DIABETES MELLITUS

Es una enfermedad metablica caracterizada por mantener elevados los

niveles de glicemia en la sangre del individuo afectado. La razn por la que
un paciente diabtico no puede controlar normalmente su glicemia est
relacionada con defectos en la sntesis de la insulina, secrecin de esta
hormona o en la disminucin del nmero de sus receptores y/o en su
afinidad por la insulina. La presente revisin de tema corresponde a un
ejercicio acadmico desarrollado por los estudiantes del segundo semestre
de los programas de medicina y enfermera, cuyo propsito fue investigar
sobre las bases biomoleculares de las alteraciones tanto a nivel de la
insulina, como de su receptor y relacionarlas con las problemas metablicos
de la diabetes mellitus.
1.
Los grnulos secretorios de insulina que se encuentran disponibles en
el citoplasma de la clula son traslocados a la membrana gracias a
una serie de reacciones que empiezan con la entrada de la glucosa a
la clula a travs del transportador Glut 2. Inmediatamente la glucosa
es fosforilada a glucosa 6- fosfato, reaccin que es catalizada por una
enzima glucocinasa, este proceso ocurre con el fin de que la glucosa
permanezca en el citosol de la clula y pueda ser utilizada en el
metabolismo energtico. En el citosol la glucosa 6- fosfato es oxidada
en dos molculas de piruvato, producindose tambin dos molculas de ATP y de NADH. El conjunto de reacciones involucradas en
este proceso es denominado gluclisis, la cual se ha dividido en dos
etapas; en la primera, la clula debe hacer una inversin de energa;
en la segunda, se da una recuperacin y produccin de energa. En la
etapa de inversin de energa se hidrolizan dos molculas de ATP en
ADP por cada molcula de glucosa que se metaboliza, la energa
liberada por esta hidrlisis hace posible las reacciones endergnicas
acopladas. La primera reaccin de la gluclisis comprende la
fosforilacin de la glucosa en glucosa 6- fosfato, reaccin que como
ya se mencion, es catalizada por la glucocinasa. Esta es una enzima
clave en el proceso de secrecin de la insulina y se ha comprobado
que una disminucin en su actividad esta relacionada con la diabetes
mellitus insulino resistente post- recepcin 6. El piruvato, producto de
la gluclisis, es el sustrato para la sntesis de Acetil CoA, un
intermediario del metabolismo energtico de la clula. La sntesis de
Acetil CoA es catalizada por el complejo enzimtico piruvato
deshidrogenasa y requiere de la presencia de las siguientes
coenzimas: Tiamina pirofosfato, cido lipoico, Coenzima A, FAD+ y
NAD+. El Acetil CoA es transportado a la matriz mitocondrial, donde
es utilizado completamente en una serie cclica de diez reacciones
oxidativas conocidas como el ciclo del cido ctrico (CTA). El producto
final de este ciclo son los equivalentes de reduccin NADH y FADH, (3
NADH y 1 FADH) y una mol- cula de GTP, por cada Acetil CoA. Los
equivalentes de reduccin transfieren sus electrones a un complejo
enzimtico que se encuentra localizado en la membrana mitocondrial
interna y que es denominado la cadena trasportadora de electrones,
el cual funciona de la siguiente forma: Los electrones del NADH son

