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Reduccin de los sntomas de falta de atencin despus de la dieta grasos Omega-3

La suplementacin de cido en nios con y sin atencin
Trastorno por Dficit / Hiperactividad
Dienke J Bos*, 1, Bob Oranje1, E Sanne Veerhoek1, Rosanne M Van Diepen1, Juliette
MH Weusten1,Hans Demmelmair2, Berthold Koletzko2, Monique GM de Sain-van der
Velden3, Ans Eilander4,Marco Hoeksma4 y Sarah Durston1.
1 Laboratorio de nicho, Departamento de Psiquiatra, Centro de cerebro Rudolf Magnus,
Centro Mdico Universitario de Utrecht, Utrecht, Pases Bajos; 2Division deTrastornos
metablicos y nutricionales Medicina, Universidad de Munich Centro Mdico, Hospital del
Dr. von Hauner nios, Munich, Alemania; 3Departamento de Gentica Mdica y
el Hospital Infantil Wilhelmina 's, el Centro Mdico Universitario de Utrecht, Utrecht,
Pases Bajos; 4 Investigacin y Unilever Desarrollo, Vlaardingen, los Pases Bajos.
Dficit de atencin / trastorno de hiperactividad (ADHD) es uno de los trastornos iquitricos
infantiles ms comn, y a menudo se trata con estimulante medicacin. Los tratamientos no
farmacolgicos incluyen los suplementos dietticos con cidos grasos omega-3, aunque su
eficacia an no se ha demostrado de forma concluyente. En este estudio, hemos investigado
los efectos de la suplementacin con cidos grasos omega-3 en la dieta sobre el TDAH
sntomas y el control cognitivo en los varones jvenes con y sin TDAH. Un total de 40 nios
con TDAH, con edades entre 8-14 aos, y 39 emparejado, controles de desarrollo tpico
participaron en un ensayo aleatorizado controlado con placebo de 16 semanas, doble
ciego. Los participantes consumieron 10 g de margarina al da, enriquecida, ya sea con 650
mg de cido eicosapentaenoico (EPA) / cido docosahexaenoico (DHA) cada una, o placebo.
Lnea de base y evaluaciones de seguimiento dirigidas sntomas de TDAH, fMRI de control
cognitivo, cido homovanlico orina y clulas bucales toma de muestras de fosfolpidos. La
suplementacin con EPA / DHA mejora de la atencin de padres y puntuacin, tanto en nios
con TDAH y desarrollo tpico nios. Nivel de fosfolpidos de DHA durante el seguimiento
fue mayor para los nios que recibieron suplementos de EPA / DHA que el placebo. No hubo
ningn efecto de la suplementacin con EPA / DHA en el control cognitivo o en las medidas
de resonancia magntica funcional de la actividad cerebral. Este estudio muestra que la
suplementacin diettica con cidos grasos omega-3 reduce los sntomas de TDAH, tanto
para los individuos con TDAH y los nios con desarrollo normal. Este efecto hace no
parecen estar mediados por los sistemas de control cognitivos en el cerebro, como no se
encontr efecto de la suplementacin aqu. Sin embargo, este estudio ofrece apoyo a que los
suplementos de cidos grasos omega-3 puede ser un aumento efectivo para tratamientos
farmacolgicos de TDAH (NCT01554462: Los efectos de la EPA / DHA suplementacin de
control cognitivo en nios con TDAH;
http: //clinicaltrials.gov/show/NCT01554462) .

Neuropsicofarmacologa (2015) 40, 2298-2306; doi: 10.1038 / npp.2015.73; publicado en

lnea el 22 de abril de el ao 2015
INTRODUCCIN
Dficit de atencin / trastorno de hiperactividad (ADHD) es una de las la mayora de los
trastornos psiquitricos infantiles comn y se caracteriza por sntomas de inatencin,
hiperactividad e impulsividad(American Psychiatric Association, 1994). Debido a su
eficacia, los tratamientos farmacolgicos utilizando medicacin estimulante, tales como el
metilfenidato, por lo general han sido el tratamiento primario para el TDAH. Sin embargo,
en los ltimos aos ha habido un creciente inters en los tratamientos no farmacolgicos para
proporcionar una alternativa para los padres y los mdicos en busca de tratamientos
alternativos o aditivos.
Un tratamiento no farmacolgico para el TDAH es muy popular suplementos dietticos
utilizando de cadena larga omega-3 poli-Los cidos grasos insaturados (AGPI-CL). Sin
embargo, ha habido una buena cantidad de debate sobre la eficacia de este tratamiento. Dos
de los primeros estudios informaron de una reduccin significativa de los sntomas del
ADHD en nios sanos despus de la administracin de suplementoscin con los PUFAs
omega-3 cido docosahexaenoico (DHA) y cido eicosapentaenoico (EPA) (Richardson y
Montgomery, 2005; Sinn y Bryan, 2007). Sin embargo, una ms tarde tratar de replicar estos
resultados en un grupo de nios diagnosticados con TDAH no logr encontrar tales efectos
(Johnson al, 2009). De hecho, a pesar de plasma reducida omega-3 Los niveles de PUFA se
han reportado en nios y adolescentes con ADHD (Antalis et al, 2006; Burgess et al, 2000;
Chen al, 2004; Colter al, 2008; Espahs al, 2008), hasta la fecha la mayora estudios de
intervencin que investigan la eficacia de los cidos grasos omega-3 AGPI para reducir los
sntomas del TDAH han producido en conflicto o resultados negativos (Blanger al, 2009;
Dean al, 2014; Gustafsson al, 2010; Hirayama al, 2004; Raz al, 2009; Richardson y Puri,
2002; Stevens et al, 2003; Vaisman al, 2008; Voigt et al, 2001).
* Correspondencia: DJ Bos, Laboratorio de nicho, Departamento de Psiquiatra, Brain
Centro de Rudolf Magnus, Centro Mdico Universitario de Utrecht, HP A.01.126,
Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht, Pases Bajos, Tel: +31 88 755 9840, Fax: +31 88
755 5444, E-mail: djbos-2@umcutrecht.nl Recibido el 5 de noviembre de 2014; revisado
17 de de diciembre de 2014; aceptado el 10 deDe marzo de 2015; Artculo aceptado
vista previa en lnea del 19 de marzo del ao 2015.

