Captulo V

Soporte Nutricional
en el Paciente Oncolgico

Trastornos nutricionales: fisiopatologa

J. M. Argils Huguet, S. Busquets Rius y F. J. Lpez-Soriano
Departamento de Bioqumica y Biologa Molecular, Universidad de Barcelona

RESUMEN
El apetito y los patrones alimenticios estn regulados
por una serie de factores psicolgicos, gastrointestinales,
metablicos y nutricionales, as como por mecanismos
neuronales y endocrinos. El paciente canceroso anorxico presenta una sensacin precoz de saciedad y una disminucin del apetito. Las causas de la anorexia pueden
proceder en algunos casos del tratamiento anticanceroso (como la quimioterapia, la radioterapia o la inmunoterapia), que puede producir, en diferentes grados, nuseas y vmitos, y, en consecuencia, anorexia. Tambin
pueden contribuir a la reduccin de la ingesta las alteraciones en la percepcin de las propiedades organolpticas de la comida (sabor y olor), o causas psicolgicas
como la depresin. La anorexia puede ser tambin debida a un efecto directo del tumor, cuando se encuentra localizado en el hipotlamo o en el aparato digestivo. Sin
embargo, en la mayora de los casos el origen de la anorexia asociada a la caquexia debe buscarse en las alteraciones metablicas que sufre el paciente debido a la
presencia del tumor.
Respecto a los mecanismos moleculares implicados,
debemos tener en cuenta que la ingestin de alimentos
es una funcin compleja, en la que se integran seales
perifricas y centrales (tanto neuronales como endocrinas) a nivel hipotalmico, participando en ellas el sistema nervioso central, el hgado y el tracto gastrointestinal entre otros. Entre los principales mediadores destaca
el neuropptido Y (NPY), molcula clave en la respuesta hipotalmica, que estimula la ingesta y disminuye el
gasto energtico, dando lugar a un balance energtico
positivo. Otra molcula importante es el factor liberador de corticotropina (CRF), un neuropptido hipotal-

mico catablico, regulado en parte por leptina e insulina, y que induce anorexia y una incrementada actividad
del sistema nervioso simptico, aumentando as el gasto
energtico. El CRF puede estar, as mismo, implicado en
la anorexia inducida por la interleuquina-1, por cuanto
el tratamiento con anticuerpos anti-CRF revierte la
anorexia causada por la administracin de esta citoquina. Por otra parte, se ha sugerido que los altos niveles
de lactato y cidos grasos libres, o las concentraciones
circulantes alteradas de algunos aminocidos (p. ej., los
aumentados niveles de triptfano en plasma) pueden tener, as mismo, un papel en la anorexia. En este sentido, debe recordarse que el triptfano es el precursor de
la serotonina, que a su vez controla la ingesta. Tambin
podra jugar un papel significativo la secrecin de bombesina por parte de algunos tumores, de manera que los
elevados niveles de la misma que se han observado en
algunos pacientes podran producir una sensacin de
saciedad precoz.
En definitiva, la anorexia parece ser ms el efecto
que la causa de la prdida de peso y, de hecho, puede
manifestarse despus de que ya haya habido prdida de
peso. En cualquier caso, la malnutricin debida a una
menor ingesta de alimentos no hace sino agravar el estado caquctico, dando lugar a una especie de mecanismo de retroalimentacin positivo que puede conducir a
la muerte del paciente.