transferidos al Complejo I (Complejo NADH deshidrogenasa), mientras

que los electrones del FADH son transferidos al Complejo II
(flavoprotena succinato deshidrogenasa), para ser luego transferidos
a la Coenzima Q, el Complejo II (citocromos bc1), el citocromo c y
finalmente a la citocromo oxidasa o Complejo IV (citrocromos a1a3),
el oxgeno molecular es el aceptor final de electrones, producindose
agua. Durante el transporte de los electrones se genera un gradiente
de protones en el espacio intermembranal de la mitocondria,
provenientes de la matriz del rganelo y que fueron transportados a
travs de los complejos I, III y IV. El gradiente de protones, junto con
el potencial de membrana, constituye la base del mecanismo de
acoplamiento que impulsa la sntesis de ATP. En este proceso los
protones son devueltos a la matriz de la mitocondria por la enzima
F1F0 ATP asa que esta embebida en la membrana mitocondrial
interna, en un proceso conocido como fosforilacin oxidativa. La
ganancia de neta de ATP a partir de la oxidacin completa de la
glucosa en la clula del pncreas es de 38 molculas6-8. La
elevacin del radio ATP/ADP en la clula es el disparador de los
eventos moleculares que activan la traslocacin de los grnulos de
insulina hacia la membrana citoplasmtica y la secrecin de la
hormona. El ATP inhibe los canales de K+ sensibles a este, lo que
ocasiona la despolarizacin de la membrana y apertura de los canales
de calcio voltaje dependiente. Las altas concentraciones de ATP y
Ca2+ intracelular activan al citoesqueleto, promoviendo la formacin
de los cilios contrctiles que permiten la traslocacin de los grnulos
secretorios de insulina desde el aparato de Golgi hasta la membrana
celular donde se fusionan a esta y mediante exocitosis liberan la
hormona hacia la circulacin9 . Adicionalmente, la entrada de glucosa
a la clula incrementa los niveles de AMP ciclico (cAMP), por un
mecanismo que parece no involucrar la activacin de la adenil
ciclasa; el cAMP activa a travs de la proteina cinasa A, la
fosforilacin y activacin de ciertas protenas claves en el incremento
de los procesos de traslacin y trascripcin del mRNA de la insulina4
(Figura 1). En algunos pacientes con diabetes mellitus insulino
resistente la sntesis de la hormona ocurre normalmente pero existen
daos a nivel del receptor Glut 2 de las clulas lo que interfiere con
la secrecin de niveles de insulina que permitan superar la
resistencia.

2.

TEJIDO HEPATICO
Metabolismo de carbohidratos

En el hgado, la insulina que es secretada durante el estado postprandial

(despus de comer hasta aproximadamente dos horas despus) estimula
la glucogenognesis y gluclisis (proceso a travs del cual la glucosa es
transformada en piruvato), y tambin inhibe la sntesis de glucosa y la
degradacin
de
glucgeno.
Los transportadores GLUT 2 que se encuentran en los hepatocitos (clulas del
hgado) poseen una baja afinidad por la glucosa, por lo que requieren una
mayor concentracin de este compuesto para incorporarlo a la clula. La gran
cantidad de glucosa que hay en la sangre durante el periodo postprandial
permite que los GLUT 2 transporten este azcar hacia el interior de los
hepatocitos
sin
que
se
saturen
fcilmente.
La alta disponibilidad de la glucosa en el hgado aumenta su uso por la
glucoquinasa (enzima que funciona nicamente en el tejido heptico y que
requiere de altas concentraciones de este carbohidrato), lo que estimula la
primera reaccin de la gluclisis, que consiste en la fosforilacin de la glucosa
producindose glucosa 6-fosfato. La glucosa 6-fosfato se isomeriza a fructosa
6-fosfato, y la fructosa es luego fosforilada por la fosfofructoquinasa I (PFK I) y
se convierte en fructosa 1,6-difosfato. La insulina promueve la desfosforilacin
de la fosfofructoquinasa II, aumentando la sntesis de fructosa 2,6-bisfosfato,
que activa la PFK I estimulando la reaccin catalizada por esta enzima.
El cuarto paso de la gluclisis es la segmentacin de la fructosa 1,6-difosfato
en gligeraldehdo 3-fosfato (gliceraldehdo 3-P) y dihidroxiacetona fosfato. El
gliceraldehdo 3-P se oxida y se convierte en 1,3-bifosfoglicerato, a partir del
cual se sintetiza 3-fosfoglicerato. Este es luego transformado en 2fosfoglicerato, el cual sufre una deshidratacin y se convierte en
fosfoenolpiruvato (PEP). Finalmente el PEP se transforma en piruvato gracias a
la accin de la enzima quinasa del piruvato, la cual es activada por la
desfosforilacin que llevan a cabo fosfatas estimuladas por la insulina.
Al mismo tiempo que se promueve la gluclisis se inactiva la gluconeognesis. La
enzima neoglucognica fructosa 1,6-bifosfatasa se inhibe alostericamente al
aumentar la produccin de fructosa 2,6-bifosfato y fructosa 1,6-difosfato; e
igualmente la transcripcin del gen de la enzima carboxiquinasa del PEP se ve
inhibida por la insulina, con lo que se detiene el proceso de sntesis de glucosa y
se
estimula
su
degradacin.
Por otra parte, la glucogenognesis, va a travs de la cual se genera
glucgeno (polisacrido formado por cadenas de glucosa y que sirve como
reserva energtica), se ve estimulada por la insulina debido a que esta
hormona activa fosfatasas que desfosforilan a la glucgeno sintasa, activndola
y permitiendo que alargue la cadena del glucgeno que se est formando.
Esta va consta de varios pasos: primero se sintetiza UDP-glucosa, en segundo
lugar se genera un cebador, que puede ser un fragmento de glucgeno o
glucogenina (protena) que sirve como aceptor de glucosa. Despus se
produce el alargamiento de la cadena, reaccin catalizada por la sintasa de
glucgeno; y finalmente se forman las ramificaciones de la cadena,
constituyndose
as
el
glucgeno.
Simultneamente a la estimulacin de la va glucogenognica, se promueve la
desfosforilacin de la enzima fosforilasa quinasa, con lo que no se puede

