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CLINICA EN AVES
COMERCIALES
FARMACOLOGIA
CLINICA EN AVES
COMERCIALES
CV(D.R)
FARMACOLOGIA
CLINICA EN AVES
COMERCIALES
NOTA
La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos,
se requeriran cambios de la terapeutica. EI (105) autor(es) y 105 editores se han esforzado para
que 105 cuadros de dosificacion medicamentosa
sean precisos y acordes con 10 establecido
en la fecha de pUblicacion. Sin embargo, ante 105 posibles errores humanos y cambios en la
medicina, ni 105 editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacion de
la obra garantizan que la informacion contenida en ella sea precisa 0 completa, tampoco son
responsables de errores u omisiones, ni de 105resultados que con dicha informacion se obtengan.
Convendria recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habra que
consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la
informacion de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada 0
en las contraindicaciones
para su administracion. Esto es de particular importancia con respecto
a farmacos nuevos 0 de uso no frecuente. Tambien debera consuitarse a 105 laboratorios para
recabar informacion sobre 105 valores normales.
[I Educaci6n
DERECHOS RESERVADOS 2010 respecto a la cuarta edicion por,
McGRAW-HILL INTERAMERICANA
EDITORES, S. A. de C. V.
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Prolongacion Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Co\. Desarrollo Santa Fe,
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Impreso en Mexico
Impreso en Edamsa Impresiones
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Printed in Mexico
S.A. de C.Y.
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S.A.de C.Y.
Pr61ogo
a la cuarta edici6n
La produccion de carne y huevo de aves es una de las indus trias mas din amicas y revolucionarias
del quehacer veterinario. Para el momenta en que se edita esta obra hay mas polIo de engorde que
seres humanos, y el sacrificio industrial de polIo en el mundo supera la cifra de 700 millones de
aves por ilia, todos los dias del ano y, ademas, muestra el mas vertiginoso incremento en produccion de entre todas las industrias pecuarias. La produccion anual de carne de polIo en el mundo
rebasa las 65 000000 de toneladas. Tan solo en Mexico se produjeron 2 803 727 toneladas de carne
de polIo en 2008, colocando a nuestro pais en el quinto lugar a nivel mundial si consideramos ala
.
Comunidad Europea como una sola entidad; muy por encima de los demas carnicos, y aunque
la produccion de pavo aun no alcanza esos niveles, llego en ese ano a 13 840 toneladas y continua
en aumento. Ocurre 10 mismo con la produccion de huevo, misma que ronda las tres millones
de toneladas por ano y que registra un crecimiento que oscila entre 5 y 6% anual en todas estas
actividades. Lo anterior se traduce en que 6 de cada 10 kg de productos pecuarios que consumen
los mexicanos son carne de aye y huevo. Con el inevitable crecimiento de la poblacion humana es
evidente que esta tendencia seguira y, de hecho, ya se percibe una carrera de estrechos margenes
entre la produccion de estas proteinas y las demand as de una poblacion hambrienta.
Con la migracion de la poblacion alas ciudades, el nuevo Homo urbanis ha olvidado su vinculo
con el alimento y a menudo no se detiene a pensar en el origen y el esfuerzo que hacen esos "otros" de
sus congeneres para poner carne de polIo, pavo
humedad de la caseta y un sinffn de factores a menudo constituyen la diferencia entre una respuesta
c!inica adecuada
revision y compilacion de informacion dispersa derivada de estudios por todo el mundo, a la cuallos
autores han agregado datos generados a partir de su propia investigacion. EI resultado es un texto que
fortalece el vinculo que existe entre la cotidiana generacion de informacion cientifica y el quehacer
abrumador de los veterinarios especialistas en c!inica y produccion avicola.
Los estrechos margenes de ganancia de las industrias avfcolas las han impulsado hacia la eficiencia y bUsqueda de reduccion de sus costos de produccion. Todo ello, aunado a la notable disponibilidad de qufmicos y farmacos en el mercado mundial, establecen un escenario unico en la historia
de la humanidad: multiples opciones de generic os y qufmicos para el especialista en avicultura. Esta
realidad motivo a los autores a presentar capftulos novedosos para una Qbra de este tipo, entre los
cuales se encuentran la farmacovigilancia, las bioequivalencias, las maneras de mejorar la biodisponibilidad de farmacos en aves, promotores del crecimiento y como cuidar los residuos de farmoqufmicos de origen avfcola. Tambien se presenta un capitulo de terapias medic as alternativas, naturales,
distintas alas sustancias y qufmicos habituales, tanto por la necesidad de ofrecer productos menos
expuestos a farmacos, como por su potencial impacto en la productividad.
Rematamos estas lfneas con una energica protesta dirigida hacia todas aquellas personas poco
informadas que, sin contar con un conocimiento de fondo, condenan y satanizan al huevo y a la carne
de pollo: ni el primero es el alimento que genera mas colesterol en comparacion con cualquier otro
ni el pollo contiene "hormonas" implantadas
Contenido
Farmacocinetica en aves
25
Farnilias antibi6ticas
54
Resistencias bacterianas....
97
Bioseguridad
217
Desinfecci6n en avicultura
253
316
351
Antiparasitarios
377
10
471
11
489
12
505
13
523
14
15
16
17
18
19
20
Bioequivalencias
536
549
Antimic6ticos en aves
579
Farmacovigilancia en la avicultura
586
602
Manipulaci6n del aparato digestivo de las aves con finalidad preventiva y/o terapeutica
644
663
Glosario
679
Indice alfabetico
696
CAPITULO
Farmacocinetica
en aves
El profesional encargado de aplicar medicamentos a las aves requiere conocer una sene de datos
basicos sobre farmacologfa, los cuales se resumen en los conceptos que se explican a continuaci6n.
[I
Farmacognosia-Farmacia
;,Que es? ;,Como esta preparado un producto farmaceutico?