Pgina 2

Sin embargo, recientemente, dos meta-anlisis independientes pro-nueva evidencia provista

por los posibles efectos beneficiosos de los cidos grasos omega-3 La suplementacin con
PUFA en los sntomas de TDAH con pequea pero los tamaos positivos efecto entre 0,14
(Sonuga-Barke al, 2013) y 0,31 (Bloch y Qawasmi, 2011). Adems, una etiqueta abierta,
estudio exploratorio por Barragn et al (2014) mostr beneficios clnicos del tratamiento con
cidos grasos omega-3 PUFA suplementos adems de metilfenidato (MPH) ms de
tratamiento con MPH solo en nios con TDAH.
El mecanismo neurobiolgico subyacente un efecto de suplementos de omega-3 est lejos de
ser clara. AGPI omega-3 se cree que desempean un papel importante en la membrana
celular elasticidad y la mielinizacin y por lo tanto puede afectar a la seal neural
transduccin (Bazinet y Laye, 2014). Los estudios en animales se indica que la deficiencia
de cidos grasos omega-3 PUFA, y especficamente La deficiencia de DHA, se traduce en la
disminucin del tamao de las neuronas en las ratas que fueron criados en una dieta de
DHA-deficiente (Ahmad et al, 2002). Adems, tanto dopaminrgico y serotoninrgico neurotransmisin se ha demostrado que se reduce en ratas en una AGPI omega-3-dieta deficiente
(Chalon, 2006; Zimmer al,2000, 2002), con efectos marcados en la corteza frontal. En
concreto, inferior frontal cortical omega-3 PUFA estado correlacionado con el
comportamiento hiperactivo e impulsivo en ratas (Vancassel et al, 2007). Curiosamente, un
vasto cuerpo de humanos la literatura ha implicado la disfuncin de la dopamina y deterioro
mentos en el control cognitivo en el TDAH (Durston y 2007;Konrad, Kirley
al, 2002; Swanson al, 2000). Tomado todo estojuntos, esto puede sugerir un objetivo
potencial para omega-3
la suplementacin en el tratamiento de este trastorno.
Por lo tanto, nos propusimos investigar los efectos de los cidos grasos omega-3
Suplementacin de la dieta PUFA en los sntomas del ADHD en
chicos jvenes con y sin TDAH en un estudio aleatorizado,
controlado con placebo. Se incluyeron un desarrollo tpico
grupo de referencia para investigar la especificidad del tratamiento de
los sujetos con TDAH. Nuestra hiptesis era que la dieta
la suplementacin con PUFA omega-3 sera: mejorar
sntomas de TDAH, incrementan el estado de PUFA fosfolpido
segn la evaluacin de la composicin de fosfolpidos de clulas mejilla, y
aumentar la tasa de recambio de dopamina como se evalu por
cido homovanlico (HVA) la excrecin en la orina. Adems,
esperbamos que la suplementacin de la dieta con cidos grasos omega-3
PUFAs mejorara el control cognitivo en el TDAH y que
que aumentara la activacin en el prefrontal asociado y

reas del cuerpo estriado, evaluados con resonancia magntica funcional.

MATERIALES Y MTODOS
Participantes
El estudio fue aprobado por el Comit de tica de la
Centro Mdico Universitario de Utrecht, Pases Bajos, y
tom en cuenta los principios ticos para la investigacin mdica
en seres humanos como se indica en la declaracin de
Helsinki (modificacin de Washington, 2002). escrita y
Se ha informado oralmente, despus de lo cual informado por escrito
se obtuvo el consentimiento de todos los padres. Todos los nios que reciben
consentimiento escrito.
Un total de 40 nios de entre 8 y 14 aos de edad con una
DSM-IV diagnstico de TDAH fueron reclutados a travs de la
Departamento de Psiquiatra de la Universidad del Centro Mdico
en Utrecht, y por medio de la publicidad. El diagnstico clnico
fue confirmado por un investigador entrenado usando el diagnstico
Programa de Entrevistas para los nios y los padres Versin (DISC-P).
Hemos elegido para incluir slo los nios en este estudio, ya que queramos
minimizar el nmero de factores de confusin potenciales (por ejemplo, gnero)
sobre la actividad cerebral, y el TDAH es ms frecuente en nios que en
chicas. Los nios con TDAH eran o medicamentos ingenua
o (slo metilfenidato) usando la medicacin psicoestimulante.
Se aceptarn otras formas de medicacin psicoactiva
en este estudio (Tabla 1). Los nios con TDAH que estaban en
medicamentos estimulantes recibieron instrucciones de no tomar su medicacin durante 24 h antes de la exploracin de resonancia magntica funcional. Sin embargo,
los nios estaban
permitido el uso de la medicacin a lo largo de la intervencin
periodo (16 semanas). La medicacin continu siendo gestionado por
el proveedor externo (por ejemplo, mdico general, pediatra o
psiquiatra). Cualquier cambio en el estado de la medicacin se registraron
mensualmente por el equipo de investigacin.
Un total de 39 nios con desarrollo normal corresponde a la
pacientes de edad, preferencia de mano, y el ndice de masa corporal
(IMC; a la inclusin) fueron reclutados como grupo de referencia
(en lo sucesivo denominado tambin RG) a travs de la publicidad
escuelas primarias y secundarias en el rea ms amplia, Utrecht
Tabla 1 Datos demogrficos y Cumplimiento
ADHD, N = 40
RG, N = 39
valor P-