activar la fosforilasa del glucgeno y por tanto se ve inhibido el proceso de

glucogenlisis
(degradacin
del
glucgeno).
Igualmente, en el hgado, la va de la pentosa fosfato se ve estimulada por la
liberacin de insulina desde el pncreas. A travs de esta va la glucosa 6fosfato se convierte en ribosa 5-fosfato. Esta ruta es de gran importancia ya
que la ribosa 5-fosfato puede ser transformada en intermediarios de otras
reacciones como la gluclisis. Entre los intermediarios que se pueden formar
estn la fructosa 6-fosfato y el gliceraldehdo 3-P.
Metabolismo de lpidos

La insulina activa la piruvato deshidrogenasa, que produce acetil-CoA a partir

de piruvato, y tambin promueve la desfosforilacin y activacin de la acetilCoA carboxilasa, que cataliza la formacin de malonil-CoA, sustrato que es
necesario para la sntesis de cidos grasos y que al mismo tiempo inhibe su
oxidacin. Del mismo modo, la insulina a travs de fosfatasas inactiva la
enzima
lipasa
sensible
a
hormonas
e
inhibe
la
liplisis.
Adems aumenta la sntesis de triacilgliceroles, que luego son empacados por
el hgado en forma de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) y secretadas
hacia la sangre para ser usadas por otros tejidos.
Metabolismo de aminocidos

Durante el estado postprandial hay una mayor disponibilidad de aminocidos

en el hgado, los cuales pueden ser usados para reponer protenas (sntesis de
protenas), pueden ser oxidados para obtener energa, usarse como sustrato
en la sntesis de cidos grasos o ser liberados a la circulacin para que tejidos
extra-hepticos los usen.

TEJIDO MUSCULAR
Metabolismo de carbohidratos

En el tejido muscular la insulina estimula la captacin de la glucosa, ya que

desencadena el desplazamiento de los transportadores de glucosa GLUT4
(sensibles a la insulina) hacia la membrana plasmtica, promoviendo la entrada
de glucosa a las clulas por difusin facilitada. La gran cantidad de glucosa que
es captada estimula entonces la gluclisis y la glucogenognesis.
En el msculo, el proceso de gluclisis se lleva a cabo al igual que en el
hgado, pero las reacciones tienen ciertas diferencias con respecto a las que
ocurren en el tejido heptico. La primera diferencia se produce en la reaccin

inicial del proceso, debido a que en el msculo la fosforilacin de glucosa 1fosfato a glucosa 6-fosfato es catalizada por la hexoquinasa (estimulada por la
insulina) y no por la glucoquinasa. El msculo, al igual que otros tejidos del
cuerpo, utiliza la hexoquinasa ya que esta enzima tiene una alta afinidad por la
glucosa, lo que le permite funcionar a pesar de que haya muy poca
disponibilidad de este azcar, con lo cual se obtiene la energa necesaria para
el
tejido
incluso
con
bajas
concentraciones
de
glucosa.
La segunda diferencia entre la gluclisis en el msculo y el hgado es el
piruvato. En el msculo este compuesto se convierte en lactato por medio de la
accin de la enzima lactato deshidrogenasa, mientras que en el hgado no se
produce
la
conversin
del
piruvato
en
lactato.
Por otra parte, la glucogenognesis, proceso por el cual se forma glucgeno a
partir de glucosa, es igual en el msculo y en el hgado. Pero con la diferencia
de que el glucgeno del hgado es usado como fuente de glucosa para los
tejidos extra-hepticos ante el descenso de la glicemia, mientras que el
glucgeno del msculo suministra glucosa para obtener energa para la
actividad muscular, ms no para otros tejidos. Este proceso se ve estimulado
por la insulina, ya que la hormona promueve la desfosforilacin de la glucgeno
sintasa, y la activa de manera que se estimula la glucogenognesis, y
simultneamente inhibe la glucogenlisis por los mismos mecanismos usados
en el hgado.

