que se encuen-!tra en la
El complejo TAP1/2 representa una diana o blanco
luz del retculo endoplasmtico (RE), un ^segmento
transmembrana y un extremo citoplas-'mfico corto. La predilecto en relacin con. los mecanismos de escape
viral. Recordemos que este complejo media la
funcin principal de los produc-os de estos genes es
inhibir la expresin de olculas de clase I del CMH en la translocacin de los pptidos antignicos, producidos
por el proteasoma en el citosol, al interior del RE. Este
superficie celular a travs de distintos mecanismos.
requerimiento es explotado por HSV y CMV. El primero
US3 Retiene dentro del RE las molculas de clase I
tetizadas de novo, mientras que US2 y USll se !nen a las expresa una protena pequea (ICP47) que inhibe la
funcin de TAP. Con una afinidad 10 a 1.000 veces
nuevas molculas sintetizadas. Las denas pesadas de
e
superior respecto de la mayora de los pptidos, ICP47
las molculas de clase I son ^ go degradadas por el
acta como un inhibidor competitivo de la unin de los
proteasoma. De la misma panera que US2, la
pptidos a TAP. ICP47 no se comporta como un pptido
glucoprotena E3-19K de los Qenovirus retiene las
normal, ya que no es translo-cado a travs de la
molculas de clase I en el '/ inhibiendo su transporte a
membrana y permanece
la membrana. La rtena Nef del HIV interacta con el
extremo
33
Inmunidad antiviral 34
Fig. 15-14. Inhibicin de la presentacin antignica por molculas de clase I del CMH mediada por productos virales. Ciertas protenas del CMV (US2 y US
donde son degradadas por proteasas.
35
Inmunidad anfiviral 36
8S33
I
PROTEN
Adenovirus E3-10,41/14,5K
14,7K
CMV hum
Cowpox
UL144
1
crmB crac
crmD
HHV8
EBV
1" HSV
FUNCIN
K13 Ksbcl-
BHRFl
BALFl LMP
ORF-16
cin de los compartimentos endocticos y, en cowpox, codifica tres homlogos del TNFR1: CrmB, CrrmC
consecuencia, el procesamiento de protenas anti- y CrmD, capaces de prevenir J a induccin de apoptosis
gnicas.
mediada por miembros de la familia del TNF-a. Los
- Homlogos de Bcl-2
Las protenas Bcl-2 cumplen un papel crtico en la
regulacin del proceso apopttico; mientras algunos
miembros de esta familia previenen la apoptosis, otros
la promueven. Numerosos virus modulan la actividad
de la familia Bcl-2 a travs de la sntesis de protenas
virales homologas o de la modulacin de los niveles
endgenos de Bcl-2, a fin de promover la
supervivencia celular.
n a la Inmunologa Humana
Fig. 15-15. Reasociacin de segmentos genmcos del virus de la gripe A. Vase lo exp|;Co. cin en el texto.
Inmunidad antiviral 38
La inhibicin de la apoptosis no es
una estrategia de eleccin para la
supervivencia de todos los virus; de
hecho, diferentes virus inducen la
apoptosis, en particular, de las clulas
que median la inmunidad antiviral. HIV
es un modelo de ellos.
39
citos
ol.
Los
reco
noce
n el
RNA
viral,
mien
tras
que
los
reco
noce
n
moti
vos
an
no
bien
cara
cteri
zaLa
activ
aci
n de
los
RLR
en
difer
ente
s
Fig.
15-16.
Recombinacin
viral clulas NK cumplen tambin un papel destacado en
mediante el mecanismo de eleccin de coia la inmunidad innata antiviral. Esta accin es
[copychoice). Se ejemplifican los dos genomas ejercida, centralmente, induciendo la apoptosis de
parentales de RNA (curvos roja y verde). La las clulas infectadas y produciendo citocinas
trons-criptas inversa (crculo verde) copia el inflamatorias, en primer lugar, IFN-y y TNF-a.
extremo 3' de la secuencia genmica (verde) y
La inmunidad adaptativa antiviral es
salta a la otra secuencia genmica (roja). La
ejercida, fundamentalmente, a travs de las
molcula
recombinante
resultante
tiene
acciones mediadas por las clulas T CD8+
fragmentos de ambas secuencias genmicos
citototxicas y los anticuerpos neutralizantes.
parentales.
Durante su evolucin, los virus han
tipo I, mediadores centrales de la
desarrollado numerosos mecanismos para
inmunidad innata antiviral. Ciertos NLR
contrarrestar o
se integran a inflamasomas y median la
d) Modulan la apoptosis de las clulas diana de
evadir las respuestas inmunitarias innata y
la infeccin o de las clulas que participan en
adaptativa, codificando la expresin de
la respuesta inmunitaria antiviral.
protenas que:
tipos Jares conduce a la produccin de los IFN
de
a)
c)
__________________________________BIBLIOGRAFA ..
._____________________________________________'
_____________________________________________________
Barton GM, Kagan JC. A cell biological view of Toll-like receptor function: regulation through
compartmentalization. Nat Rev Immunol 2009;9:535-42.
"
Bowie AG, Unterholzner L. Viral evasin and subversin of pattern-recognition receptor signalling. Nat Rev
Immunol 2008;8:911-22.
Favoreel H, eta al. Virus complement evasin strategies. fGen Virol 2003;84:1-15.
French AR, Yokoama WM. Natural killer cells and viral infections. Curr Opin Immunol 2003;15:45-51.
Geijtenbeek TB, Gringhuis SI. Signalling through C-ty'pe lectin receptors: shaping immune responses. Nat Rev
Immunol 2009;9:465-79.
Hangartner L, Zinkernagel RM, Hengarrner H. Antiviral antibody responses: the two extremes of a wide spectrum. Nat
Rev Immunol. 2006;6:231-43.
Hansen TH, Bouvier M. MHC class I antigen presentation: learning from viral evasin strategies. Nat Rev Immunol
2009;9:503-13.
Kanneganti TD. Central roles of NLRs and inflammasomes in viral infection. Nat Rev Immunol. 2010;10:688-98.
Inmunidad antiviral 40
Rouse BT, Sehrawat S. Immunity and immunopathology to viruses: what decides the outcome? Nat Rev Immunol
2010;10:514-26.
Samuel Ch. Antiviral actions of interferons. Clin Microbiol Rev 2001;14:778-809.
Sanna PP, Burton DR. Role of antibodies in controlling viral disease: Iessons from experiments of nature and gene
knockouts. J Virol 2000;74:9813-7.
Sadler AJ, Williams BR. Interferon-inducible antiviral effectors. Nat Rev Immunol 2008;8:559-68.
Takeuchi O, Akira S. MDA5/RIG-I and virus recognition. Curr Opin Immunol 2008;20:17-22.
Tortorella D, eta al. Viral subversin of the immune system. Annu Rev Immunol 2000;18:1888-926.
41