General
Aos
Media desviacin estndar (intervalo)
10,3 2,0 (8,0-15,0)
10,9 2,0 (8,2-15,1)
0,163
CI total
Media desviacin estndar (intervalo)
104,3 16,2 (76-144)
113,6 17,4 (75-145)
0,017
La educacin de los padres en aos
Media SD
13,5 2,0
13,9 2,5
0,422
preferencia de mano
N derecha / izquierda / ambidiestro
39/0/1
37/0/2
0,610
Medicacin (MPH)
norte
38/40
Intervencin
ndice de masa corporal
Media desviacin estndar (intervalo)
16,8 2,8 (12,8-26,3)
17,7 2,1 (14,0-22,5)
0,122
porcentaje de cumplimiento
Media SD
92,2 6,9
91,4 6,5
0,573
Abreviaturas: ADHD, dficit de atencin / hiperactividad; IQ, coeficiente de
inteligencia; MPH, metilfenidato; RG, grupo de referencia de los nios con desarrollo
normal.
Los cidos grasos omega-3 en nios con TDAH
DJ Bos et al

2299
Neuropsicofarmacologa
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y del grupo de voluntarios que participan en estudios por

nuestro laboratorio.
Todos los sujetos fueron evaluados mediante una entrevista telefnica para comprobar
para los principales trastornos neurolgicos o psiquitricos, as
como diagnsticos psiquitricos en sujetos y su primer grado
parientes. Los padres de los temas de desarrollo tpico
participado en una entrevista DISCO-P con investigadores entrenados
para confirmar la ausencia de cualquier condicin psiquitrica y
sus familiares de primer grado. Ninguno de los de desarrollo tpico
los sujetos estaban utilizando cualquier tipo de medicacin psicotrpica.
IQ se evalu para todos los participantes que utilizaron cuatro subprueba
forma abreviada de la Escala Wechsler de Inteligencia para Nios
(WISC-III; Kort et al, 2005). Como sealan a menudo, los nios
con TDAH tenan una puntuacin CI total ligeramente inferior a lo general
nios en desarrollo ( Tabla 1) . Como esto es tpico de la ADHD
fenotipo, IQ no se ha introducido como una covariable en cualquiera de las
diseos para prevenir partialling cabo varianza que es potencialmente
relevante para el trastorno (Dennis et al, 2009; de Zeeuw et al,
2012). Preferencia de mano se evalu mediante la Edinburgh
La lateralidad de inventario (Oldfield, 1971). No hubo signisignifica- diferencias en la preferencia de mano, ni haba ningn
las diferencias en la edad, la educacin de los padres (medido en aos),
y el IMC (T abla 1) .
Diseo
La intervencin de 16 semanas seguido de un rando- doble ciego
mized diseo controlado con placebo, donde los investigadores, parpadres, y los participantes eran todos ciegos al tratamiento
condiciones ( Figura 1 ). El diseo factorial 2 x 2 incluy
cuatro grupos: los nios con TDAH que recibieron placebo o
omega-3 margarina enriquecida (TDAH
Placebo
y el TDAH
Activo
,
respectivamente) y los nios del grupo de referencia que recibe
el mismo tratamiento (RG
Placebo

y RG
Activo
). Todos los participantes
fueron asignados aleatoriamente a una de las condiciones de tratamiento
por un miembro del Centro para la Nutricin de Unilever
Los ensayos de intervencin.
Intervencin
Este ensayo se registr en clinicaltrials.gov con el nmero
NCT01554462. Todos los participantes fueron instruidos para consumir una
dosis diaria de 10 g de normal o omega-3 fortificada
margarina. El producto activo fue con toda la grasa (80%) de margarina,
que contiene 650 mg de DHA y EPA 650 mg por cada 10 g de porcin.
La dosis de los ingredientes activos de DHA y EPA de la
producto de intervencin estaba bajo los EE.UU. Generalmente recocido como seguro (GRAS) nivel (FDA, 2004). El placebo
producto era una margarina similar con el mismo sensorial
propiedades, pero con cidos grasos monoinsaturados (refinados
aceites de plantas) en lugar de EPA y DHA; la cantidad total de
cidos grasos saturados y cidos grasos omega-6 fueron agrupados en
el placebo y el producto activo (vase Materiales de apoyo 1
para ms detalles).
El cumplimiento se evalu pesando el sobrante proconductos que los padres regresaron a los investigadores sobre una base mensual
base. Por otra parte, los participantes y los padres mantienen un calendario,
en el que se registr el consumo diario margarina.
Se pidi a los participantes a mantener su dieta habitual pasantes
el perodo de intervencin, con las siguientes limitaciones:
no se les permiti utilizar otros suplementos que contienen
cidos grasos omega-3 o alimentos enriquecidos con EPA y DHA durante el
la intervencin, pero no eran vctimas de consumir ms pescado graso
de una vez a la semana. El cumplimiento de estos requisitos era
medido sobre una base mensual utilizando la dieta y el estilo de vida
Cambio Cuestionario (DLCQ).
Medidas fisiolgicas y de comportamiento
Durante la lnea base y de seguimiento de las visitas, las muestras de clulas bucales
se recogieron usando hisopos de algodn para el anlisis de fosfolos niveles de cidos grasos de los lpidos. Este mtodo fue elegido sobre la sangre
toma de muestras en los nios, ya que no es invasiva. Los anlisis de graso
Los cidos se realizaron por cromatografa de gases despus de la fosfatasa
pholipid aislamiento por cromatografa en capa fina como se ha descrito
previamente (Koletzko et al, 1999). Por otra parte, las muestras de orina