INTRODUCCIN: ANOREXIA
Y CAQUEXIA
La caquexia cancerosa es un complejo sndrome
presente en ms de dos terceras partes de los pa-

58 Soporte Nutricional en el Paciente Oncolgico

cientes que mueren de cncer avanzado, y que puede ser la causa directa de una cuarta parte de los fallecimientos por cncer. De hecho, este sndrome
tambin aparece asociado a otros estados patolgicos, como pueden ser las infecciones crnicas, el
sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o
distintos traumatismos.
La caquexia se caracteriza por una importante y
progresiva prdida de peso corporal, anorexia, astenia, anemia, nuseas crnicas e inmunosupresin.
De ellas, la prdida de peso corporal es una de las
ms aparentes, y es atribuible tanto a una prdida
de masa muscular como de masa adiposa. La disminucin de la masa muscular afecta no slo al
msculo esqueltico, sino tambin al msculo cardaco, por lo que pueden producirse disfunciones
en este rgano que pueden llegar a representar ms
de un 20% de los fallecimientos asociados al cncer.
A nivel clnico, la importancia de la caquexia es
considerable, por cuanto existe una correlacin inversa entre el grado de caquexia y la supervivencia
del paciente. Adems, la caquexia implica siempre
una prognosis desfavorable, una peor respuesta a la
terapia (tanto ciruga como quimioterapia), y una
disminucin en la calidad de vida del paciente. En
cuanto a su incidencia, sta puede variar entre un
20 y un 80%, segn el tipo de tumor.
La caquexia tiene sus orgenes en dos aspectos
fundamentales: la incrementada demanda calrica
debida a la presencia del tumor (con la correspondiente competencia por los nutrientes entre las clulas del paciente y las del tumor), y la malnutricin
debida a la anorexia (disminucin en la ingesta)
(Fig. 1). Ello conlleva a la aparicin de lo que se ha
denominado ayuno acelerado, con el consiguiente desarrollo de importantes cambios metablicos
en el paciente. Dichos cambios estn asociados a la
presencia de diferentes factores circulantes, tanto
humorales (principalmente citoquinas) como de
origen tumoral.

Anorexia
La anorexia es un componente casi universal de
la caquexia. Aunque es improbable que la anore x i a
sea por s sola responsable del desgaste que se observa en los pacientes cancerosos, puede ser un
factor que contribuye a ello; adems, el apetito y la
capacidad para comer han sido descritos como los

f a c t o res ms importantes tanto en el aspecto fsico

como en el psicolgico de la calidad de vida del
paciente. La anorexia parece ser ms una consecuencia que una causa de la caquexia, pues se puede desarrollar cuando la prdida de peso ya ha
aparecido, pero lo que s parece establecerse es un
ciclo de retroalimentacin positiva entre el debilitamiento y la falta de apetito, que se agravan as
mutuamente.

Alteraciones metablicas
La presencia de un tumor supone una serie de
importantes cambios metablicos en el paciente. A
pesar de la malnutricin que acompaa al cre c imiento tumoral avanzado, estos cambios son en
muchos aspectos diferentes a los que se presentan
en situaciones de ayuno, y son ms parecidos a los
que tienen lugar en respuesta a una situacin de
inflamacin, infeccin o lesiones traumticas. As,
una de las principales caractersticas de la caque-

Fig. 1.Mediadores del proceso caquctico. La respuesta

caquctica asociada al cncer se caracteriza tanto por la
presencia de anorexia como por profundas alteraciones
metablicas que conducen a una acelerada prdida de peso
y debilitamiento muscular del paciente.

