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HIPERBILIRRUBINEMIA EN EL RECIN NACIDO

Bryon J. Lauer, MD, *


Nancy D. Spector, MD
Objetivos:
Despus de completar este artculo, los lectores deben ser capaces de:
1. Enumerar los factores de riesgo de hiperbilirrubinemia grave.
2. Distinguir entre la ictericia fisiolgica y patolgica de la ictericia del recin nacido.
3. Reconocer las manifestaciones clnicas de la encefalopata aguda y la bilirrubina, secuelas
clnicas permanente de ictericia nuclear.
4. Describe la evaluacin de la hiperbilirrubinemia desde el nacimiento hasta los 3 meses de
edad.
5. Manejo de la hiperbilirrubinemia neonatal, incluida su remisin a la unidad de cuidados
intensivos neonatales para la exanguinotransfusin.
INTRODUCCION
Durante siglos, la ictericia neonatal se ha observado en los recin nacidos. Ya en 1724, Juncker, en
el Conspectus Medicinae Theoreticopraticae, comenz a distinguir entre "ictericia verdadera" y "el
tinte ictrico que puede observarse en los bebs, inmediatamente despus del nacimiento." En
1875, Orth not durante las autopsias la presencia de bilirrubina en los ganglios basales de los
nios que tenan ictericia grave, que fue etiquetado por ictericia nuclear Schmorl en 1903. (1)
en 1958, sin embargo, una enfermera en del hospital general de Rothford, Essex, Gran Bretaa,
report "una aparente desvanecimiento de la pigmentacin amarilla en la piel de los bebs con
ictericia cuando haban sido un corto tiempo en la luz del sol ". (2)
La Ictericia neonatal se produce en aproximadamente dos tercios de todos los recin nacidos en la
primera semana despus del parto. Resultados de la deposicin de bilirrubina en la piel y las
membranas mucosas. Para la mayora de los recin nacidos, tales deposicin es de poca
importancia, pero sigue siendo el potencial para la ictericia nuclear de las concentraciones de
bilirrubina o concentraciones de bilirrubina bajas en lactantes prematuros. (3) Aunque es raro, la
ictericia nuclear es una causa evitable de la parlisis cerebral.
La Hiperbilirrubinemia se trat de manera agresiva en los aos 1950 a 1970, debido a una alta
tasa de enfermedad hemoltica del Rh y la ictericia nuclear. Sin embargo, los datos de los aos
1980 y 1990 mostraron que los pediatras pueden haber sido demasiado agresivo en su enfoque,
casi haciendo kerncterus una enfermedad del pasado. Los pediatras posteriormente se hicierono
menos agresivos. Estos factores ayudaron a generar un aumento de la ictericia nuclear en la
dcada de 1990. (4) Debido a estos acontecimientos, una Academia Americana de Pediatra (AAP)
Subcomit de hiperbilirrubinemia estableci directrices para el enfoque de la ictericia neonatal.
(5)
EL METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA
Cuando las clulas rojas de la sangre se someten a la hemlisis, la hemoglobina se libera. Dentro
del sistema retculo endotelial, hemo oxigenasa degrada hemo en biliverdina y monxido de
carbono. La biliverdina reductasa reduce biliverdina de bilirrubina no conjugada (indirecta). La
bilirrubina no conjugada se une a la albmina y se transporta al hgado. La bilirrubina no
conjugada puede llegar a ser no unido si se satura la albmina o si se desplaza la bilirrubina de la
albmina por medicamentos (por ejemplo, sulfisoxazol, estreptomicina, cloranfenicol, ceftriaxona,
ibuprofeno). La bilirrubina no conjugada no unida puede cruzar la barrera sangre-cerebro y es
txico para el sistema nervioso central. (5) (6)
Una vez que la bilirrubina no conjugada llega al hgado, se conjuga por transferasa difosfato
glucuronosil uridina (UGT1A1). Hepticas UGT1A1 aumenta de forma espectacular en las
primeras semanas despus del nacimiento. En la gestacin de 30 a 40 semanas, los valores
UGT1A1 son aproximadamente el 1% de los valores de los adultos, el aumento de las
concentraciones de adultos por 14 semanas de edad. (7) Bilirrubina conjugada (directa) se