Todo farmaco pertenece a una familia cuyos miembros comparten caracterfsticas fisicoqufmicas que
pueden hacer
una base
no compatibles dos
una sal s6dica, lactobionato, sulfato, etc., ya que varia su solubilidad en agua y en lfpidos
similitud quimica de importancia con otros compuestos, esta sera fuente de informaci6n para orientar posibles acciones e interacciones quirnicas; p. ej., si se menciona que un f<irmacoes un macr6lido
(grupo de antibi6ticos) se rernitira de inmediato a una base debil, cuya tendencia es concentrarse en
sitios acfdicos, sobre todo al inhibir la sintesis proteica en el momento en que se une con la subunidad ribosomal 50S; entonces evita la translocaci6n del acido ribonucleico (RNAt). Al observar este
proceso, se sabe que actua sobre bacterias grampositivas con actividad importante sobre rnicoplasmas y que reacciona con sustancias acidas, generando interacciones indeseables (~-lact<irnicos, acido acetilsalicilico, acido cftrico, acido acetico, etc.). Para el control de las rnicoplasmosis se usan de
manera habitual eritrornicina, tilosina, tilmicosina y roxitrornicina, y casi por extension se sabe que
otros rniembros de este grupo haran frente a este tipo de padecirnientos; v.gr., la tilrnicosina en dosis
de 50 a 200 mg/litro de agua. Si se menciona, p. ej., que se cuenta con un nuevo antibi6tico bactericida (arninoglicosido) como la aprarnicina, se tiene la certeza que se trata de un azucar poliarninado
que se ioniza en mayor medida en el tracto gastrointestinal (TGI) y que es de diffcil absorci6n, por
10que su eficacia a nivel de vias respiratorias es nula.
Farmacologfa
c1fnica
nos s6lo como terapeuticos y, en ocasiones, en programas metafihicticos (en la aplicaci6n agresiva
de antimicrobianos, ante la sospecha fundada de un brote bacteriano de mayor magnitud); sin embargo, aun deben mejorar mucho los sistemas de manejo e inmunoestimulaci6n inespecifica, para
que se descarte el uso profihictico de antibacterianos en avicultura.
En el cuadro 1.1 se presentan las principales enfermedades bacterianas de las aves y los medicamentos que pueden considerarse como de elecci6n.
Furazolidona,
Eritromicina,
fluoroquinolonas,
enrofloxacina,
lincomicina-
Enfermedad
respiratoria
cr6nica
furaltadona,
espectinomicina,
espiramicina
espectinomicina,
tetraciclinas: tilosina,
tilmicosina, tiamulina
M. synoviae,
, Mmeteagridis
Eritromici na,
fluoroquinolonas,
Al]'lOxicilina
Ampicilina
Sulfa'~ TMP (sin eJecto
enrofloxacina,
,lincomicinaespectinomicinil,
tetracic!inas,* tiloSina,
ti IrTliCCISi
na, tiam
E.coli+M.
cr6nica
respiratoria
complicada,
Tracto
respiratorio
alto,
pulmones,
sacos aereos
colibacilosis
gallisepticum
conmicoplasmas)
uIina
Fluoroquinolonas,
enrofloxacina,
Eritromicina,
sulfacloropi razina-
gentamicina,
lincomicina-
trimetroprim,
espectinomicina
espectinomicina,
tetraciclinas, florfenicol,
ceftiofur,** ceftriaxona,**
tiamulina
Tetracicl iria s, am pielli na,
am,oxicil iIna,ti iosina,
tilmicoSina;
Fluoroquinolonas,
enrofloxacina,
furazolidina,
gentamicina,
florfenicol
Apramicina,
espectinomicina,
sulfonamidas,
suIfacl 0 rop iridazi natrimetroprim
Cuadro 1.1
S. aureus
sinovitis
Tracto
respiratorio
(continuaci6n)
HepatiHs
vibri6nica
Farmacos
alternativos
Agente causal
Vibrio sp
amoxicilina, ampicilina
Eritromicina, penicilina,
Tetraciclinas,
doxiciclina
Furaltadona,
furazolidona,
Oxitetraciclina,
doxiciclina
eritromicina,
f1uoroqLJinolonas
Micosis del
Candida albicans
N istatina, ketaconazol
buche
Imidazoles,
desinfectantes
biodegradables
el agua
Aparato gastrointestinal
en
Hexamintiasis
Hexamina
meleagridis
Furazolidona,
tetraciclinas
Nitroimidazoles
Histomoniasis
Histomona
meleagridis
Dimetridazol,
Nitursol, nitarsona,
furazotidona, furaltadona
ronidazol
L.smithi
Clopidol
Enteritis
necr6tica
C. perfringens
Bacitracina, Iincomicina
Virginiamicina,
~-Iactamicos, colistina
amoxicilina
Enteritis no
especlfica
Nodefinido
Bacitracina, neomicina,
Furazolidona,
nitrofurazona
apramicina,
tetraciclina
Leucocitozoonosis
~-Iactamicos,
sulfatrimetoprim
* Incluye c1ortetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina
y tetraciclina.
,[J
Farmacodinamia
l.COmO actua un farmaco?
Esta pregunta define la tendencia racional de la medicina modema; p. ej., la oxitetraciclina ingresa en
la bacteria por medio de transporte activo y en menor proporcion por difusion facilitada. Una vez dentro se une al grupo aminoacilo del acido nucleico (ARN) de transferencia y en pequefia cantidad a la
unidad ribosomal 50S, limitando la sfntesis proteica al tiempo qu.einhibe la reproduccion bacteriana.