Trastornos nutricionales: fisiopatologa 59

xia cancerosa es el desgaste tisular que sufre el paciente, part i c u l a rmente en el msculo esqueltico
y el tejido adiposo, mientras que otros rg a n o s
(hgado, bazo, rin y adrenales) pueden aumentar de peso transitoriamente. Las alteraciones metablicas re p resentan el aspecto ms importante y
peculiar de la caquexia cancerosa, ya que incluso
en ausencia de malnutricin, pueden determinar
per se un balance energtico y nitrogenado negativo junto con un grave deterioro del organismo.
Por otra parte, aunque la anorexia es un componente casi universal del sndrome caquctico, ella
sola no explica el serio desgaste observado en el
paciente, ya que los patrones de prdida de peso y
el cambio de composicin corporal difieren de los
de la inanicin, y sus efectos catablicos no pueden ser re v e rtidos mediante la administracin extra de caloras. El punto de vista emergente es que
la caquexia cancerosa es principalmente debida a
las alteraciones metablicas producidas por la presencia del tumor. De este modo, se observan en el
paciente tumoral una incrementada liplisis, favorecida por una disminucin de la actividad lipop rotena lipasa (LPL) del tejido adiposo blanco
(TAB) y que conduce a un aumento de los triacilgliceroles (TAG) circulantes, as como un aumento
en el recambio proteico tisular y un incrementado
uso, por parte del hgado, del lactato producido en
grandes cantidades por el tumor. Durante mucho
tiempo se pens que estos desajustes metablicos
eran causados por algn factor segregado por el
tumor, o por la competencia entre las clulas del
tumor y las del paciente por los nutrientes, pero
en la actualidad se sabe que estos factores pro c eden principalmente del paciente en respuesta al
c recimiento tumoral1, 2.

no han conseguido revertir la caquexia3, y otras

pruebas con nutricin enteral y parenteral tampoco
han conseguido producir beneficios en lo que se refiere a un aumento en el tiempo medio de supervivencia o un incremento de peso a largo plazo. Aunque se observa una ganancia de peso a corto plazo,
sta acaba desapareciendo, lo que sugiere que sea
ms bien atribuible a una retencin de agua. Numerosos estudios sobre las anormalidades del paciente indican que la caquexia no es un simple estado de desnutricin. En este sentido, los
individuos portadores de tumor comparten una serie de alteraciones metablicas con los individuos
sanos que estn bajo restriccin alimenticia, pero
son incapaces de desarrollar unas adaptaciones metablicas comparables. Los individuos normales se
adaptan a la restriccin de nutrientes exgenos con
una reduccin compensatoria del gasto energtico,
y cambiando de la fase inicial aguda de consumo de
protena de msculo e hgado a una fase de restriccin del desgaste proteico y de aumento de la utilizacin de las reservas de tejido adiposo. Por el contrario, en los individuos portadores de tumor el
gasto de energa est inalterado o incluso aumentado, y hay una movilizacin sostenida de las protenas corporales, siendo su supervivencia generalmente independiente de las reservas de lpidos.
Adems, en la caquexia cancerosa el desgaste que
presenta el msculo esqueltico contrasta con la relativa preservacin del hgado y otros rganos,
mientras que durante la malnutricin estos ltimos
tambin estn afectados4.
Se han descrito diferentes mecanismos que pueden estar implicados en la malnutricin, y que sern presentadas a continuacin.

Alteraciones del aparato digestivo y malabsorcin

ANOREXIA NEOPLSICA.
FISIOPATOLOGA
La incidencia de la malnutricin en los pacientes
neoplsicos vara en funcin del estado de la enfermedad, del tipo de tumor y de su localizacin. La
malnutricin es responsable, al menos en parte, del
deterioro general del paciente. Sin embargo, no es el
principal factor, ya que una correcta nutricin por
va parenteral o enteral no consiguen revertir esta
situacin. Diferentes intentos dirigidos a aumentar
la ingesta energtica a travs de cambios en la dieta

Las alteraciones del aparato digestivo pueden

ser debidas directamente al tumor, cuando ste se
localiza en algn punto del tracto gastrointestinal,
interfiriendo mecnicamente con la digestin. La
m a l a b s o rcin se presenta con frecuencia en pacientes con cncer, y puede contribuir notablemente al
empeoramiento de la salud del individuo. Puede
ser de origen iatrgeno, despus de un tratamiento
q u i r rgico, por radiaciones o con frmacos antineoplsicos. A veces puede ser debida dire c t a m e nte a la enfermedad; por ejemplo, cuando el tumor

60 Soporte Nutricional en el Paciente Oncolgico

se localiza en el pncreas o en la va bilio-pancre tica. Adems, el tracto digestivo puede ser la diana
donde acten los compuestos liberados por el tumor, como esteroides, prostaglandinas y citoquinas
(molculas proteicas producidas por el tumor o por
el sistema inmune en respuesta a estmulos invasivos). De hecho, despus de la administracin de citoquinas como el factor necrtico tumoral-a (TNFa) o la interleuquina 1 (IL-1) se observa una
disminucin de la absorcin tanto de lpidos como
de aminocidos5.

