Actualizacion en Infeccion por

Citomegalovirus: lo que debemos saber

CIRENA - HUV
Miguel ngel Osorio Ruiz
Cartagena, noviembre 18 de 2012

Declaro que no tengo conflicto de intereses

en la presente conferencia, ni soy
patrocinado por la industria farmacutica
para la realizacin de la misma.

Citomegalovirus
Virus DNA, Familia herpesvirus
Las clulas infectadas son grandes
(citomeglica) y contienen inclusiones
intranucleares y citoplasmticas
Distribucin universal por evidencia
serolgica

Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010

Citomegalovirus
Infecciones de larga Latencia-Reactivacin
Intermitente

Infeccin

Fibroblastos
Macrfagos
Leucocitos
Clulas epiteliales
Mltiples Serotipos

Revello Pathogenesis and prenatal diagnosis of human cytomegalovirus infection Journal of Clinical Virology 29 (2004)

La Infeccin Congnita por CMV

La infeccin viral congnita ms comn
~ 1% de los nacidos vivos en los Estados Unidos:
15% "sintomtico"
85% "asintomtico"

Impacto en la salud pblica en Estados Unidos:

~ 40.000 bebs nacen infectados cada ao
> 8000 con resultados fatales o secuelas
Rev Med. Virol. 2011; 21: 54-61

Infeccin congnita por CMV

Porcentaje de Mujeres Embarazadas que

conocen estas Enfermedades
El citomegalovirus (CMV) del 22%
El parvovirus B19 del 32%
La toxoplasmosis congnita del 37%
Sndrome de rubola congnita (SRC) del 53%
Estreptococo del grupo B (GNS) del 59%

Espina Bfida del 76%

Sndrome de Alcoholismo Fetal (FAS) del 83%
Sndrome de Muerte Sbita Infantil (SIDS) del 94%
Sndrome de Down del 97%
VIH-SIDA del 98%

0%

20%

40%

CDC
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010

60%

80%

100% 120%

CMV: Transmisin Perinatal

En tero:
La infeccin primaria materna: 40%
Recurrentes (reaccin): 0,2%

La re-infeccin: ?%

Durante el parto: 30-50% (reactivacin)

Despus del parto:

La lactancia materna (30% -70%); recin nacido prematuro

Transfusin de sangre (10-30%, de peso corporal <1250 gr)

Horizontales (adquirida en UCI s): raro

Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010

Citomegalovirus
Fuentes de Contagio
Contacto

Orina

Semen

Secreciones Vaginales

Leche materna
Virus Fcilmente eliminado por Calor . Jabn , Desinfectantes

Factores de Riesgo
Exposicin a Nios Lactantes

Bajo nivel socioeconmico

Inmunodeficiencia ( VIH- Corticoides)

Nigro, MD,Recent Advances in the Prevention and Treatment of Congenital Cytomegalovirus Infections
Semin Perinatol 31:10-18 2007

Epidemiologa
Seroprevalencia

Situacin Socioeconmica
Contactos Sexuales
Lactancia Materna
Seroprevalencia Pases Subdesarrollados 80-95%

Prevalencia 0.15 2 %

Citomegalovirus Congnito

Infeccin Primaria Afeccin RN 40%

Reinfeccion

Afeccin RN 1%

Infeccin y Severidad de RN varia segn Edad Gestacional

Afeccin Fetal
30 40% de los hijos infectados Madre con Infeccin Primaria

10 15% sintomticos

20 30% mueren
90% de los sobrevivientes
con secuelas
10% de los sobrevivientes
normales

85 90% asintomtico

5 10% con secuelas

Audicin
85 95% normales

Clasificacin de Infeccin CMV

Congnita
(Aislamiento de virus < 3 Semanas
Ocurri en 0.5 -2.2%
De todos los recin nacidos vivos

Mujer de alto
grupo socioeconmico

50% Inmune

Mujer de bajo
grupo socioeconmico

50%

10%

No inmune
Infeccin Maternal: 1-5%
Infeccin Fetal: 50%
S.D.O.M

90% Inmune

Clasificacin de Infeccin CMV

Perinatal
(Aislamiento de virus > 3 Semanas

10% Sintomtico

S.D.O.M

90% Asintomtico

No Enfermedad

Fisiopatologa de la enfermedad por CMV

The Journal of Clinical Investigation http://www.jci.org Volume 121 Number 5 May 2011

Fisiopatologa
Prevencin Infeccin
Materna Vacuna

Tratamiento
Perinatal

Leucocito
Materno
infectado

Adhesion a
Cel
SincitioTrofo
blastoCitotrofoblas
to
Infeccion
Placentaria

Diseminacion
Hematogena
fetal

Afeccion
SNC fetal

Dao en el Feto y el Recin Nacido

EMBARAZO TEMPRANO: Efecto teratognico, disturbios
en la migracin neuronal, malformaciones.
EMBARAZO TARDIO: No hay malformaciones solo
procesos inflamatorios
CMV Adquirido durante el nacimiento,leche Materna y
transfusiones: NO DAO EN EL NEURODESARROLLO
Si es prematuro < de 32 semanas: SE COMPORTA COMO
UNA SEPSIS