Metabolismo de aminocidos
La insulina estimula la sntesis de protenas, al usar los aminocidos que llegan
al msculo proveniente de la dieta.
Metabolismo de lpidos
Se promueve la liberacin de los cidos grasos desde los quilomicrones
(lipoprotenas) que se originan en el intestino y las VLDL provenientes del
hgado, de manera que estos sirven como una fuente secundaria de energa
para el msculo.
TEJIDO ADIPOSO
Metabolismo de carbohidratos y lpidos

En el tejido adiposo al igual que en el muscular, la insulina estimula la traslocacin de

los transportadores GLUT 4 desde compartimientos intracelulares a la membrana
plasmtica de los adipocitos (clulas del tejido adiposo), con la finalidad de que se
capte mayor cantidad de glucosa y as disminuya su concentracin en la sangre. Sin
embargo, en este tejido la insulina no promueve el almacenamiento de glucosa en
forma de glucgeno, sino que provoca un aumento en la sntesis de triacilgliceroles,

que se almacenan y sirven como reserva energtica para el organismo.

La glucosa que es captada por las clulas gracias a los GLUT 4, sirve como sustrato
para la elaboracin de glicerol fosfato (aceptor de cidos grasos). La insulina tambin
estimula la enzima lipasa de lipoprotenas, haciendo que esta degrade los
quilomicrones y las VLDL, para obtener los cidos grasos requeridos para la formacin
de
los
triacilgliceroles
(TAG).
Al igual que en el tejido heptico y muscular, en el tejido adiposo tambin se ve
estimulada la gluclisis, a travs de la cual la glucosa que entra en las clulas es
transformada en piruvato. Este proceso contribuye adems con la sntesis de
triglicridos, pues aporta dihidroxiacetona fosfato, la cual se desdobla formando
glicerol fosfato que es necesario para producir los TAG que luego son almacenados en
el citoplasma de los adipocitos. La insulina promueve de igual forma la desfosforilacin
de la lipasa sensible a hormonas, lo que la inactiva e inhibe el proceso de liplisis.
La duracin de los efectos de la insulina es regulada para mantener la homeostasis del
organismo. La regulacin se lleva a cabo a travs de varios mecanismos que permiten
modular la transmisin de las seales desencadenada por la hormona y mantener el
equilibrio del cuerpo.
3.

HbA1c: 9.6% (elevado)

Glucemia: 358 mg/dL(elevado)
Sntomas clnicos: Poliuria, polidipsia, prdida de peso; la presencia de
hiperglucemia (valor mayor e igual de 200 mg/dL) se considera criterio
suficiente.
Otros datos
Microalbuminura( 180 mg/24h): En la mayora de las personas que no tienen
diabetes no se detecta albmina en la orina. Un valor igual o superior a 30 mg en
orina de 24 horas indica presencia de dao renal (ver captulo sobre neuropata) y
actualmente se considera tambin como un factor de riesgo independiente para
enfermedad cardiovascular en personas con diabetes. Sin embargo algunos
estudios han demostrado que niveles inferiores al mencionado ya indican la
presencia de disfuncin endotelial.
La disminucin del pulso pedio puede ser a causa de un trombo producido por
factores de riesgo como la HTA, DM TIPO 2 y obesidad.