se recogieron para medir el HVA a la proporcin de creatinina, como una

proxy para recambio de dopamina. La cidos grasos esenciales
Se recogi cuestionario (EFAQ) para evaluar los sntomas de
La deficiencia de FA (ver Materiales Suplemento 1 para metododetalles gicos).
Por ltimo, el Child Behavior Checklist padre-nominal (CBCL)
y fortalezas y debilidades de los sntomas del TDAH y
Se recogieron escala comportamiento normal (SWAN) para todos
participantes, los cuales miden la severidad de ADHD
sntomas (ver F igura 1) . El CBCL (recogido dos veces) era
se utiliza como medida de resultado primaria, mientras que el SWAN
(recogidos cinco veces) se utiliz para medir el cambio en el tiempo.
Adems de los cuestionarios a los padres-nominal, el Maestro
Formulario de memoria (TRF) se envi a los maestros o
tutores de los participantes al inicio del estudio y seguimiento.
Sin embargo, la tasa de respuesta para este instrumento era muy
baja (54 de 79 regresaron al inicio del estudio, 31 de los 76 durante el seguimiento), y
tuvimos que excluir estos datos del anlisis adicional.
Adquisicin y anlisis de resonancia magntica funcional
El estudio incluy una fMRI paradigma tradicional Go-No Pasa
que se ha descrito en el trabajo anterior (Durston et al,
2003, 2006, 2009). Preprocesamiento estndar se realiz en
SPM8 (Departamento de Neurologa Cognitiva, Wellcome www.
fil.ion.ucl.ac .uk). imgenes por resonancia magntica fueron excluidos si el movimiento de
cabeza
superado 3 mm o el tamao de un voxel en la lnea base y / o
Seguir. Por lo tanto, 13 nios con ADHD y 6 tpicamente
los nios en desarrollo fueron excluidos del SPM fMRI
anlisis. Para una descripcin completa del nivel de primera y segunda
anlisis del estudio fMRI, por favor ver complementaria
El material 2.
Estadstica
Todos los anlisis estadsticos sobre las caractersticas demogrficas, de comportamiento y
medidas fisiolgicas se realizaron con el SPSS
20,0 paquete estadstico (SPSS, Chicago, IL). grupo diferencia
cias sobre las variables demogrficas se analizaron mediante
2
,
muestras independientes t computarizadas, o U de Mann-Whitney, como computarizadas:
apropiado.
Para las medidas de comportamiento y fisiolgicas, independencia

muestras: pruebas t abolladura o de Mann-Whitney U-pruebas se utilizaron para

analizar las diferencias entre grupos al inicio del estudio entre el diagnstico
grupos, y entre los grupos de intervencin. Investigar
los efectos del tratamiento, todas las variables de inters se introducen en
un modelo ANCOVA (anlisis de covarianza) con el
medicin de lnea de base introduce como una covariable (Vickers, 2005).
Los cidos grasos omega-3 en nios con TDAH
DJ Bos et al
2300
Neuropsicofarmacologa
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Por intencin de tratar (ITT) analiza, incluyendo todos los sujetos

al azar en el ensayo, se realizaron mediante un lineal
modelo de efectos mixtos (LME) con la mxima restringida
probabilidad de estimacin (REML) donde estado de diagnstico y
condicin de tratamiento se incluyeron como factores fijos. Media
diferencia ajustada (MAD) y 95% intervalos de confianza
(IC) se calcularon tambin.
Inicialmente, la edad incluye como una covariable en los anlisis.
Sin embargo, no se correlacion con ninguna de las medidas de
inters, y como tal fue excluido de los modelos finales.
Hallazgos significativos fueron analizados mediante el emparejado o
T para muestras independientes Pruebas. correlaciones de Pearson fueron
realizado para analizar la relacin entre el comportamiento
y medidas fisiolgicas. Por ltimo, un poder post hoc
Se realiz un anlisis para determinar la potencia retrospectiva
de El estudio.
RESULTADOS
Tras la inclusin, 77 nios completaron con xito el estudio
y ha participado en las dos sesiones de resonancia magntica funcional. una RG
placebo
participante se retir despus de 3 meses por razones personales.
una RG
activo
participante se retir despus de desarrollar una piel
erupcin que ms tarde result no estar relacionado con el producto de prueba.
Despus de abandonar el estudio, los padres de esta segunda
participante fueron notificados sobre el contenido de la prueba
producto por un miembro independiente del Centro de Unilever