Aclarados estos aspectos es posible reconocer que algunas otras tetraciclinas hacen 10 mismo y dan
elementos para explicar como es que la doxiciclina no genera resistencias en la misma magnitud que
la oxitetraciclina, puesto que su entrada a la bacteria, al ser un medicamento liposoluble, no requiere
de transporte activo. No obstante, se estudia la existencia de mecanismos de reciente descubrimiento
en 1as membranas y paredes de 1asbacterias, que se encargan de expu1sar a 10s antimicrobianos, con
10que se constituyen como un importante mecanismo de resistencia. E1conocirniento de que dos fiirmacos actuan en e1mismo sitio perrnite deducir que, si se 1es aplica en conjunto, 1ainteracci6n puede
resultar de poca eficacia, porque pugnan en el mismo sitio de accion; p. ej., 1aeritromicina actua en la
subunida'd ribosomal 50S y pOIninglin motivo debe combinarse con tianfenicol, florfenicol, oxitetraciclina, etc., pues el efecto de alguno siempre quedara sometido al de otro.
[]
Farmacocinetica
(,Que Ie pasa al medicamento dentro del animal? (,Cmil es su destino?
excrecion de los farmacos. El conocimiento de esta rama de la farmacologfa es basico para identificar y resolver problemas frecuentes que se presentan en las granjas. Es comiln confundir la faHa
de eficacia con un mal manejo del farmaco
mezclada
resultado una elevada formacion de complejos qufmicos insolubles. Durante la medicacion se puede
pasar de una absorcion de tan solo 20% de la dosis, hasta 40%, al reducir este mineral en el alimento
y utilizar acidificantes, como el acido acetico, propionato
tasa de quelacion. Asimismo, la excreci6n renal de las tetraciclinas se restringe al afiadir a la dieta
acido tereftalico, con 10 que se prolonga su vida media y mejora la respuesta clfnica. Al proceso
en el cualla fraccion de la dosis adrninistrada que se encuentra disponible, para log-rar un efecto a
niveles sistemico y del tejido problema, se define en la farmacocinetica como "biodisponibilidad de
los medicamentos"; por 10 que, sin lugar a dudas, las preguntas planteadas hasta ahora tendran que
resolverse antes de que se de racionalidad a la medicacion antibacteriana de las aves.
~ Toxicologfa
(,Que dafios Ie puede inducir un farmaco al ave? (,Cuales son las repercusiones
del mal uso de un producto?
Todo compuesto farmaceutico puede inducir alguna respuesta indeseable: toxicidad directa
indi-
recta. Un ejemplo es el de los ion6foros, que son toxic os cuando se administran en dosis inadecuadas
o al combinarse con otros farmacos que afectan el metabolismo hepatico y evitan su eliminacion.
Puede mencionarse tambien a la tiamulina que interviene en el metabolismo de la monensina (y de
otros ionoforos) y llega a provocar perdidas de peso en las aves
Situaciones como estas hacen pensar que los farmacos son "armas de varios filos" y hay quienes
aseguran que mientras enfrentan una enfermedad "dafian" otra funci6n del organismo. Lo cierto es
que para aplicar de manera correcta una terapia en aves es necesario tener fundamentos, pOI 10 que
deben recordarse algunos conceptos de farmacocinetica incluidos en esta obra.
En este sentido debemos recordar tambien que los residuos de antibacterianos llegan a generar
resistencias, tanto en microorganismos de importancia para la salud del ave, como para la salud
publica. Cabe mencionar al respecto el caso de la enrofloxacina, aceptada en 1999 para uso en
problemas especificos de las aves por la Adrninistraci6n de Alimentos y Medicamentos (FDA, por
sus siglas en ingIes) en Estados Unidos y cuyo reconocirniento de uso llev6 casi dos decadas. Las
razones que retardaron esta decisi6n se basan en el hecho de que las cepas bacterianas resistentes
pueden pasar a los consurnidores y provocar que los tratamientos con ciprofloxacina en el hombre
se vuelvan ineficaces. Al respecto algunas investigaciones mencionan que Campylobacter sp se
vuelve resistente despues de una sola exposici6n a fluoroquinolonas, 10que ocasiona casos graves de
diarreas en el hombre. No obstante, todos estos aspectos que merecen especial atenci6n son en ocasiones olvidados por los clinicos, quienes en un afan por resolver rapido un problema, adrninistran
grandes cantidades de medicamentos, sin considerar que los organismos tienen sus propios tiempos
de recuperaci6n y que por 10general no los necesitan.
[) Modelos farmacocineticos
Dada la complejidad del organismo de las aves se adopta s610 un modelo denominado de dos compartirnientos. El modelo de un compartirniento simple NO aplica, pues su ingreso al organismo es
directo (como en la via IV) 0 transcurnneoen el caso de farmacos altamente liposolubles disueltos
en el medio (ver figura 1.1).
Entrada indirecta
a la sangre
Entrada directa
a la sangre
Compartimiento
central
Paso de la sangre
a la periferia
Unsolo
compartimiento
Compartimien~o
periferico
modelos de un compartimiento
Para que un farmaco actue y produzca su efecto sistemico, primero debe ser asimilado y alcanzar
concentraciones terapeuticas en el sitio de acci6n. La absorci6n es definida como el paso del farmaco
de su sitio de aplicaci6n a la sangre, para su distribuci6n sistemica. Dicho proceso esta determinado
por la solubilidad, la ruta de administraci6n y las caracterfsticas fisicoqufmicas del farmaco.
La vfa oral (principal mecanismo de administraci6n en la avicultura) conlleva varios pasos,
algunos riesgosos, antes de llegar al sitio de acci6n. El primero implica aplicar los medicamentos
en el tinaco, 10 que puede presentarse en condiciones desfavorables para quien ejerce la profesi6n;
p. ej., por la exposici6n al sol, el contacto con aguas duras 0 contarninadas, la cercanfa con tinacos
de lamina galvanizada, el manejo calculado y no preciso del producto, la seguridad de realizar combinaciones adecuadas entre medicamentos ... Otro obstaculo incluye el sistema de tuberfas (p. ej., si
se llegara a presentar un mal funcionamiento 0 un sistema de no restricci6n del agua, donde el riesgo
serfa que no se lograra una ingesti6n similar a una dosis bolo en el caso de medicamentos que 10
requieran). Asimismo pueden enfrentarse obstaculos como la influencia fisicoqufmica de la ingesta,
la presencia de minerales en los alimentos, la inadecuada temperatura del agua, problemas con el
pH y aquellas dificultades propias del tuba digestivo: inflamaci6n, transito rapido del medicamento,
engrosamiento de la pared intestinal, etc.).