Organos Blancos en El SRIS Fetal

Anormalidades
Hematolgicas

Activacin
Endocrina

Disfuncin
Cardiaca

Injuria
Pulmonar

Disfuncin
Renal

Semianrs in fetal Et Neonatal Medicine Oct 2006

Enzimas
Digestivas

Piel

Factores que Determinan Pobre Pronostico

Congnoscitivo
Microcefalia
Anormalidades en el CAT Cerebral

Lesiones mltiples
Ventriculomegalia
Calcificaciones
Atrofia Cerebral

Carga viral

Seminars in Fetal Neonatal Medicine June 2007

Secuelas de Infeccin Congnita por CMV

Sintomtico

Asintomtico

% (N = 104)

% (n = 330)

Corioretinitis

20

IQ <70

55

Microcefalia

38

Convulsiones

23

Paresia / parlisis

13

Muerte

0,3

Algunas secuelas

90

10

Secuelas

Stagno, 1994

Secuelas de Infeccin Congnita por CMV

Sintomtico

Asintomtico

% (N = 104)

% (n = 330)

Perdida Auditiva:*

Neurosensorial

58

Bilateral

37

Mod - profundo

27

22-65%

8-15%

Secuelas

Total:

Stagno, 1994 Fowier, Boppana, 2006

Fallas en la Audicin
PRINCIPAL CAUSA DE SORDERA EN LA NIEZ
10-15 % de todos los R.N. infectados con CMV.
30-65% si la infeccin es sintomtica en el nacimiento

EL INICIO DE LA PRDIDA DE LA AUDICIN PARA

SINTOMATICOS Y ASINTOMTICOS PUEDE SER
TARDA: De 6 meses a 6 aos

Patognesis de Perdida de Audicin

Secundario a CMV
ESTUDIOS EN HUMANOS Y ANIMALES
RESPALDAN UN MODELO QUE INCLUYE:
FACTORES DEL HUESPED
Susceptibilidad gentica
Estado de diferenciacin

DETERMINANTES VIRALES
Trofismo por el tejido
Factores de virulencia
Polimorfismo gentico

Falla Visual
LA FALLA VISUAL Y EL ESTRABISMO SON COMUNES EN
NIOS CON INFECCIN POR CMV. CLINICA
CAUSADAS POR:

Corioretinitis
Retinitis pigmentaria
Cicatriz de la mcula
Atrofia ptica
Defectos cortical - central

Hallazgos al Examen Fsico

Alta mortalidad perinatal

Hepatoesplenomegalia
Microcefalia
Retardo Crecimiento Intrauterino
Ictericia, Petequias
Anormalidades Neurolgicas
Coriorretinitis
Secuelas Neurolgicas

Perdida de Audicin
Retardo Mental
Perdida de la Visin
Gunilla Malm*, Congenital cytomegalovirus infections Seminars in Fetal & Neonatal Medicine (2007)

Advances in Neonatal Care Vol 7 No. 5, 2007

Advances in Neonatal Care Vol 7 No. 5, 2007

Diagnstico Infeccin Fetal

Mtodos

Invasivo

Amniocentesis 0.5- 1% perdida fetal

Cordocentesis 1-2 % perdida fetal
No invasivo

Ecografia

baja sensibilidad

Nigro, MD,Recent Advances in the Prevention and Treatment of Congenital Cytomegalovirus Infections Semin Perinatol
31:10-18 2007

Diagnstico Infeccin Fetal

Amniocentesis
LA sem 20-22
Mayor sensibilidad
Orina fetal carga viral

Liquido Amnitico
PCR + DNA viral
POSITIVO

PCR cuantitativa

Severidad de Infeccin
10 copias
Bajo riesgo secuelas

El CMV Congnito: diagnstico

Aislamiento del virus: orina o saliva
PCR: orina, sangre, lquido cefalorraqudeo

CMV antigenemia: anticuerpos monocional para pp 65 en

Leucocitos
La infeccin congnita requiere la deteccin de virus en las
primeras 2-3 semanas de edad.
Dried Blood Spot (DBS) CMV

PCR en saliva
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010
N Engl J Med. 2011 June 2

Evaluacin de RN Asintomtico con

Diagnstico de Infeccin Congnita por CMV
Leucocitos, plaquetas
Pruebas de funcin heptica
Ecografa cerebral

Evaluacin visual: diagnstico, seguimiento a los 3-6

meses
Evaluacin auditiva: 6 meses 1 y 3 aos
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010

Prevencin Infeccin Materna

NEJM.ORG March 19 del 2009

Tratamiento Perinatal
Prevencin de infeccin fetal

Reduce carga viral Fetal -- Placentaria

Afeccin Fetal instaurada menor eficiencia

Mejora circulacin placentaria

Mejora niveles de IgG fetal
Disminuye inflamacin Placentaria

Tratamiento Perinatal

CMV Globulina Hiperinmune

Efectos Patogenicos Virales

Respuesta Inmune Fetal Dao Tisular
Carga Viral
Mejora Flujo Placentario
No Efectos adeversos