Figura 1 Diseo del ensayo. resumen esquemtico del diseo de este ensayo controlado con
placebo, aleatorizado, doble ciego, incluidas todas las medidas que se recogieron
y el nmero de participantes que se incluyeron en la lnea base. Al cabo de 1, 2 y 3 meses,
visitas provisionales se llevaron a cabo durante el cual el cumplimiento y comportamiento
eran
mesurado. ADHD, dficit de atencin / hiperactividad; CBCL, Child Behavior
Checklist; DLCQ, la dieta y el estilo de vida Cambio Cuestionario; EFAQ, Esencial
Cuestionario de cidos grasos; SWAN, fortalezas y debilidades de los sntomas del TDAH y
la escala de conducta normal; RG, grupo de referencia de desarrollo tpico
nios.
Los cidos grasos omega-3 en nios con TDAH
DJ Bos et al
2301
Neuropsicofarmacologa
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Ensayo de intervencin nutricional. Los investigadores siguieron siendo

ciega durante todo el perodo de estudio. El cumplimiento fue
considerado aceptable si dos tercios del producto de ensayo se
consumida durante el perodo de intervencin, sin perodos de
no consumir ms de 7 das (por ejemplo, debido a una enfermedad).
Uno de los participantes en el TDAH
placebo
grupo no cumple con estos
criterios, y se excluyeron de los anlisis. No haba
diferencias en el cumplimiento entre los cuatro grupos de tratamiento
(
2
= 2,733, p = 0,435, Tabla 1) .
resultados de comportamiento
Al inicio del estudio, los sujetos con TDAH puntuaron ms alto que el
grupo de referencia en el CBCL subescalas problemas de atencin
(P o0.001, ver Tabla 2) , la Regla de fractura (p o0.001),
y el comportamiento agresivo (p o0.001). CBCL no lo hicieron
correlaciona con la edad en ninguno de los grupos de diagnstico. Completer
anlisis por medio de ANCOVA mostr un efecto principal de
estado de diagnstico (F (1, 67) = 6,92, p = 0,011) durante el seguimiento,
donde los nios con TDAH puntuaron ms alto en CBCL
problemas de atencin. ANCOVA mostr adems un efecto principal
de la condicin de tratamiento, donde despus de la suplementacin con
PUFAs omega-3, las puntuaciones de los problemas de atencin eran CBCL

reducida en comparacin con la suplementacin con placebo

( Figura 2a: F (1, 67) = 14.99, p o0.001). Aunque haba
ninguna interaccin entre el estado de diagnstico y tratamiento
condicin, hay que sealar que el desarrollo tpico
grupo que recibi el tratamiento activo no mostr una significativa
reduccin de los problemas de atencin. El anlisis ITT utilizando la
Modelo LME se obtuvo resultados similares para la atencin CBCL
problemas que muestran un efecto significativo del estado de diagnstico
(MAD = 6,37, IC del 95% 8,31 a 4,42), t (90) = 6,51, p o0.001) y
un efecto de interaccin entre la condicin de tratamiento y el tiempo
(MAD = - 1,83, IC del 95% (-2,91 a - 0,76), t (67) = 3.42,
p = 0,001). No hubo efectos significativos del tratamiento
en el CBCL Regla Fractura y el comportamiento agresivo
subescalas, o en el cuestionario SWAN.
Tres nios en el TDAH
Activo
grupos y cuatro hijos
en el ADHD
Placebo
grupo inform de que la dosis de su
medicamentos estimulantes se haba incrementado durante el interperiodo vencin. El efecto del tratamiento en la atencin
Subescala problemas todava se encuentra en un reanlisis de
los datos CBCL exclusin de estos participantes (ANCOVA:
F (1, 61) = 14.22, p o0.001, LME: MAD = - CI 1,91, 95%
(-3,10 A - 0,77), t (60) = 3,34, p = 0,001).
resultados fisiolgicos
Las puntuaciones en el EFAQ (T capaces 2) se normalizaron por la plaza
transformacin de la raz. Al inicio del estudio, no hubo una diferencia
entre los nios con TDAH y los nios en la referencia
grupo en el EFAQ (t (75) = 2,72, p = 0,008), donde los nios
con TDAH puntuaron ms alto en los sntomas de la deficiencia de la FA.
Sin embargo, slo cuatro nios cumplieron con los criterios de corte para FA
La deficiencia (3 nios con ADHD y 1 RG). No hubo
efecto significativo de la suplementacin con cidos grasos omega-3 PUFAs
en el EFAQ, ni para los sujetos con TDAH ni el RG.
El anlisis de la raz cuadrada de la fosfatasa celular transformado mejilla
pholipids no mostraron diferencias entre los cuatro grupos en
la lnea de base (F (3, 69) = 1,92, p = 0,135). En el seguimiento, hubo una
efecto principal de tratamiento (F (1, 63) = 13.03, p = 0.001), donde
% De DHA en los fosfolpidos fue mayor despus de la suplementacin

con PUFAs omega-3 en comparacin con la administracin de suplementos

cin con el producto placebo (vase la Figura 2b y Tabla 2).
La Tabla 2 Medidas fisiolgicas y de comportamiento por grupo de tratamiento
Base
Seguir
RG
TDAH
RG
TDAH
Placebo
Activo
Placebo
Activo
Placebo
Activo
Placebo
Activo
Comportamiento, media (DE)
TDAH CBCL
un
1,9 (2,1)
2,1 (2,3)
9,0 (3,1)
8,8 (2,1)
2,5 (2,3)
1,8 (1,6)
10,1 (2,2)
7,6 (3,5)
Problemas de atencin CBCL
2,7 (2,8)
2,5 (3,6)
8,9 (3,5)
9,1 (2,5)
3,4 (2,8)
segundo
2,4 (2,6)
segundo
10,5 (3,3)
segundo
7,7 (3,0)
segundo