Todo 10 anterior puede limitar 0 al menos modificar la absorci6n de los medicamentos, por 10
que hay que asegurar que antes de que el farmaco entre a la circulaci6n sistemica, pase por tres
eventos: I) difusi6n y transporte a traves de la mucosa del tuba gastrointestinal, 2) acceso ala circulaci6n porta y 3) paso por el hfgado. Tampoco debe olvidarse que el proventrfculo tiene un tiempo
de vaciamiento impredecible, es de poca capacidad y su pH es relativamente elevado. Asimismo,
recuerdese que el estres disminuye la motilidad del proventrfculo y del TGI en general, alterando
los patrones de absorci6n de medicamentos. Por 10 tanto, en las aves el modelo a interpretar es el
de dos compartimientos y s610 el de la fracci6n absorbida.
En cualquier caso, los medicamentos deben pasar de un sitio a otro a traves de membranas 0
barreras. Las membranas tienen, por 10general, caracterfsticas fosfolipfdicas, dado que estan constituidas por celulas. EI paso a traves de estas membranas ocurre de la misma forma 0 con las mismas
leyes que se aplican para procesos como la absorci6n, distribuci6n, redistribuci6n y excreci6n de
los farmacos.
Los procesos de absorci6n, distribuci6n, redistribuci6n y excreci6n pueden realizarse con una cinetica de primer orden (que utiliza mecanismo de transporte pasivo), 0 con una cinetica de orden cero
(con un mecanismo de transporte activo, saturable). En la primera, las fuerzas de transporte estan
dadas por la solubilidad de la sustancia ala barrera y por la concentraci6n de dicha sustancia.
Lo anterior favorece que farmacos liposolubles, como el tianfenicol y el florfenicol, tengan una
rapida absorci6n; por 10 que entre mas concentrados esten, pasaran al otro lado de la barrera con
mayor facilidad. Es obvio que al iniciarse el transporte la velocidad sera notable, pero su registro se
vera reducido al disminuirse la concentraci6n de 10NO transportado. La disoluci6n de los farmacos
es tambien un factor limitante en su absorci6n, la cual puede aumentarse mediante el uso de sales del
farmaco (p. ej., sustituir oxitetraciclina por clorhidrato de oxitetraciclina) 0 disminuyendo el tamafio
de las partfculas del principio activo (micronizaci6n). Una vez disuelto el farmaco, debe ser estable
en el est6mago e intestino, por 10 que ha de ser 10 suficientemente liposoluble para difundirse por
la mucosa gastrointestinal y poder llegar a la circulaci6n sistemica. Se espera que un medicamento
estable en los fluidos del TGI, Ycon un alto coeficiente de liposolubilidad y de hidrosolubilidad, sea
absorbido casi en su totalidad.
Ejemplos: la penicilina V potasica, que es una sal del analogo fenoximetilo de la penicilina G y de
alta estabilidad en medios acidos, tiene la caracteristica de que una gran fracci6n de la dosis aplicada
se absorba a nivel de la mucosa gastrica. La cefalexina es una cefalosporina acido-estable que en
contraste con otras cefalosporinas (cefalzolina y cefalotina) es absorbida de manera satisfactoria
en el TGI, en su forma monohidratada. Las sulfas sistemicas (sulfametazina, sulfadiazina, sulfadoxina
y sulfametoxazol, que se adrninistran en combinaci6n con trimetoprim) son utilizadas mediante dosificaci6n oral por su elevado grado de absorci6n a partir del TG!.
En contraste, dentro de este mismo grupo, el succinilsulfatiazol es absorbido con lentitud y por
10 tanto no se aplica en infecciones de tipo sistemico. El transporte en la cinetica de primer orden
se lleva a cabo, en particular, mediante transporte pasivo por gradientes de concentraci6n. Esta
forma de desplazamiento de los farmacos se rige por leyes fisicoquimicas simples. La cinetica de
primer orden es la forma mas comun de transporte en los sistemas bio16gicos y se ejemplifica en la
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a traves
de una barrera
a traves
de una barrera
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2
Tiempo
Figura
1.2 Tendencia
hipotetico
3
en horas
de un lado a otro de una barrera por cinetica
de primer
orden.
figura 1.2. Su amilisis puede facilitar al clinico la comprensi6n acerca del comportamiento de los
fannacos, por 10 que de forma resumida se explica a continuaci6n.
En su mayoria, los medicamentos se comportan en el organismo como bases
acidos debiles;
par 10 tanto, no se disocian (ionizan) por completo cuando se encuentran en soluci6n. Su separaci6n
se define como ellogaritmo negativo de 1aproparci6n de farmaco disociado (pKa), muy ala manera
de 10 utilizado para definir pH (logaritmo negativo de la concentraci6n de hidrogeniones). El pKa de
un fannaco esta definido par la f6rmula de Henderson-Hasselbach:
pKa = pH 1;, Log ~ para acidos de~iles
a
pKa = pH + log ~I para bases debiles
= Fannaco
no ionizado.
Lo anterior quiere decir que encontraremos el pKa de un fannaco cuando la proparci6n de uno,
ionizado
no ionizado, en una soluci6n sea igual. Asi, un medicamento puede tener varios pKa, de
acuerdo con elmimero y tipo de grupos reactivos en su molecula, a1tiempo que es factible que dentro de un mismo grupo de farmacos exista una gran variedad de valares de pH, como es el caso de las
sulfas, dentro de las cuales sus rangos de pKa varian del 6.0 al lOA. En el cuadro 1.2 se presentan
los valores de pKa de algunos medicamentos usados en aves.