La creatinina en sangre est elevada debido a la Insuficiencia renal

Ex fumadora: Inmunodeprimida, ms propensa a desarrollar infecciones (E.coli)
Tiene criterios de SIRS para Sepsis

4.
Diabetes mellitus insulino resistente (Tipo II).
En este tipo de diabetes, el paciente puede sintetizar la insulina en forma normal, sin embargo
no puede utilizarla para la regulacin del metabolismo de la glucosa, aminocidos y lpidos.
Esta situacin puede ser consecuencia de: a) defectos en la estructura de la insulina, b)
disminucin en el nmero de receptores de la insulina y/o en su afinidad por la hormona,c)
Produccin insuficiente de insulina por las clulas b que pueda superar la resistencia 2.
La resistencia a la insulina es muy comn en individuos obesos; se ha demostrado que el
nmero de receptores para la insulina est disminuido en personas obesas.
Por otra parte, el aumento de la grasa visceral se ha relacionado con el aumento de la
produccin de la resistina y de citoquinas pro-inflamatorias como el Factor de Necrosis Tumoral
alfa (TNF -), estos pueden bloquear la cascada de sealizacin de la insulina, disminuyendo el
nmero de transportadores de la glucosa Glut 4. La respuesta del organismo frente a estos
eventos es aumentar la secrecin de la insulina, es por esto que estos pacientes suelen presentar
hiperinsulinemia.
En los individuos con diabetes mellitus tipo II, la glucosa proveniente de la glicgenolisis
heptica no puede ser utilizada por las clulas musculares y adiposas, esto debido a la
resistencia a la insulina. El metabolismo heptico favorece la sntesis de lpidos a partir del
glicerol y de los cidos grasos que provienen de la dieta y/o de las reservas del tejido adiposo, lo
que favorece el desarrollo de un hgado graso. Los triglicridos, que son liberados a la sangre en
forma de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL), se van acumulando lo que favorece la
hipertrigliceridema.
5.
La nefropata puede estar presente en el 10 al 25% de los pacientes con
DM2 al momento del diagnstico. Aunque existen cambios precoces
relacionados con la hiperglucemia como la hiperfiltracin glomerular, el
riesgo de desarrollar una insuficiencia renal solamente se hace significativo
cuando se empieza a detectar en la orina la presencia constante de
albmina en cantidades significativas que se pueden medir mediante
mtodos de inmunoensayo pero todava no son detectables con los mtodos
qumicos para medir proteinuria. Por este motivo a dichas cantidades de
albmina en la orina se les denomina microalbuminuria. Un 20-40% de los
pacientes con microalbuminuria progresa a nefropata clnica y de stos un
20% llega a insuficiencia renal terminal al cabo de 20 aos.
La Figura 4 muestra una tpica asa capilar de un glomrulo renal en tres fasesnormal, hiperfiltra-cin/microalbuminuria y macroalbuminuria/insuficiencia renal.
Capilar normal: Vea la Figura 4-A. La clula mesangial, montada "a caballo" entre
los capilares del asa glomerular, es en realidad una clula muscular lisa modificada.
En efecto, cuando sta se contrae -mediante angiotensina-II actuando en
receptores ATj- tracciona la lmina densa y la lmina rara interna de la membrana
basal, reduciendo as el dimetro del capilar, con lo que la resistencia intrarrenal
aumenta, y la presin hi-drosttica disminuye, reduciendo la filtracin glomerular17.
Cuando la angiotensina-II acta sobre receptores AT2, ocurre relajacin de la clula
mesangial, con efectos opuestos18. Una segunda funcin de la clula mesangial es
sintetizar la matriz mesangial, compuesta de colgeno-IV19. Esta matriz es
empujada entremedio de las lminas rara interna y externa, formando y renovando