CBCL Regla Breaking

1,4 (2,2)
0,7 (0,9)
3,8 (2,3)
3,1 (2,8)
1,0 (1,5)
1,2 (1,8)
4.1 (2.4)
2,4 (1,9)
CBCL comportamiento agresivo
2.2 (3.7)
2.2 (2.7)
11,0 (5,8)
9,7 (7,2)
1,8 (3,1)
2,7 (3,2)
11,8 (5,4)
7,8 (3,5)
La fisiologa, la media (DE)
% De DHA (C22: 6 n-3)
do
0,58 (0,23)
0,54 (0,24)
0,67 (0,19)
0,49 (0,13)
0,48 (0,19)
re
0,68 (0,24)
re
0,54 (0,15)
re
0,67 (0,27)
re
Las muestras de orina HVA
mi
1,4 (0,2)
1,4 (0,3)
1,5 (0,3)
1,5 (0,4)
1,3 (0,2)
1,3 (0,3)

1,4 (0,3)
1,5 (0,3)
EFAQ
F
1,3 (2,3)
0,9 (1,8)
1,8 (1,7)
1,8 (2,1)
1,3 (2,3)
0,5 (0,9)
1,6 (2,0)
1,8 (1,7)
Abreviaturas: ADHD, dficit de atencin / hiperactividad; CBCL, Child Behavior
Checklist; DHA, cido docosahexaenoico; EFAQ, Essential Fatty Acids Cuestionario;
HVA, cido homovanlico; RG, grupo de referencia de los nios con desarrollo normal.
un
RG
placebo
: 1 lnea de base, 2 de seguimiento; RG
activo
: 2 de seguimiento; TDAH
activo
: 1 lnea de base, 6 de seguimiento.
segundo
Efecto principal del grupo de diagnstico y tratamiento en el seguimiento (ANCOVA y
GEM: p 0,001).
do
RG
placebo
: 1 lnea de base, 2 de seguimiento; RG
activo
: 1 lnea de base, 2 de seguimiento; TDAH
placebo
: 3, 1 lnea de base de seguimiento; TDAH
activo
: 1 lnea de base, 2 de seguimiento, tanto 1 (datos no disponibles).
re
Efecto principal del grupo de tratamiento durante el seguimiento (ANCOVA y
GEM: p o0.001).
mi
RG

placebo
: 2 de seguimiento; RG
activo
: 1 lnea de base, 2 de seguimiento; TDAH
activo
: 1 lnea de base, 2 de seguimiento (datos faltantes).
F
RG
placebo
: 2 de seguimiento; RG
activo
: 1 seguimiento; TDAH
activo
: 1 lnea de base, 1 seguimiento (datos faltantes).
Los cidos grasos omega-3 en nios con TDAH
DJ Bos et al
2302
Neuropsicofarmacologa
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El anlisis ITT represent datos faltantes en cualquiera

la lnea de base (6 muestras) o de seguimiento (8 muestras) y de manera similar
mostr una interaccin entre la condicin de tratamiento y el tiempo
(MAD = 0,34, IC del 95% (desde 0,14 hasta 0,53), t (72) = 3,47, p = 0,001).
Para algunas muestras, la cantidad de fosfolpidos de clulas de la mejilla
era demasiado baja para evaluar los niveles de DHA de forma fiable, lo que lleva a la planta
valores de 0 para un nmero de muestras (24 en la lnea de base y 21 en
Seguir). Reanlisis sin estas muestras mostr la
mismo efecto (ANCOVA: F (1, 29) = 8.00, p = 0,009), GEM:
MAD = 0,28, IC del 95% (0,12-0,44), t (51) = 3,48, p = 0,001).
Sin embargo, estos resultados deben ser interpretados con cautela, ya que
datos de cidos grasos de clulas de la mejilla estaba por debajo de umbral de deteccin para
algunos sujetos y desaparecidos por los dems.
Seguimiento de correlacin de Pearson anlisis mostr que por lo
problemas de atencin de referencia CBCL una correlacin negativa con
estado de AGPI-CL omega-3 en el grupo de nios con
ADHD como un todo (r = - 0,47, p = 0,048; ver la figura 3a ), pero
no en los nios en el grupo de referencia (r = 0,28, p = 0,166).
La correlacin en el grupo TDAH persisti en el seguimiento
(R = - 0,48, p = 0,042; ver la Figura 3b) .
Se normalizaron los datos de la HVA a creatinina