excreta en el intestino a travs del conducto de la vescula biliar y la bilis. Las bacterias del
intestino pueden desconjugar bilirrubina, permitiendo que sea reabsorbida en la sangre. El resto
de la bilirrubina se excreta con las heces. (5) (6)
LAS CAUSAS DE LA HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL
NO PATOLOGICAS:
LA ICTERICIA FISIOLGICA La ictericia fisiolgica es una hiperbilirrubinemia no conjugada que
se produce despus de que el primer da despus del parto y puede durar hasta 1 semana. La
bilirrubina srica total (TSB) Las concentraciones son pico en los primeros 3 a 5 das despus del
parto y la disminucin a los valores de adultos en las siguientes semanas. Las concentraciones
TSB varan en gran medida en los recin nacidos, en funcin de la raza, el tipo de alimentacin y
los factores genticos. (8) En un principio, la concentracin TSB del cordn umbilical en recin
nacidos a trmino es de aproximadamente 1,5 mg / dl (25,7 mol / L). Los picos de concentracin
TSB a aproximadamente 5,5 mg / dl (94,1 mol / L) por el tercer da despus del parto en bebs
blancos y africanos. Los picos de concentracin media de TSB son ms altos en los nios asiticos
a aproximadamente 10 mg / dL (171,0 mol / L). (9) En las 96 horas de vida, el 95% de los nios
tienen concentraciones TSB de menos de 17 mg / dl (290,8 mol / L). Por lo tanto, la bilirrubinemia
encima de este valor ya no se considera la ictericia fisiolgica.
La ictericia fisiolgica se presenta en bebs por un nmero de razones. Tienen una alta tasa de
produccin de bilirrubina y una disminucin de la capacidad para extraer la bilirrubina del cuerpo.
La produccin de bilirrubina tambin se incrementa como resultado de hematocrito elevado y el
volumen de glbulos rojos por peso corporal y una vida ms corta de las clulas rojas de la sangre
(70 a 90 das). (10) Por ltimo, los bebs tienen inmaduro la glucuronosil transferasa heptica,
una enzima clave implicada en la conjugacin de bilirrubina que facilita la excrecin del cuerpo.
(5) (10)
LACTANCIA / ICTERICIA POR LA LECHE HUMANA. La lactancia es la causa ms comn de la
hiperbilirrubinemia no conjugada. (6) (8) La lactancia materna exagera la ictericia fisiolgica en la
primera semana postnatal debido a la privacin de caloras, lo que lleva a un aumento de la
circulacin enteroheptica. La deshidratacin leve y el paso de meconio tambin juegan un papel.
El xito de la lactancia materna disminuye el riesgo de hiperbilirrubinemia. Los bebs necesitan
ser alimentados al menos 8 a 12 veces en los primeros das despus del parto para ayudar a
mejorar la produccin de leche de la madre. La mejor manera de juzgar la lactancia materna
exitosa es monitorear la salida de la orina infantil, la produccin de heces, y el peso. Los recin
nacidos deben tener de cuatro a seis paales mojados y tres a cuatro deposiciones, heces de
mala muerte por da por el cuarto da despus del nacimiento. Los bebs amamantados deben
perder no ms de 10% de su peso corporal por el tercer o cuarto da despus del parto. La
suplementacin con frmula puede ser necesario si el beb tiene una prdida significativa de
peso, mala produccin de orina, deficiencia en la ingesta calrica, o deposiciones retrasadas. (4)
(7) El agua y las soluciones de dextrosa no deben utilizarse para complementar la lactancia
materna, ya que no impiden la hiperbilirrubinemia y pueden conducir a la hiponatremia.
La ictericia de inicio tardo por la leche humana por lo general se produce desde el sexto hasta el
decimocuarto da despus del nacimiento y puede persistir durante 1 a 3 meses. Unas teoras
plantean la hiptesis de la causa de la ictericia por la leche humana, pero el mecanismo exacto no
est del todo claro. Se cree que la leche humana contiene beta-glucuronidasas y cidos grasos no
esterificados que inhiben las enzimas que conjugan la bilirrubina en el hgado. La ictericia por la
leche humana es la causa ms probable de la hiperbilirrubinemia no conjugada en este grupo de
edad, pero en raras ocasiones, se puede producir defectos de conjugacin. Si el diagnstico es
que se trate, la lactancia puede interrumpirse durante 48 horas para observar si una disminucin
en la concentracin de la TSB se produce. Durante este tiempo, la madre debe continuar
expresando la leche para mantener su produccion y como complemento al beb con frmula.
Concentraciones TSB por lo general pico entre 12 y 20 mg / dl (205,2 y 342,1 mol / L) y deben