Cuadro
Benzil penicilina G
2.7
Tilosina
7.1
Cloxacilina
2.7
Lincomicina
7.6
Ampicilina
2.7-7.2
Eritromicina
7.6
Cefaloridina
3.4
Kanamicina
880
Sulfadimetoxina
6.1
Sulfametazina
7.4
Farmaco acido en pH acido, tiende a permanecer no ionizado y difunde fuera del medio que
10contiene si es permeable a la barrera.
Farmaco acido en pH alcalino, con disposici6n a ionizarse y a quedarse en el sitio que 10
contiene.
Farmaco alcalino en pH acido, orientado a ionizarse y a quedarse en el sitio que 10contiene.
F::irrnaco alcalino en pH alcalino, propenso a permanecer no ionizado y difunde fuera del
medio que 10contiene si es permeable a la barrera.
Para definir la cantidad exacta de un medicamento en dos compartimientos en equilibrio te6rico
se usan las siguientes f6rmulas, derivadas de la ecuaci6n original de Henderson-Hasselbach:
"..lr~~t1i6g
-(pRJ_~'PKa)
1+intiJog
(PHy:-:p~a)
con un pKa de 6.5 se absorbera bien de un sitio addico y se ionizara y concentrara en un pH alcalino.
Por su parte, un macr6lido alcalino tendera a concentrarse en un sitio acido; el acido acetilsalicflico
no se dispersara fuera del plasma de modo eficiente, pues estara ionizado en el plasma, etcetera.
Por otro lado, los model os cineticos de orden cero requieren de gasto de energfa, un transportador y pueden llevarse a cabo en contra de gradientes de concentraci6n. Su velocidad de paso sera
regida por la actividad del sistema de transporte, por 10general enzim::itico, el cual esta sujeto a competir, por la presencia de una molecula de estructura similar. Esta forma de absorci6n, distribuci6n
y excreci6n es poco comun en los eventos farmaco16gicos cotidianos. Los demas sistemas de transporte aportan poco a la dinamica medicamentosa. De estas consideraciones se pueden desprender
dos conceptos muy importantes que el tecnico debe mantener en mente:
Los medicamentos con cinetica de primer orden no se acumulan, pues entre mas se adrninistra
la dosis, rn:is elirninara el organismo. De 10que se desprende que:
- Una dosis elevada no aumenta el intervalo entre dosis.
- Los medicamentos tienden a establecer una meseta de concentraci6n despues de varias
dosis (ver figura 1.3).
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2-
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0
U
10
20
40
50
60
Tiempo (horas)
Figura 1.3 Dosificaciones multiples de un anti bacteria no y con cinetica de primer orden -no
Ilega al estado estable (ss)con seis 0 siete dosis.
acumulativa. Se
Los medicamentos de cinetica, de orden cera, tienden a acumularse, pues aunque se administre
mas medicamento, el organismo siempre eliminara la misma cantidad. De 10que se desprende
que:
- Una dosis elevada
Biodisponibilidad
Para calcular la biodisponibilidad (F) de un farmaco se determina que proporcion de la dosis administrada, por via oral, alcanza la circulacion sistemica, considerando la aplicaci6n del farmaco
por via intravenosa (IV), con un 100% de absorcion (porque no hubo proceso de filtracion); p. ej.,
la biodisponilidad de la amoxicilina trihidratada, en animales en ayuno, es del 60% cuando se Ie
administra en forma directa al proventrfculo; cuando la misma amoxicilina se adiciona al agua y se
restringe media hora antes de la administracion, la biodisponibilidad (F) se reducini en un 42%; si el
mismo producto se mezcla con el alimento, la F sera del 20%. Dado que los p-Iactamicos requieren
de concentraciones plasmMicas elevadas (>4 veces ala CMI), resulta poco aconsejable administrar
la amoxicilina trihidratada en el alimento, a menos que se cuente con una formulacion especial
que proteja al principioactivo y evite que se pierda estabilidad. En todos estos casos la vida media
fluctlia entre 0.8 y 0.9 h, y solo se logran concentraciones terapeuticas a dosis de 10 a 20 mg/kg de
peso administrados con cautela. Aun asi se Ie usa en premezcla y, aunque se perciba alglin efecto
benefico, este no sera el optimo. En otras palabras el medicamento actlia "a pesar de" y no "gracias
a" la intervencion del clinico.
Es esencial considerar la biodisponibilidad de un farmaco en la especie particular en la que se
Ie va a utilizar; p. ej., en aves se utilizan antiinflamatorios no esteroideos para diversas situaciones,
como la reduccion de algunos signos clfnicos del estres calorico, en infestaciones por coccidias y para
mantener el consumo de alimento y ganancia de peso durante las enfermedades. Se ha visto que el
ibuprofeno, que es de 70 y 80% biodisponible en el hombre, en polIo de engorda solo alcanza una F de
24%. Por eso se recomienda una dosis de 25 a 30 mg/kg en polIo de engorda, en contraste con los 6 y
8 mg/kg que se usan en el hombre. No se ha definido la farmacocinetica de muchos antiinflamatorios
no esteroideos en aves, muchos de ellos de uso clfnico. Otro ejemplo esta dado por la quinolona, acido
pipernfdico con una F = 92% en el humane y tan solo del 27% en pollos. Parte de esta diferencia se
debe a la peculiar circulacion portal (portorrenal) de los pollos.