Tratamiento Perinatal

NEJM.ORG septiembre 29 del 2005

Tratamiento Perinatal
Estudio Prospectivo 1995-2003

157 embarazadas infeccin primaria confirmada

Seroconversin

Grupo Tratamiento Amniocentesis LA + PCR CMV

Grupo Prevencin no se Realizo amniocentesis

Se presumio NO infeccin Fetal

Tratamiento Perinatal

Grupo tratamiento

Inmunoglobulina semanal hasta 9 ciclos

Grupo Prevencin

Inmunoglobulina Mensual

Tratamiento Perinatal
Resultados

Grupo Tratamiento

1/31 vs 7/ 14 OR 0.02 IC- 0.27;

P=0.001
Disminucin afeccin fetal 98 %
Grupo Prevencin

6/37 vs 19/47 OR 0,32 IC 0.10-0.94 P=

0,04
Disminucin Infeccin Fetal 68 %

Tratamiento Perinatal
Tamao de Muestra No concluyente

Estudios de costo efectividad

Prevalencia 0,2 2 %
Seroconversin 2%
Infeccin Fetal 40 %
Afectacin Fetal 15%

Estudios Aleatorizados doble ciegos

CMV congnito: tratamiento?

Datos limitados en los recin nacidos con enfermedad
sintomtica por CMV congnito que afectan al SNC.
Posible beneficio de 6 semanas de terapia con ganciclovir
parenteral, para la proteccin contra el deterioro de la
audicin y neurodesarollo.

"La terapia no se recomienda sistemticamente a causa

de la toxicidad y posibles eventos adversos asociados al
tratamiento prolongado por va intravenosa en los RN,
con un medicamento que causa neutropenia en una
proporcin significativa.

Red Book 2009

CMV congnito: tratamiento?

"... ganciclovir debe limitarse a pacientes con
enfermedad sintomtica por CMV que afectan el
SNC, que puedan iniciar el tratamiento dentro del
primer mes de vida
Existe controversia en los expertos, si la perdida de la
audicin aislada debera ser clasifica como un
sntoma del SNC.

Red Book 2009

Profilaxis y Tratamiento
Los agentes antivirales no pueden ser usados en el embarazo
Ensayo clnico fase III RN. con infeccin congnita por CMV. y
compromiso del SNC: Se trataron con Ganciclovir por 6
semanas, a 6 mgs/k/ da
Mejor la audicin espontnea comparado a los controles
despus de 6 meses
Al ao 68% de los controles: deterioro en su audicin y 21%
del grupo tratado
Mejor la Colestasis y la Corioretinitis en el grupo tratado.
Seminars un Fetal Neonatal Medicine June 2007

Cambios en Audicin Entre el Nacimiento y 6

Meses de Edad
Grupo con Ganciclovir

Grupo NO tratado

Empeoramiento
100%

59%

41%

Mejora o
NO cambio

P < 0.01

> 36.7 dB

J Pediatr 2003;143:16-25

Cambios en Audicin Entre Nacimiento y 1

Ao de Edad
Grupo con Ganciclovir

*21%

Grupo NO tratado

Empeoramiento
32%

79%

Mejora o
NO cambio

*25 dB

P < 0.01

68%

> 30.6 dB

J Pediatr 2003;143:16-25

 El Ganciclovir mejora audicin o mantiene audicin

normal y previene su deterioro luego de 6 meses.
Puede producir un efecto funcional en la prevencin
de deterioro de la audicin en los 1 ao.
Dos tercios de los pacientes tratados con ganciclovir
desarrollaron neutropenia.

Fase I / II evaluacin farmacocintica del

valganciclovir? Acosta et al. Clin Pharmacol Ther, 2007

24 recin nacidos (edad < 30 das; UTSW, 9 sujetos)

El peso al nacer > 1200 g
Edad gestacional > 32 semanas
PK Poblacin: jarabe de valganciclovir vs ganciclovir IV
(6 mg / kg / dosis q 12 h) x 6 semanas, 16 mg / kg /
dosis cada 12 horas PO
Actual estudio: 6 semanas frente a 6 meses de
valganciclovir para "sintomtica" la infeccin congnita
por CMV

CMV: Prevencin
Precauciones bsicas: Higiene de las manos
Transfusin de productos sanguneos:
Donantes Seronegativos
Filtros que remuevan leucocitos

Inmunoprofilaxis

Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010

Seguimiento del RN con CMV Congnito

Terapia ocupacional y del lenguaje
Audiolgica: audfonos, implantes cocleares

Oftalmolgico: agudeza visual, estrabismo, retinitis

NUTRICIONAL: sonda de gastrostoma, obesidad y aspiracin
Neurodesarrollo / desarrollo psicomotor, trastornos del
sueo, rendimiento escolar

Apoyo a la familia
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010

Conclusiones
Infeccin perinatal que mas secuelas neurolgicas
genera
Difcil Prevencin Primaria
Tamizaje a todas las Embarazadas
Identificar
Infeccin Materna
Infeccin Fetal
Afectacin Fetal

Gracias