disminuir de 3 mg / dl (51,3 mol / L) por da. Si se produce este descenso, la lactancia materna
debe ser reiniciada. (6)
PREMATURIDAD. Aunque los bebs prematuros desarrollan hiperbilirrubinemia por los mismos
mecanismos que los neonatos a trmino, es ms comn y ms grave en neonatos prematuros y
dura ms tiempo. Este resultado est relacionado con la relativa inmadurez de las clulas rojas de
la sangre, las clulas hepticas, y el tracto gastrointestinal. Los recin nacidos prematuros
enfermos son ms propensos a tener un retardo en la iniciacin de la nutricin enteral, resultando
en un aumento de la circulacin enteroheptica. A pesar de la prevalencia de la
hiperbilirrubinemia en recin nacidos prematuros, la ictericia nuclear es extremadamente raro. Sin
embargo, la ictericia nuclear se produce en bajas concentraciones TSB, incluso sin signos
neurolgicos agudos. (11) No est claro, sin embargo, a qu valor de bilirrubina se produce una
lesin del sistema nervioso central. Los valores de TSB tan bajos como 10 a 14 mg / dl (171,0 a
239,5 mol / L) han dado lugar a formas ms leves de disfuncin neurolgica inducida por
bilirrubina (BIND) en recin nacidos prematuros. (11) (12)
TABLA 1. Los factores de riesgo para la
hiperbilirrubinemia
El aumento de la produccin de bilirrubina
CAUSAS PATOLOGICAS:
La enfermedad hemoltica
-Isoanticuerpos
LA HIPERBILIRRUBINEMIA NO CONJUGADA.
ABO
hiperbilirrubinemia patolgica en un recin nacido
RH.
se puede separar en cuatro categoras: el
anticuerpos menores
aumento de la produccin de bilirrubina, la
Defectos
enzimaticos
deficiencia de la captacin heptica, deterioro de
La deficiencia de glucosa-6-fosfato
la conjugacin de bilirrubina, y el aumento de la
La deficiencia de piruvato quinasa
circulacin enteroheptica (Tabla 1). (5) El
Defectos
-estructural
aumento de la produccin se produce en nios
esferocitosis
que tienen deficiencias en enzimas de eritrocitos,
eliptocitosis
incompatibilidad de grupo sanguneo, o defectos

Trauma en el parto
estructurales
en
los
eritrocitos.
La
-Cephalohematoma
incompatibilidad ABO puede causar anemia en el
-Excesivos moretones
primer hijo, pero la incompatibilidad Rh rara vez lo

La policitemia
hace. Los pediatras tambin deben considerar la
Alteracin
de la bilirrubina Conjugacin
deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
(G6PD),
especialmente
en
los
bebs Sndrome de Gilbert
afroamericanos. La deficiencia de G6PD es una Crigler-Najjar I y II
enfermedad ligada al sexo que ocurre en el 11% al Ictericia por la leche humana
La disminucin de la excrecin de
13% de los recin nacidos afroamericanos en los
bilirrubina
Estados Unidos y es un factor de riesgo
La obstruccin biliar
significativo para la ictericia nuclear. (8)
-Atresia biliar
-Quiste coledociano
-Sndrome -Dubin-Johnson
Varias
condiciones
pueden
causar
-Rotor sndrome
hiperbilirrubinemia a travs de alteracin de la Otro / Combinacin
conjugacin de bilirrubina. El Sndrome de Gilbert Origen asitico
es un trastorno autosmico recesivo en el que la La prematuridad
actividad UGT1A1 que disminuye ligeramente en Trastorno metablico
-Hipotiroidismo
los hepatocitos, por lo general resulta en una
-Galactosemia
hiperbilirrubinemia no conjugada benigna. La
probabilidad de hiperbilirrubinemia grave es la diabetes mellitus materna
mayor si el nio tambin tiene deficiencia de Infeccin
-Infeccin del tracto urinario
G6PD. El Crigler-Najjar tipo I sndrome de
-Septicemia
deficiencia severa de UGT1A1, resulta en la

La lactancia materna
encefalopata por bilirrubina durante los primeros
das o meses despus del nacimiento. En el Medicamentos
-Sulfisoxazole
-Estreptomicina
-Alcohol de bencilo
-Chloramphenico