la lmina densa de la membrana basal glomerular. Finalmente, la clula mesangial

degrada la matriz y la lmina densa envejecidas19.
Fase de hiperfiltracin/microalbuminura: Ver Figura 4-B. En condiciones de
hiperglicemia, disminuye la contractilidad de la clula mesangial, debido a la
depolimerizacin por glicosilacin de las fibras de F-actina20. El aumento
consiguiente del dimetro capilar se suma a la vasoconstriccin (dependiente de
angiotensina-II) de la arteriola eferente, resultando en hipertensin capilar intraglomerular, la que no slo explica la hiperfiltra-cin que se ve frecuentemente en
los primeros aos de diabetes, sino que tambin produce dao mecnico directo en
el glomrulo y un aumento de la permeabilidad de la membrana basal21.
En este contexto, en los aos recientes se ha acumulado una slida base de
investigacin en los mecanismos de microalbuminuria, es decir, en la excrecin
urinaria de albmina entre 30 y 299 mg/24 h. Se ha usado a la microalbuminuria
como un marcador de nefropata diabtica precoz desde que fue descrita en 1964
por Keen y Viberti22.
En la misma Figura 4-B ya ha comenzado la acumulacin de matriz mesangial y
lmina densa (ambos compuestos de colgeno-IV). A pesar de esto, la
permeabilidad capilar no slo no disminuye sino que aumenta debido a la suma de
la alta presin hidrosttica ya mencionada, ms la glico-silacin no enzimtica del
colgeno- IV18. Como resultado, comienza la microalbuminuria.
Hasta este momento, se considera que el dao glomerular es reversible, siempre y
cuando se corrijan tanto la hiperglicemia como la hipertensin arterial (si es que
est presente).
Fase de macroalbuminuria/insuficiencia renal: Si se permite que la hiperglicemia
persista por aos, entonces, como se ve en la Figura 4-C, la clula mesangial
expande su citoplasma mucho ms de lo que cabra esperar slo por la disminucin
en la contractilidad mencionada arriba. Tambin la matriz mesangial y la lmina
densa se acumulan an ms. Tomados en su conjunto, estos cambios constituyen la
"expansin mesangial", que primero elevan la albuminuria por sobre los 300 mg/24
h (macroalbuminuria), y pasando muchas veces por una etapa de sndrome
neurtico, llevan al estrangulamiento capilar y finalmente a la insuficiencia renal. La
expansin mesangial se considera como el sello caracterstico de la nefropata
diabtica avanzada.
Cmo es posible que la hiperglicemia sea tan txica para el glomrulo renal?
Ver la Figura 5. En la clula mesangial, una parte significativa del metabolismo de la
glucosa se desva hacia la sntesis de novo de diacilglicerol (DG), que como
sabemos es un conocido activador de la protena-kinasa C (PKC). En el ncleo de
esta clula, la PKC (y las MAP-kinasas activadas por sta) estimulan la expresin de
los genes de protenas de matriz mesangial y tambin de Transforming Growth
Factor Beta (TGF-). Lo primero contribuye a la acumulacin de matriz mesangial
ya mencionada. En cambio, el TGF- activa dos protenas reguladoras (p21 y p27),
las que "detienen" el ciclo reproductivo de la clula mesangial en la transicin Gj/S.
Se bloquea as la sntesis de ADN, y la clula mesangial duplica una y otra vez su
volumen citoplasmtico, en preparacin para una mitosis que nunca
ocurre19,23,24. As entonces, esta hipertrofia celular se suma a la acumulacin de
matriz mesangial, resultando en la "expansin mesangial" que, si no es detenida a

tiempo, termina estrangulando los capilares glo-merulares y llevando a la

insuficiencia renal.
6.
La Figura 2 muestra la secuencia de eventos en la retinopata diabtica. Se
observa un capilar retinal que, emergiendo desde una arteriola, cruza la
figura desde izquierda a derecha, recostado sobre un lecho de fibras
nerviosas. En la histologa de la retinopata, lo primero que sucede es la
muerte de los pericitos, que son clulas nodrizas, que normalmente rodean
a los capilares retnales. Posteriormente, la pared capilar, cuya membrana
basal se ha glicosilado, aumenta su permeabilidad, permitiendo la salida de
plasma rico en lipoprotenas, formndose gotitas de color amarillo brillante,
visibles en el examen de fondo de ojo como "exudados creos", ya que
tienen el aspecto de gotitas de cera derretida. Aunque estos exudados
creos pueden ser asintomticos y slo visibles con el oftalmoscopio, a veces
pueden hacer disminuir la agudeza visual si es que estn cerca de la mcula.
Posteriormente, la pared capilar debilitada por la prdida de pericitos puede
agrietarse y producir "microhemorragias", las que no causan sntomas
porque no afectan a la mcula, que carece de capilares. El debilitamiento de
la pared capilar puede llegar al extremo de causar dilataciones llamadas
"microaneurismas". Aunque stos tampoco comprometen la agudeza visual,
en su interior pueden formarse microtrom-bos, con la consiguiente oclusin
capilar e isquemia retinal. Al sumarse esta ltima con otros factores que
reducen el flujo capilar (ver ms adelante y Figura 3), se producen
microinfartos de retina, que aunque son indoloros y asintomticos,
destruyen fibras nerviosas y producen en el examen oftalmoscpico,
manchas plidas de bordes difusos, llamadas "exudados algodonosos". En
esta etapa, los tejidos retnales tratan de defenderse de la isquemia,
produciendo substancias que estimulan el crecimiento de nuevos capilares
(VEGF, ver ms adelante). Cuando, efectivamente estos "vasos de
neoformacin" crecen e invaden silenciosamente el cuerpo vitreo
(retinopata proli-ferativa), si no son fotocoagulados a tiempo con lser por
el oftalmlogo, se rompen, inundan de sangre el cuerpo vitreo, causando
ceguera sbita por "hemorragia vitrea".
La Figura 3 muestra la va de la aldosa reductasa en el vaso capilar y la patognesis
de la retinopata diabtica. Esta va puede dividirse en dos fases: la fase del pericito
y la fase del endotelio.
La fase del pericito: La Figura 3-A muestra que, en presencia de hiperglicemia, la
enzima aldosa reductasa (ALR) produce sorbitol a partir de glucosa, y otra enzima,
la sorbitol deshidrogenasa, transforma el sorbitol en fructosa. El NADP+ y el NADH
procedentes de estas reacciones, desvan el metabolismo de la glucosa hacia una
va aparte, llamada "sntesis de novo de diacil-glicerol (DAG)". El DAG es un
activador natural de la protena kinasa C (PKC-fin). Esta ltima aumenta la
expresin de endothelin-1, citoquina que hace diminuir el flujo capilar, causando
"isquemia retinal de la fase del pericito". La respuesta del pericito es la produccin
de factor endotelial de crecimiento vascular (VEGF por sus siglas en ingls)12, que
es reforzado por la protena HuR, que estabiliza el ARN mensajero (ARNm) del
VEGF13. Ahora bien, el VEGF recin producido por el pericito estimula receptores en
la clula endotelial subyacente, y justo cuando est comenzando a ejercer sus dos