usando un logaritmo natural. Al inicio del estudio, la diferencia en el

Relacin de HVA (mmol / mmol de creatinina) acerc a la significacin
(T (72) = 1,92, p = 0,059), con los sujetos con TDAH que tiene
niveles ligeramente ms altos de esta relacin que el grupo de referencia.
No se observaron efectos de la intervencin se encuentran en estas medidas,
incluyendo en los anlisis con la edad o IMC incluye como covariables
en el diseo.
Tarea fMRI
Resultados tpicos de esta tarea se encontraron (Durston et al, 2003,
2006); ver Materiales complementarios 2 y 3 para una detallada
Descripcin de la resonancia magntica funcional resultante. No hubo efecto de la dieta
omega-3 suplementacin sobre la ejecucin de tareas o en el cerebro
activacin durante la tarea de control cognitivo.
DISCUSIN
AGPI omega-3 en la dieta mejora la suplementacin sntoma
Toms de falta de atencin en nios con y sin TDAH en una
doble ciego ensayo controlado aleatorizado. Este efecto no lo hizo
parecen estar mediados por el control cognitivo dopaminrgica
redes, como las medidas de recambio de dopamina y neuronal
actividad durante el control cognitivo no se vieron afectados por el
intervencin.
Al inicio del estudio, los nios con TDAH tienen sntomas ms altos de
la falta de atencin que los nios con desarrollo normal. Adems,
hubo un efecto del tratamiento sobre los sntomas de padres y de puntuacin
ADHD, independientemente del diagnstico. Este efecto fue impulsado por el
Medidas de falta de atencin en el seguimiento: los sujetos que tenan
recibidas PUFAs omega-3 tenan puntuaciones ms bajas en el CBCL
subescala problemas de atencin que los sujetos tratados con placebo. Esta
enlaza con estudios anteriores que han sugerido que los omega-3
La suplementacin con PUFA mejora los sntomas de falta de atencin
En concreto, y no los sntomas del ADHD en trminos ms generales
(Gustafsson et al, 2010; Richardson y Montgomery, 2005;
Sinn y Bryan, 2007). En lnea con meta-anlisis recientes
(Bloch y Qawasmi, 2011; Sonuga-Barke et al, 2013), nuestra
Los resultados sugieren que la suplementacin con cidos grasos omega-3 PUFAs
puede ser beneficioso en el TDAH.
Por otra parte, nuestros resultados indican que el desarrollo tpico
los nios tambin se benefician, mostrando la importancia de cidos grasos omega-3
La ingesta de cidos grasos poliinsaturados durante el desarrollo en general (Eilander et al,
2007; Schuchardt y otros, 2010). Estudios anteriores utilizando sostenidos
tareas de atencin han demostrado que la suplementacin diettica de

omega-3 PUFAs conduce a un aumento en la activacin cerebral en

reas prefrontales y una mejor ejecucin de la tarea, tanto en
los nios con TDAH y los nios con desarrollo tpico
(Bauer et al, 2014; McNamara et al, 2010; McNamara et al,
2013; Vaisman et al, 2008). Se utiliz una tarea de control cognitivo
y no encontr cambios en la actividad cerebral o la ejecucin de tareas
despus de la suplementacin. Por otra parte, la rotacin de la dopamina hizo
Figura 2 Efecto principal de cidos grasos omega-3 PUFA la suplementacin. (A) La
diferencia media entre el inicio y el seguimiento de los problemas de atencin, tanto en
CBCL
grupos de diagnstico, con efectos principales de diagnstico y la intervencin. (b) La
diferencia media entre el inicio y el seguimiento de la raz cuadrada transforma
% Los niveles de DHA como recogidas de muestras de clulas de las mejillas, con los
principales efectos similares. Los asteriscos denotan significacin en p o0.01. ADHD, dficit
de atencin / hiperactividad
trastorno; CBCL, Child Behavior Checklist; DHA, cido docosahexaenoico; RG, grupo de
referencia de los nios con desarrollo normal.
Los cidos grasos omega-3 en nios con TDAH
DJ Bos et al
2303
Neuropsicofarmacologa
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no parece estar afectada por la administracin de suplementos, como HVA

los niveles en la orina no se vieron afectados. Por lo tanto, parece que
el mecanismo neural mejoras en la atencin subyacente
no asociar las redes de control cognitivo dopaminrgicas.
La intervencin diettica afect los niveles de cidos grasos omega-3 PUFA en
fosfolpidos clulas de las mejillas, como el nivel de DHA fue signinificativamente mayor en el seguimiento de los sujetos que haban sido tratados
con el producto activo que el de los que haban recibido
placebo. Esta observacin fue apoyada por el regresado
envases de margarina y diarios, y mostraron que la intervencin
fue eficaz. Por otra parte, en sujetos con TDAH, mayor
niveles de DHA se asociaron con una menor atencin
problemas, tanto al inicio del estudio y seguimiento. el detectada
aumento de los niveles de DHA fue ms modesto que en anteriores
estudios en los que se midi el DHA en plasma o eritrocitos
(Muthayya et al, 2009; Osendarp et al, 2007). clulas de la mejilla
muestras son ms propensos a la contaminacin de la sangre
muestras y esto puede haber contribuido a esta diferencia.