sndrome de Crigler-Najjar tipo II, donde la incidencia de la encefalopata por bilirrubina es baja.
(5)
HIPERBILIRRUBINEMIA CONJUGADA. La hiperbilirrubinemia conjugada se define por una
concentracin de bilirrubina conjugada mayor que 1 mg / dL (17,1 mol / L) cuando la
concentracin de TSB es 5 mg / dl (85,6 mol / L) o menos. Si la concentracin de TSB es mayor
que 5 mg / dl (85,6 mol / L), la hiperbilirrubinemia conjugada se define cuando el valor es 20% o
mayor de la concentracin de TSB. La hiperbilirrubinemia conjugada elevada puede estar
relacionada con una infeccin de las vas urinarias o sepsis. En un beb se deben medir ms de 3
semanas de edad, bilirrubina total y conjugada para descartar colestasis y atresia biliar, que se
asocian con las concentraciones de bilirrubina conjugada elevadas. Los exmenes de laboratorio
del recin nacido tambin deben ser revisados debido a anormalidades de la tiroides y la
galactosemia que son causas adicionales de hiperbilirrubinemia conjugada.
KERNICTERUS
El trmino ictericia nuclear fue utilizado originalmente para la tincin de los ncleos del tronco
cerebral y el cerebelo. En la Encefalopata por bilirrubina aguda se describen los cambios
neurolgicos que se producen en las primeras semanas de vida por la toxicidad de la bilirrubina.
La Ictericia nuclear es la secuela neurolgica crnica o permanente de la toxicidad de la
bilirrubina. (13) El nivel en el que se produce toxicidad de la bilirrubina no se conoce
completamente, y mltiples factores influyen en que la toxicidad de la bilirrubina se produce. La
bilirrubina puede atravesar la barrera hematoenceflica y entrar en el tejido cerebral si se trata de
no conjugada y no unido a la albmina o si hay un dao en la barrera hematoenceflica. La
asfixia, acidosis, hipoxia, hipoperfusin, hiperosmolaridad, y sepsis puede daar la barrera
sangre-cerebro, lo que permite la bilirrubina unida a la albmina entrar en el tejido cerebral. Los
pediatras deben considerar la toxicidad aguda de la bilirrubina en un recin nacido a trmino si no
hay signos de hemlisis y si la concentracin de TSB es mayor que 25 mg / dl (427,6 mol / L). Si la
concentracin TSB est por encima de 20 mg / dl (342,1 mol / l) en un recin nacido a trmino
que tiene la hemlisis, el mdico debe preocuparse. (6)
La Toxicidad aguda por bilirrubina se produce en tres fases durante las primeras semanas despus
del nacimiento. Fase 1 se produce durante los primeros 1 a 2 das y resulta en pobre succin,
llanto, estupor, hipotona y convulsiones. Fase 2 se produce durante la mitad de la primera
semana despus del parto y resulta en la hipertona de los msculos extensores, opisttonos,
retrocolis y fiebre. Fase 3 se produce despus de la primera semana de vida y se presenta con
hipertona. Si las concentraciones de bilirrubina no se reducen, la morbilidad a largo plazo puede
resultar en BIND. La lesin neuronal se produce principalmente en los ncleos de los ganglios
basales y del tronco cerebral, pero el hipocampo y el cerebelo tambin puede verse afectada. (12)
BIND o ictericia nuclear se produce en dos fases. La primera fase se ve durante el primer ao
despus del parto y se caracteriza por hipotona, reflejos tendinosos profundos activos, los reflejos
tnicos del cuello obligatorias, y el retraso en las habilidades motoras. La segunda fase, que se
produce despus de que el primer ao despus del parto, da como resultado la parlisis cerebral
coreoatetsica, balismo, temblor, la mirada hacia arriba, displasia dental, prdida auditiva tipo
neurosensorial, y el deterioro cognitivo. (6)
EVALUACION
Las siguientes recomendaciones se basan en informacin de la Subcomisin AAP sobre la
hiperbilirrubinemia. La Evaluacin de hiperbilirrubinemia debe ocurrir antes del nacimiento y se
extienden a travs de las primeras semanas despus del parto. La anemia hemoltica causada por
Isoanticuerpos en el lactante es un importante factor de riesgo para la hiperbilirrubinemia grave y
neurotoxicidad por bilirrubina. (13) La incompatibilidad ABO se produce cuando la madre del tipo
de sangre es O y del infante tipo de sangre es A o B. (13) Madre e hijo incompatibilidad ABO se
produce en aproximadamente el 15% de todos los embarazos, pero la enfermedad hemoltica
sintomtica se produce slo en el 5% de estos nios. La Hiperbilirrubinemia en recin nacidos que
tienen enfermedad hemoltica ABO sintomtica se detecta por lo general dentro de las primeras