efectos all (ver ms adelante), el pericito muere silenciosamente, destruido por los
efectos combinados del sorbitol y de los AGE14.
Fase del endotelio: La Figura 3-B muestra que la occludin, fosforilada en la fase
previa, permite la apertura de las uniones intercelulares, con salida de plasma rico
en lipoprotenas, generando as los exudados creos que mencionamos ms arriba.
La misma Figura 1-B muestra que la mitosis de las clulas endoteliales (estimulada
por la PKC-fin de la fase previa), sumada al debilitamiento estructural de la pared
capilar (por la muerte de los pericitos) no slo permite la salida de glbulos rojos,
formando micro hemorragias, sino que tambin la formacin de dilataciones
revestidas de clulas endoteliales, los microaneurismas. Con los aos, tanto los
capilares debilitados como los microaneurismas forman micro trombos, que causan
microinfartos de retina (los exudados algodonosos mencionados ms arriba), y la
resultante "isquemia endotelio-dependiente" genera an ms VEGF, el cual estimula
el crecimiento de vasos de neoformacin y de paso fosforila ms occludin, lo que
incrementa la permeabilidad capilar an m^si5,i6 ja como mencionamos ms arriba,
los vasos de neoformacin son frgiles y causan hemorragia vitrea y ceguera.
En honor a mantener una secuencia lgica de eventos, hemos sacrificado
mencionar que durante todos los aos (o dcadas) en que evoluciona la retinopata,
la glicosilacin de las protenas de la membrana basal capilar juega tambin un
papel importante, ya que al alterarse la estructura terciaria y cuaternaria del
colgeno, aumenta la permeabilidad de sta a las lipoprotenas y otras protenas del
plasma.