Una explicacin alternativa podra ser que la intervencin fue

menos eficaz de lo esperado.
La mayora de los estudios realizados hasta la fecha han sugerido que los cidos grasos
omega-3 suplemento
mentacin es efectiva a travs de los niveles ms altos de EPA como
a diferencia de DHA (Bloch y Qawasmi, 2011; Gustafsson
et al, 2010). El mecanismo biolgico a travs del cual el DHA
acta sobre la funcin del cerebro humano no est claro, aunque esto
cido graso es muy presentes en los fosfolpidos del cerebro
membranas (Bazinet y Laye, 2014; y Horrocks
Farooqui, 2004). Como biosntesis de DHA a partir de sus precursores
alfa-linolnico y EPA es muy baja, un notable incremento en
Nivel de plasma DHA slo puede lograrse a travs directa
La ingesta de DHA (Plourde y Cunnane, 2007). Mucho de
omega-3 suplementos utilizados en estudios previos, con frecuencia
resultados negativos, contenan un nivel relativamente bajo de DHA a EPA
relacin, posiblemente oscureciendo efectos directos de DHA. Sin embargo, una
estudio reciente de H-MRS por McNamara et al (2013) mostr que
los niveles de DHA ms alto de eritrocitos estaban relacionados con una mejor persona
rendimiento en una tarea de atencin sostenida y metablica ACC
funcin en nios con desarrollo normal. Los resultados de
el trabajo previo en combinacin con el estudio actual sugiere que
la suplementacin combinada con cuentas de EPA y DHA
para el efecto del tratamiento en el presente estudio y puede por lo tanto
producir las mayores mejoras en el comportamiento.
Aunque la evidencia de un efecto moderado en la dieta de cidos grasos omega-3
Suplementacin PUFA es convergente, es poco probable que se
jams lograr las mismas mejoras de comportamiento como
medicamentos estimulantes en el TDAH, con tamaos que van de efecto
0,54 hasta 0,78 (Schachter et al, 2001). Sin embargo lo s
Cabe destacar que en el presente estudio la mayora de los nios
con TDAH recibido los suplementos de cidos grasos omega-3 PUFA en
adems de su medicacin habitual. El comportamiento mejovimiento se mantuvo incluso cuando los cambios en la medicacin eran
tenido en cuenta en los anlisis. Esto sugiere que omega3 PUFAs pueden ser tiles como un aumento de la norma
terapias farmacolgicas. En efecto, informes recientes mostraron
que los nios que recibieron una combinacin de MPH y omega-3
PUFAs necesitan dosis ms bajas de MPH en comparacin con los nios
Slo recibir MPH para lograr los mismos beneficios clnicos
(Barragn et al, 2014; MTA Cooperative Group, 1999).

Fortalezas evidentes de nuestro estudio incluyen el aleatorizado

diseo doble ciego controlado con placebo y la inclusin de
un grupo de referencia de desarrollo tpico para evaluar si
efectos fueron especficos para el TDAH. Sin embargo, hay tambin algunas son
limitaciones que deben ser tomados en consideracin. El primero
limitacin es que en algunos sujetos de la calidad de la mejilla
muestras de clulas no permiten una deteccin fiable de DHA.
Sin embargo, esto no afect a nuestros anlisis estadsticos
negativamente, como el efecto de la intervencin diettica alcanzado
significacin estadstica incluso sin estos valores incluidos.
Los valores de fosfolpidos no mostraron el grado esperado de
la separacin entre el placebo y los grupos de intervencin. Cmoembargo, estas medidas fue diferente entre el producto activo
y grupos de intervencin placebo, y se correlacion con
los resultados conductuales. Una segunda limitacin es que una pequea
nmero de participantes con TDAH haba hecho a cambios
su medicacin durante la intervencin. Sin embargo, reanalisis sin estos participantes mostr que el efecto de la
la intervencin sigue detenido sin derecho a estos temas. Finalmente, la muestra
tamaos en el estudio fMRI eran ms pequeos que en el estudio principal
como resultado de movimiento del sujeto. Sin embargo, la muestra restante
fue bien adaptado y producido solamente un tamao del efecto de la pequea
la intervencin de la seal de RM. Se realiz un post hoc de potencia
anlisis para investigar qu tamao de la muestra sera necesario
para mostrar un efecto de la intervencin en la actividad cerebral, si este
era de hecho un efecto real. Los resultados de este anlisis de poder
se indica que slo un gran tamao de la muestra ( N = 718) tendra
mostrado un efecto significativo del tratamiento y por lo tanto sugiere
Figura 3 La relacin entre los cidos grasos omega-3 y la atencin
problemas en el TDAH, al inicio y al final del seguimiento. (A) de correlacin al inicio del
estudio
entre transformado de raz cuadrada% de DHA y problemas de atencin en la CBCL
los nios con ADHD ( r = - 0,47). (b) La misma correlacin en el seguimiento
( R = - 0,48). No hubo correlacin entre el% de DHA y la atencin CBCL
problemas en los nios con desarrollo normal. ADHD, dficit de atencin /
desorden de hiperactividad; CBCL, Child Behavior Checklist; DHA, dococido sahexaenoic.
Los cidos grasos omega-3 en nios con TDAH
DJ Bos et al
2304
Neuropsicofarmacologa

pgina 8

que las diferencias no significativas en este estudio son la mayora

probablemente atribuible al ruido. En conjunto, la ausencia de una
efecto del tratamiento sobre la actividad cerebral durante un cognitiva
tarea de control, en el desempeo de la tarea, y sobre la dopamina
el volumen de negocios sugieren que el efecto de la intervencin sobre el TDAH
sntomas es poco probable que sea mediada por los sistemas de dopamina.
En conclusin, este estudio proporciona nuevas pruebas de que la dieta
suplementacin usando PUFAs omega-3 puede ser una efectiva
el aumento de los tratamientos farmacolgicos de ADHD. Esta
efecto no parece estar mediado por dopaminrgica
redes de control cognitivo, pero puede involucrar a otros sistemas
implicados en el TDAH, tales como las redes de atencin.
FINANCIACIN Y DIVULGACIN
Marco Hoeksma y Ans Eilander son empleados de
Unilever. Los otros autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Agradecemos a todos los participantes y sus padres por su
compromiso de este estudio. Agradecemos tambin a dos annimos
los colaboradores por su valiosa contribucin y el Dr. Harry
Hiemstra por sus valiosos consejos. Este estudio fue financieramente
con el apoyo de Unilever Investigacin y Desarrollo, Vlaardingen,
Pases Bajos. Unilever Investigacin y Desarrollo fue
involucrados en la concepcin y diseo del estudio. Ellos
apoyo financiero proporcionado por el personal de investigacin para realizar el estudio
y siempre que el producto de intervencin.
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