E n t re los impulsos perifricos, la estimulacin

oral por sabores agradables aumenta la ingesta,
mientras que la distensin gastrointestinal la inhibe. En algunos pacientes la estimulacin oral parece encontrarse inhibida por cambios en la apre c i acin de los distintos sabores, as como por una
mayor distensin gastrointestinal fruto de una reduccin del trnsito gstrico, como consecuencia
de la disminucin de la secrecin gstrica y de la
atrofia de la musculatura del tracto digestivo. Se ha
especulado que algunos tipos de tumores son capaces de liberar compuestos (tanto pptidos como
otros metabolitos) capaces de producir efectos pe-

Hipofagia
La prdida de peso que conlleva la aparicin del
estado caquctico tiene dos componentes fundamentales: de una parte una disminucin de la ingesta efectiva y, de otro, las anormalidades fisiolgicas y bioqumicas que sobrevienen en el paciente
como consecuencia de la presencia del tumor. De
una forma resumida, la prdida de peso corporal es
el resultado de un balance energtico negativo entre
la ingesta calrica y el gasto calrico derivado del
metabolismo alterado del paciente.
El estado anorxico juega un papel muy importante en la disminucin de la ingesta. Desgraciadamente, las causas moleculares que conducen a dicho estado no estn todava muy claras (tabla I).
As, el patrn alimentario en el ser humano es una
funcin compleja, resultante de la integracin de
impulsos nerviosos perifricos y centrales. En este
sentido, la estimulacin del ncleo hipotalmico
medio inhibe la ingesta, mientras que la estimulacin del ncleo lateral del mismo la estimula. Hay
que recordar que los impulsos inhibitorios se transmiten al hipotlamo por estimulacin serotoninrgica y catecolaminrgica; de hecho, se ha podido
comprobar que la concentracin de serotonina se
halla aumentada en el cerebro de ratas portadoras
de tumor, y que adems en pacientes cancerosos los
niveles plasmticos de triptfano (aminocido precursor de la serotonina) se hallan aumentados respecto a los de individuos normales. De hecho, la
aversin a ciertos sabores alimenticios se fundamenta precisamente en un mecanismo central de
control. Hay que tener en cuenta, adems, que el
tratamiento quimio o radioterpico puede producir
este tipo de aversin alimenticia en pacientes afectados por tumores.

Tabla I
Patognesis del sndrome anorexia-caquexia
I. ANOREXIA
A) Hipofagia
Disgeusia (alteraciones gustativas)
Distensin gastrointestinal prolongada
Dolor
Alteraciones depresivas de la personalidad
Disfagia
Alteraciones en las concentraciones plasmticas de aminocidos
Elevadas concentraciones circulantes de
lactato y cidos grasos
Intolerancia a la glucosa
B) Nuseas y vmitos
Relacionados con el tratamiento (radioterapia, quimioterapia)
Inhibicin del vaciado gstrico
Presin intracraneal elevada
Fallo autnomo (gastroparesis)
Alteraciones metablicas (fallo renal y heptico, desequilibrio electroltico)
C) Obstruccin mecnica y malabsorcin
II. CAMBIOS METABLICOS
Intolerancia a la glucosa
Aumentada gluconeognesis heptica
Activacin lipoltica adiposa
Prdida de protenas musculares
Alterado ambiente hormonal
Respuesta inflamatoria (protenas de fase aguda y
citoquinas)