7.
Aspectos metablicos
Estos incluyen (a) dao oxidante, (b) dao osmtico, y (c) inflamacin.
Con la hiperglicemia, la glucosa que entra al axn y a la clula de Schwann,
bajo la accin de la aldosa-reductasa se transforma en sorbitol, produciendo
hiperosmolaridad y edema. Adems, aumenta el NADP+ en desmedro del
NADPH, paralizando la regeneracin del glutatin, impidiendo la neutralizacin
de los radicales oxidantes (ROS) y nitrosilantes (NOS), produciendo dao
oxidante. Por otro lado, la mayor oferta de NADH desva el metabolismo
glucdico hacia diacilglicerol (DAG), activador de la protena-kinasa-C (PKC), la
que a su vez induce la produccin de los mediadores TGF-1 (transforminggrowth factor beta-uno) y NF- (Nuclear Factor Kappa beta)11, estimulantes
ambos de la inflamacin y la fibrosis.
Aspectos vasculares
Tradicionalmente se ha dicho que la microangiopata intervendra en la
gnesis de la ND. Sin embargo, debemos enfatizar dos aspectos poco
conocidos de la circulacin sangunea en el sistema nervioso perifrico,
vale decir, (a) el doble sistema arteriolar y (b) el fenmeno de la vlvula
venosa.
a) El doble sistema arteriolar: La arteriola extrnseca sigue un curso
paralelo al fascculo, emitiendo capilares que irrigan el tejido nervioso en
sentido de proximal a distal. La arteriola intrnseca penetra al fascculo
nervioso desde distal a proximal. As se asegura que las ramas nerviosas
ms distales tengan una irrigacin arterial tan buena como las
proximales13, de modo que resultara difcil que la microangiopata
diabtica por s sola pueda producir dao isqumico en el sistema
nervioso perifrico.

b) La vlvula venosa. Cuando una vnula atraviesa el perineuro

(Figuras 4-A y 4-B) lo hace en un ngulo oblicuo, de modo que un pequeo aumento de la presin del endoneuro, produce una obstruccin
parcial del flujo venoso, limitando la circulacin y produciendo isquemia.
Este mecanismo adquiere importancia en los nervios perifricos que
atraviesan canales osteofibrosos inextensibles, como los canales
carpiano y tarsiano, y tambin los trayectos de nervios craneales (ver
ms adelante).
La glicosilacin de protenas en las neuropatas
En 1912, Maillard describi la formacin de substancias de color marrn
(melanoidinas) por la reaccin no-enzimtica entre azcares y aminocidos14. Desde 1981 se sabe que esta reaccin de Maillard
(sinnimo de glicosilacin), tambin ocurre en el cuerpo humano 15,
donde despus de dcadas se acumulan protenas irreversiblemente
glicosiladas denominadas productos de glicosilacin avanzada (AGE,
por sus siglas en ingls). Esto se intensifica en personas diabticas
descompensadas, acumulndose AGE en protenas de larga vida, como
en el cristalino del ojo, en el colgeno de las membranas basales, y en el
componente proteico de la mielina en el sistema nervioso perifrico.
La glicosilacin de protenas puede dividirse en tres fases-iniciacin,
propagacin y AGE. En la iniciacin, la glucosa reacciona con los residuos
epsilon-mino (--NH3+ ) del aminocido lisina, formando una Base de
Schiff, que se transforma en un Producto Amadori. Un ejemplo de
producto Amadori es la hemoglobina glicosilada16. El producto Amadori
tiene dos destinos posibles. Si la glicemia se normaliza, entonces ste se
des-glicosila, desprendiendo una molcula de protena sin dao alguno.
Sin embargo, la glucosa desprendida del producto Amadori no vuelve a
ser glucosa, sino que se transforma en radicales libres violentamente
oxidantes17. Si por otro lado, la hiperglicemia persistiese, entonces el
producto Amadori sufrira nuevas oxidaciones, como se describe en la
fase siguiente.
La fase de propagacin parte con la formacin de los dicarbonilos glioxal
y 3-deoxiglucosona, productos de la des-glicosilacin de parte del
producto Amadori, y que tambin son potentes agentes oxidantes,
capaces de catalizar nuevas reacciones tendientes a formar productos de
glicosilacin que, como estn unidos a una sola protena, no forman
puente entre dos de ellas (pirralina y N-carboximetil-lisina).
La fase de AGE comienza con la unin de la pirralina y de la Ncarboximetil-lisina con una segunda protena, formando AGEs nofluorescentes pero que forman puente, llamados puente DOLD y
puente GOLD, con lo que se alteran irreversiblemente las estructuras
terciaria y cuaternaria de las protenas.
Adems de los puentes DOLD y GOLD, tambin se generan AGE que
forman puentes entre la lisina de una protena con la arginina de otra.
Entre ellos estn el puente glucosespano y el puente pentosidina.
Este ltimo es adems fluorescente.
En los nervios perifricos, la glicosilacin del componente proteico de la
mielina hace a sta apetecible para ser fagocitada por macrfagos que
tienen receptores de AGE (RAGE), contribuyendo as, junto con la
glicosilacin de la tubulina (lo que altera el transporte axonal) a la
gnesis de la neuropata diabtica.