Considerar las polfticas de aplicacion de los farmacos en nuestro pais es fundamental para
ubicarlos en el contexte intemacional. Al respecto es de mencionar que Ia situacion en Mexico y
Latinoamerica es desventajosa, en relacion con otros paises, por ejemplo de Europa y Norteamerica. Para precisar el punto es recomendable observar que en el mundo se ha establecido que los productos genericos deben ser bioequivalentes, es decir, deben poseer una similitud intrinseca basada
en su actividad concentracion-tiempo en la matriz biologic a adecuada (misma biodisponibilidad y
actividad en el sitio de accion). Considerando 10 anterior y a consecuencia de la falta de reglamentacion sobre el particular en Mexico, se realizo una investigacion con seis preparados comerciales de
enrofloxacina, de cuyos resultados se obtuvo que ninguno es bioequivalente. Los reportes en la literatura sefialan un promedio de 1.5 h en el tiempo necesario para lograr concentraciones plasmatic as
maximas (T max); en el estudio realizado se encontraron valores que iban de 0.5 a 3 h. Los efectos
de las diferencias encontradas en divers os productos son de gran impacto para establecer tiempos
de retiro, dosificacion y eficacia clinica. Es relevante considerar que este estudio se realizo con
animales sanos y bajo condiciones controladas de dosificacion. En condiciones de campo, la dosis
de enrofloxacina no se aplica con tanta precision como en ensayos experimentales y este hallazgo
puede ser aun mas aparente. Las bioinequivalencias encontradas en dicha prueba llegan a ser una
lirnitante en la vida comercial de estos antirnicrobianos y la ineficacia de alguno puede desprestigiar
a todos los productos sirnilares.
010
que es 10 rnismo:
Dt'
[ ]pL,to
Al transcurrir el tiempo y cuando la concentraci6n disminuya, aumentaran los litros del Vdc, de
manera que sera distinto el equilibrio hipotetico del f<irrnacoentre el plasma y el resto del organismo
(Vcle).
En ocasiones el resultado indicara que el medicamento requiere toda el agua intersticial y gran
parte de la celular para diluirse a la misma concentraci6n que la del plasma, es decir:
o bien, si no se ha elegido el momenta del equilibrio adecuado y se requiere toda el agua intersticial, gran parte de la celular y "algo mas" para diluirse a la misma concentraci6n que la del plasma:
Entonces, si el valor del Vclees superior al peso total del ave, puede significar una distribuci6n
excepcional, la concentraci6n de un f<irrnacoen algtin 6rgano
tejido,
MODELO DE UN COMPARTIMIENTO
100% de
absorci6n COMPARTIMIENTO
--UNICO
K" = Cociente de
eliminaci6n
~
VdAUC
Angulo de
eliminaci6n
10
15
Tiempo (horas)
Figura 1.5 Fasede distribuci6n-eliminaci6n de un antibi6tico que se comporta en un individuo con una cinetica
de un compartimiento. (Administraci6n via IV.)
(V dAUc)euyas unidades
de proporeionalidad
eomparaei6n
una eonstante
sistemiea
eon extrapolaei6n
la eual es propor-
Sin
farmaeoeinetieos.
Considerando
siguiendo
eos en avieultura
la forma ejemplifieada
un modelo de un eompartimiento.
en la figura
en forma homogenea
se representa
VdAUC,asi:
C=
......-
en
1.6.
Log Co
Ala + B/~) ~
A: Fase de distribuici6n
B:Fase de dist./eliminaci6n
10
15
20
Tiempo (horas)
Figura 1.6 Fase de distribuci6n-eliminaci6nde un antibi6tico en un organismo con una cinetica de dos
compartimientos. Se representan dos lineas,la lograda posterior a una absorci6n te6rica dell 00% de manera
instantanea (aplicaci6nvia IV) y la extrapolada de la fase de eliminaci6n del farmaco.
(TI/2~)1
TII2~
se elimina del organismo e199.99% del f<irmaco.Al mismo tiempo este valor indica que el medicamento se debe redosificar antes de las lOT
112~,
tiempo. Por ejemplo, la amikacina, un aminoglic6sido de elevada potencia y que genera pocas resistencias bacterianas, tiene una T 1/2 ~ de 1.44 h, por 10 tanto, se Ie debe redosificar antes de que llegue
ala
TII2 ~
La dosis recomendada fluctua entre 15 y 40 mg/kg. De hecho, para la mayoria de los casos se
utiliza el valor de
TII2 ~
duos. Esto no se aplica a algunos medicamentos como los aminoglic6sidos, que se fijan a los rifiones y son eliminados en forma lenta de las celulas de los tubulos convolutados distales. Esta regIa
tampoco se aplica a la eliminaci6n de la mayoria de los medicamentos que se depositan en huevo,
pues se ha demostrado que se acumulan en la yema en formaci6n y, dias e incluso semanas despues,
siguen apareciendo en el huevo ya formado. A pesar de 10que se diga en algunas publicaciones, casi
todos los medicamentos aplicados a aves en postura generan residuos en el huevo incluyendo los
~-lactamicos, aunque el dia de la medicaci6n no dejara residuos en el huevo ya formado.
Es importante sefialar todos los datos que pueden derivarse de estas simples operaciones y
graficas; p. ej., es posible definir ahora si el farmaco se distribuye rapido y de manera homogenea
(cinetica de un compartimiento, caracteristica de antibacterianos altamente liposolubles, v.gr.,
tianfenicol, florfenicol) 0 bien, se acumula primero en ciertos 6rganos y luego se distribuye a otros
tejidos (cinetica de dos compartimientos que muestra la gran mayoria de los antimicrobianos). Se
tiene una idea de si el farmaco se queda de preferencia en la sangre 0 si se va a los tejidos, dato
que puede ser vital si se trata de usar algun antibacteriano para una infecci6n que se aloja en la
sangre (Vd bajo) 0 para una infecci6n localizada en las estructuras menos irrigadas (Vd elevado).