Trastornos nutricionales: fisiopatologa 61

Fig. 2.Alteraciones metablicas relacionadas con la
respuesta anorxica. Tanto las alteraciones debidas a la
presencia de compuestos tumorales como los cambios en
factores humorales (hormonas, citoquinas) influyen sobre el
SNC y se relacionan con la respuesta anorxica asociada
con el cncer.

rifricos sobre clulas neuroendocrinas, as como

en neuro rreceptores, y tambin efectos directos a
nivel hipotalmico. Ello explicara, en parte, la disminuida ingesta asociada a estados caqucticos
cancerosos (Fig. 2).
Otros factores que contribuyen a la situacin
anorxica del paciente canceroso son la disminuida
respuesta insulnica a la ingesta, as como el aumento de la concentracin circulante de lactato y de
cidos grasos, los cuales comportan la aparicin de
un cierto cuadro de acidosis metablica. De otra
parte, tambin contribuyen significativamente al estado anorxico los cambios en las concentraciones
circulantes de algunos tipos de aminocidos.
Hay que tener en cuenta, adems, que la caquexia de por s induce anorexia debido a que el estado de malnutricin comporta una atrofia de la musculatura gastrointestinal y una reduccin de la

secrecin de enzimas digestivas y de insulina. Como puede apreciarse, el estado anorxico induce un
descontrol retroalimentado de forma positiva que
se agrava en el caso de tratamientos quimioteraputicos y radioteraputicos como consecuencia de la
aparicin de nuseas y vmitos.
En individuos afectados por tumores cerebrales
(o bien por metstasis de otros tumores a nivel cerebral), una elevada presin intracraneal puede ser
tambin una causa adicional de anorexia (tabla I).
As mismo, en individuos afectados por tumores del
tracto gastrointestinal, la simple obstruccin fsica
por parte de la masa tumoral puede dar como resultado malabsorcin, lo cual comporta una disminucin de la ingesta efectiva, es decir, asimilada.
Considerando lo expuesto anteriormente, el
paciente afectado por un tumor, al fracasar en su
intento de ingerir, digerir o absorber los nutrientes, desarrolla un balance energtico negativo que
le conduce a una acelerada prdida de peso. Sin
e m b a rgo, estudios realizados en animales de experimentacin port a d o res de diferentes tipos de tumor han demostrado que la alimentacin forzada
no consigue frenar la prdida de peso. En humanos, al menos en teora, un suplemento nutricional compensado y adecuado debera ser capaz de
frenar la prdida de peso y pro p o rcionar al individuo suficientes nutrientes para compensar su balance negativo aun en presencia del tumor. As
ocurre exactamente durante la gestacin, donde la
presencia del feto (con un crecimiento rpido y
p ro g resivo) determina un drenaje de nutrientes de
la circulacin materna sin que se produzca ningn
tipo de estado caquctico. Desgraciadamente, en
los pacientes cancerosos incluso la nutricin parenteral total slo frena temporalmente el pro c e s o
de desgaste fsico.
Por todo ello, y en una primera aproximacin,
debemos concluir que la respuesta caquctica no es
slo el resultado de un estado de semi-ayuno, sino que es el resultado de un problema metablico
mucho ms complejo. En este sentido, existen suficientes evidencias experimentales que demuestran
que el metabolismo del paciente se encuentra muy
alterado por la presencia del tumor, de tal modo
que las alteraciones bioqumicas en los tejidos no
tumorales as como en los mecanismos de control y
de defensa inmunolgica son los verdaderos responsables del componente principal de la respuesta caquctica.