12 a 24 horas despus del nacimiento. (14) Por lo tanto, ABO y Rh (D) los tipos de sangre y un
screening de anticuerpos isoinmunes inusuales deben ser evaluados para todas las mujeres
embarazadas. Si dicha prueba no se ejecuta o si la madre es Rh negativo, la sangre del cordn del
beb debe ser evaluado por un test de anticuerpos directa (Coombs), tipo de sangre, y la
determinacin de Rh. Si el recin nacido es evaluado de forma adecuada y de la madre el tipo de
sangre es O y no es Rh positivo, no necesita ser puesta a prueba la sangre del cordn umbilical.
(13)
Despus del nacimiento, el nio debe ser evaluado en un mnimo de cada 8 a 12 horas. La
ictericia puede ser detectada en un examen fsico, pero la piel ms oscura hace que una
evaluacin sea ms difcil. La ictericia tiene una progresin cefalo-caudal, pero la evaluacin
visual ha demostrado para predecir la concentracin TSB que no es fidedigna. La ictericia en un
beb es mejor evaluada cerca de una ventana con la luz del da; de lo contrario, una habitacin
bien iluminada es adecuada. La esclertica y las membranas mucosas son evaluados en busca de
la ictericia, y el color de la piel y tejidos subcutneos pueden ser reveladas por blanqueo de la piel
con la presin digital.
Para los recin nacidos que desarrollan ictericia en las primeras 24 horas despus del nacimiento,
el mdico debe evaluar si parece excesiva para la edad gestacional. Si hay alguna duda en la
evaluacin visual, se deben evaluar la bilirrubina transcutnea (TCB) o TSB. Los dispositivos ms
nuevos utilizados para detectar BTc han demostrado que se correlaciona bien con TSB. (15) Una
vez que el BTC o TSB se ha medido, el resultado debe ser interpretado con base en el nomograma
de la figura 1. La reevaluacin se debe basar en la zona en la que la bilirrubina cae en el
nomograma. Es importante darse cuenta de que el nomograma se basa en los recin nacidos de
un embarazo de ms de 35 semanas que no tenan evidencia de enfermedad hemoltica. Los
recin nacidos prematuros o bebs que tienen factores de riesgo de toxicidad por bilirrubina estn
en mayor riesgo de toxicidad por bilirrubina en concentraciones ms bajas TSB. Por lo tanto, el
nomograma no puede predecir con precisin el riesgo del nio basndose nicamente en el grado
de hiperbilirrubinemia en estos recin nacidos de alto riesgo. (13)

Figura 1. Nomograma para la


designacin de riesgo de
hiperbilirrubinemia en 2.840 recin
nacidos cuyo peso al nacer fueron de
2.000 gramos o ms o 35 o ms
semanas de 36 o ms semanas de
edad gestacional, cuyo peso al nacer
fue de 2.500 gramos o ms, basado
en las horas y los valores de
bilirrubina en suero especficos. La
bilirrubina srica se midi antes de la
descarga, y la zona en la que el valor
cay predijo la probabilidad de un
valor de bilirrubina posterior superior
al percentil 95 (zona de alto riesgo).
Reproducido con permiso de Bhutani
VK, Johnson L, Sivieri EM. Capacidad
predictiva de bilirrubina srica
especfica previa al alta y horas de
hiperbilirrubinemia significativa
posterior en recin nacidos a trmino

A veces se requiere una evaluacin adicional de laboratorio para determinar la causa de la


hiperbilirrubinemia. Si la causa no es evidente despus de una historia cuidadosa de evaluacin
de los factores de riesgo actuales o hiperbilirrubinemia significativa si se produjo en los hermanos,
la evaluacin es apropiada para cualquier nio que est recibiendo fototerapia o cuando la TSB
cruza percentiles en esa tabla. Un conteo sanguneo completo con frotis y la concentracin de
bilirrubina directa se debe comprobar en estos casos. Un recuento de reticulocitos, la medicin de
G6PD, y la determinacin final de la espiracin monxido de carbono (ETCO) (si est disponible)

puede ser considerado. (12) La ETCO es un buen indicador de la produccin de bilirrubina en


curso. Como se seal anteriormente, la biliverdina y monxido de carbono son los subproductos
del metabolismo de la bilirrubina. La medicin de la ETCO permite la identificacin de los nios
que experimentan una mayor produccin de bilirrubina y, posiblemente, los lactantes que tienen
la enfermedad hemoltica. (5) La concentracin TSB debe volver a revisarse en 4 a 24 horas,
dependiendo de la edad del nio, el valor de la TSB, y los factores de riesgo. Si la TSB est
aumentando a pesar de fototerapia o si el beb est siendo considerado para
exanguinotransfusin, un recuento de reticulocitos, relacin de bilirrubina / albmina, la
concentracin de G6PD, y ETCO deben de ser revisadas. El anlisis de orina y urocultivo son
apropiadas si el beb tiene un valor de bilirrubina directa elevada. Si est indicado por la historia
y examen fsico, una evaluacin de la sepsis tambin debe ser completado. (13)