Se sabe ademas, par su pH y su pKa, en que tejidos tendera a concentrarse. Por referencia a la
grafica se conoce el momenta en el que ha de readministrarse el medicamento para que los niveles
sericos 0 tisulares (dependiendo de la grafica) no desciendan del nivel que se haya fijado como
meta. Par 10 general esto se establece considerando la concentraci6n minima inhibitoria de un
antibacteriano. Es requisito minimo que para que un antimicrobiano sea eficaz debe lograr, par 10
menos, el doble de la concentraci6n minima inhibitoria, por 10 menos la mitad del tiempo entre
redosificaciones. En la figura 1.7 se presentan tres farmacos de los cuales solamente uno de ellos
cumple con este precepto.
Farmaco que no alcanza el doble de la CMI pero sl cumple el requisito del tiempo
. Farmaco que alcanza el doble de la CMI pem no cumple el requisito del tiempo
Doble de
laCMI
CMI
10
15
Tiempo
(horasl
entre redosificaciones.
si se considera
que se recomienda
un intervalo
s610 uno de
de 24 horas.
Este dato nos indica los rnililitros que en cada rninuto quedan libres del farmaco por kilogramo
de peso del polio (mlfminlkg), 10 que nos da una idea bien definida de lapermeabilidad 0 fijaci6n
del f:irmaco al ave, dato basico para estimar si su permanencia en el organismo es pralongada 0
effmera. Asirnismo, dicha informaci6n representa s610 una pequefia parte del conocimiento acerca
de un medicamento, ya que un analisis profundo arrajara mayores datos, p. ej., su comportarniento
a nivel de 6rganos excretores, si su tendencia es acumulativa, si actua in vivo al igual que in vitro, si
hay alguna forma de biotransformaci6n, si el medicamento genera resistencias bacterianas, si estas
estan mediadas por plasrnidos, si existen sinergias 0 antagonismos con otras antibacterianos, c6mo
los afecta el medio acuoso, la dureza del agua, etcetera.
Para dosificaciones repetidas se presentan dos alternativas basicas ya mencionadas de cinetica;
la de primer orden y la de orden cero. En el primer caso, la dosificaci6n repetida a intervalos preestablecidos con base en la concentraci6n terapeutica, da lugar a una elevaci6n de las concentraciones
,.
----E
01
2-
c:
'0
'u
.~
..,
c:
QJ
c:
0
U
Primera
dosincaci6n
OJ
-1
0
15
20
Tiempo (horas)
Figura 1.8 Intervalos de dosincaci6n de furaltadona ados dosis (30 a 50 mg/kg) para ejemplincar que es
preferible administrar dosis a intervalos mas cortes, que una gran dosis unica.
sanguineas y tisulares, hasta un punto en el que se considera que ha llegado al equilibrio (steady state
"
= estado estable)
(SS)3.
Ese mismo equilibrio, pero en una concentraci6n un poco mas elevada y de manera mas rapida, se obtiene aplicando un f:irmaco a dosis terapeuticas, pero con intervalos mas reducidos. Esta
practica resulta Util para infecciones severas; p. ej., en la figura 1.8 se presenta el valor de repetir a
intervalos mas cartos la dosis de furaltadona, 10 que evitara la toxicidad al aplicar una dosis elevada
de un f:irmaco. Dicha practica no se puede extrapolar a farmacos de orden cero, ya que su tendencia
es a acumularse. En este caso no se obtiene "ss" y habra toxicidad y persistencia de residuos. Par
fortuna, la mayoria de los farmacos tiene una cinetica de primer orden.
El volumen de distribuci6n al momenta "ss" sera un poco mayor que el VdAUC si el intervalo de
dosificaci6n se situa antes de que se excrete el 99.99% del f:irmaco, esto es, antes de 10 vidas medias.
55
tejido.
= Steady state, a estado estable a equilibria, solo se logra can la administracion de cantidades iguales alas eliminadas par infusion
constante, pero parafines practicas selogra cuando lasconcentraciones minimas y maximasde unasdosisvarian imperceptiblemente
de 105 datos en la siguiente. Estogeneralmente sealcanzaentre la quinta y decima dosificaci6n.
Muchos de los medicamentos que se adrninistran en aves sufren un proceso de cambio Hamado
biotransformaci6n, el cual se refiere a la modificaci6n de la sustancia de liposoluble a hidrosoluble
para que se facilite su excreci6n. Cabe sefialar que no se manifiesta en todos los casos y que la biotransformaci6n ocurre sobre todo en el hfgado y, dentro de este, en los microsomas (parte del sistema
reticuloendoplasrnico liso de los hepatocitos formados de forma artificial por ultracentrifugaci6n a
100 000 rpm), pero tambien se Hega a presentar biotransformaci6n extrahepatica.
Para que un farmaco se biotransforme, por 10 general debe ser liposoluble (de otra forma no
entra al hepatocito). La biotransformaci6n puede:
Generar un farmaco mas activo.
Dar lugar a un farmaco inactivo.
Perrnitir el uso de un farmaco mas hidrosoluble pero igual de activo.
Para distinguir los efectos de la biotransformaci6n se Ie ha dividido en dos tipos: reacciones de
fase I (procesos no sinteticos) y reacciones de fase II (procesos sinteticos). Casi siempre, pero no
de manera variable, la fase I precede a la fase II.
Anillo aromatico
Hidroxilaci6n
Hidr6filo
Alifiltico
Aromatico
Carboxilo
Conjugaci6n glucur6nica
Hidroxilaci6n del anillo
Conjugaci6n glucur6nica
Alifatico
Aromatico
acida glucur6nica,
acida, conjugaci6n
conjugaci6n
con sulfato
acida
acida, conjugaci6n
con glicina*
Aminas primarias
Alifaticas
Aromaticas
Sulfhidrilo
tster/amida
NADP reducida, oxfgeno atmosferico, mixtooxidasas y una hemoprotefna denominada PA50, par
su pico de absarci6n al mezclarse con mon6xido de carbono en 450 nm.
Reduccion: implica agregar iones H+ a radicales libres como los grupos amino (nitrorreducci6n
y azorreducci6n). Se requiere NADP-citocromo C reductasa NAD-citocromo b5 reductasa.
La mayarfa de los farmacos son eliminados par medio de una combinaci6n de procesos de biotransfarmaci6n y excreci6n. La primera par 10 regular aumenta la hidrosolubilidad para que los
metabolitos sean desechados con facilidad; los farmacos polares y de baja solubilidad lipfdica son
desechados con rapidez. Dentro de estos procesos se considera a los rinones como los principales
6rganos de excreci6n, aunque algunos metabolitos son eliminados par medio de la bilis. El hfgado,
la saliva, el huevo y los pulmones constituyen los medios y rutas no renales de excreci6n.
La excreci6n es un proceso de primer orden, excepto en situaciones en las cuales las con centraciones plasmaticas del farmaco excedan la capacidad del mecanismo de transporte; en dicha situaci6n, este proceso obedece a una cinetica de orden cero, hasta el momenta en el que la concentraci6n
declina a niveles en los cuales el sistema ya no esta saturado y la excreci6n se vuelve de primer
orden. La eliminaci6n de un farmaco esta determinada por divers os factores: su uni6n a protefnas
plasmaticas, grado de perfusi6n de los 6rganos de los que se va excretar, actividad de las enzimas de
biotransformaci6n y la eficacia renal
VENA
PORTA
Eliminaci6n
farmaco
del
y sus
metabolitos
=---1
FM = Farmaco biotransformado
F
= Farmaco
M = Metabolito
par conjugaci6n
libre
0 conjugado
libre
donde ~ es la constante de eliminacion del fllimaco y corresponde al angulo de la curva de eliminacion; valores altos de ~ indican vidas medias cortas y, por tanto, una eliminacion rapida; la TI/2 ~ de
la enrofloxacina en aves es en promedio de 6 a 7 h, mientras que la TI/2 ~ de la ampicilina es de 30 a
120 min, 10 cual implica que la permanencia en el organismo de la enrofloxacina es mayor al de la
segunda. Cuando los fllimacos tienen una absorcion gastrointestinal (GI) rapida, la Tlf2~ es independiente de la rota; sin embargo, la T lf2 ~ correcta en la evaluacion de un farmaco es por via IV.
Analicemos un ejemplo que ilustre el valor de la TI/2 ~ de los fllimacos. La presentacion farmaceutica de cinco partes de sulfa y una de trimetoprim proviene, en todas las presentaciones veterinarias, de una extrapolacion directa de 10 que se utiliza en medicina humana. En la medicina aplicada
a humanos se han realizado estudios que validan la existencia de la sinergia in vivo, en virtud de
que tanto la sulfonamida elegida (sulfametoxazol) como el trimetoprim tienen un comportarniento
farmacocinetico muy similar, con vida media de eliminacion
(TII2~)
de 10 h. En contraste, la
Tlf2 ~
del trimetoprim en polIo de engorda fluctua entre 1 y 2 h; de tal suerte que, cuando se aplica una
sulfonamida con trimetoprim, es factible suponer que la sinergia necesaria solo ocurra en una fraccion inicial del tiempo en el que coincidan las proporciones adecuadas de los farmacos en plasma y
tejidos, y que pasado ese momenta los efectos antibacterianos ya no sean sinergicos y, por 10 tanto,
sean 20 veces inferiores en potencia antibacteriana.
10 T1/2~significan la eliminaci6n
en la fase de posdistribuci6n.
la eliminaci6n
ampicilina
plasmatica
y amoxicilina
en yema de huevo).
F = Biodisponibilidad
oral de un farmaco: F = AUC oral/ AUC IV x 100. Cantidad del farmaco aplicado por
via oral que alcanza la circulaci6n sistemica (AUC = area bajo la curva de concentraci6n plasmatica vs
tiempo).
Tmox= Tiempo en el que se lIega a la concentraci6n
plasmatica
oral
oiM.
Cpmox= Concentraci6n
y la Alimentaci6n
(FAO).
EI parentesis (p. ej., 1:1.08) indica la variaeion en peso entre la base y la sa!. EI pKa muestra
disoeiaeion que permite eaicular la eantidad de farmaeo en un sitio espedfieo con la formula:
1 + 10
Para acidos
Rxly
la eonstante
de
(pKa-pHX)
1 + 10IpH'-PKa)
= ----1 + 10
(pHy- pK,)
1 + 10
(pKa-pHx)
1 + 10
(pKa-pHy)
1 + 10(76-6.9)
1 + 1017,6-7,4)
1 + 10 10,?)
1 + 10(0.1)
Rxly = 1 + 20, 13 = 1, 73
1 + 12,21
Rxly = 1.73 veees mas en pulmon que en plasma. Si la (Pm" es 2 ~9/mL, entonees
en fluidos de pulmon.
.~
Lecturas recomendadas
Anad6n A., Martinez-Larrafiaga
M.L.
n., Aitken
LA, Reeve-Johnson
1993; 31:865-880.
Poultry
to drugs of Escherichia
Veterinarno-
Veterinarno-
ampicilin, tetracycline
1994; 4: 199-208.
Lee HS, Wang YT, Yea CT, Tan KT, Ratnam KY. Occupational
and erytromicin.
of Campylobacter
and
Veterinary Quarterly,
C, Dimitriou D, Levidiotou
G. Bacterial strains
isolated from eggs and their resistance to currently used antibiotics: Is there a health hazard for consumers?
Comparative Immunology, Microbiology & Infectious Diseases. 20:35-40.
Perez TE, Urbieta M, Lopategui C.L. Antibiotics in veterinary medicin and public health. Lancet British, 1995; 42:543554.
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of intestinal absorption
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