62 Soporte Nutricional en el Paciente Oncolgico

MEDIADORES DE LA ANOREXIA
La ingesta es una actividad compleja resultado de
la interaccin entre distintos sistemas (separados,
pero estrechamente relacionados), principalmente el
sistema nervioso central (SNC), el hgado y el tracto
gastrointestinal. Dentro de cada sistema, difere n t e s
factores (neurotransmisores, pptidos, horm o n a s ,
nutrientes) interaccionan para modular el acto de
comer segn las necesidades corporales del momento. De este modo, la saciedad, al igual que el hambre, son ms el resultado de la interaccin recproca
de diferentes estmulos qumicos (inhibidores o estimuladores) en diferentes puntos anatmicos, que el
efecto de un nico factor localizado. Uno de los
principales puntos implicados en la regulacin de la
homeostasis energtica es el hipotlamo. La destru ccin del ncleo paraventricular (NPV) hipotalmico

provoca hiperfagia y obesidad, mientras que la del

rea lateral provoca una total afagia. Por otra part e ,
sin duda existen mediadores especficos (p.ej., serotonina) que son determinantes y que actan en una
va final comn, desarrollando de este modo un papel importante en la produccin de un efecto especfico (p.ej., saciedad). Se han propuesto diferentes
mediadores, cuya produccin o actuacin se encuentra alterada en los estados caqucticos, que
afectaran al complicado cuadro de regulacin de la
ingesta a diferentes niveles (Fig. 3).

Citoquinas
Diferentes procesos, tanto agudos (infecciosos,
inflamatorios) como crnicos (infecciosos, neoplsicos), estimulan la sntesis y liberacin de citoqui-

Fig. 3.Interacciones en el circuito de neuropptidos hipotalmicos. Una complicada red de neuropptidos, citoquinas y
hormonas controla la respuesta anorxica asociada con el cncer. Abreviaturas: CART = trnscrito regulado por cocana y
anfetamina; CCQ = colecistoquinina; Trp = triptfano; el resto de abreviaturas estn indicadas en el texto.

Trastornos nutricionales: fisiopatologa 63

nas inflamatorias, incluyendo IL-1, IL-6, IL-8, TNFa e interf e r n -g ( I F N -g). Algunas de estas molculas,
principalmente el TNF-a, la IL-1b y el factor neurotrpico ciliar (CNTF), han sido descritas como inductoras de anorexia (Fig. 4). Numerosas evidencias
sugieren que la anorexia producida por citoquinas
est mediada por mecanismos neuronales centrales,
estando la principal diana de accin en el hipotlamo6. La IL-1b, la IL-8 y el TNF-a inducen anore x i a
en ratas al ser administrados en dosis capaces de
producir concentraciones patofisiolgicas en el fluido cere b roespinal, tanto en modelos animales como

en pacientes con procesos de desgaste. Estas citoquinas son liberadas a la circulacin y transport a d a s
al SNC a travs de la barrera hematoenceflica y los
rganos circunventriculares7. Las citoquinas perifricas pueden ejercer sus acciones sobre el cerebro mediante la estimulacin de segundos mensajeros, como el xido ntrico y los prostanoides en el sistema
vascular cerebral, o tambin a travs del nervio vago. Las citoquinas tambin pueden ser producidas
en el cere b ro en respuesta a otras citoquinas liberadas perifricamente (Fig. 3).

Neuropptidos
Fig. 4.Mediadores catablicos en cncer.
La induccin de cambios metablicos en el paciente lleva
consigo un profundo estado catablico. Dicho estado es
activado por citoquinas o por factores de origen tumoral.
Abreviaturas: sIL-6R = receptor soluble de la IL-6; sTNFR =
receptor soluble del TNF-a; el resto de abreviaturas estn
indicadas en el texto.

Serotonina
El sistema serotoninrgico central parece contribuir con un papel importante en la regulacin de la
ingesta durante el crecimiento tumoral. En condiciones normales, este sistema media la sensacin de saciedad a travs de sus acciones en el hipotlamo, tanto en animales como en humanos. La concentracin
de serotonina en el cerebro depende del suministro
de su aminocido precursor, el triptfano. A finales
de los aos 70 se describi por primera vez la posible relacin entre los niveles de serotonina cerebrales
y un modelo experimental de caquexia cancerosa8.
En ratas portadoras de tumor se encontraron niveles
elevados de triptfano, antes incluso de que se evidenciara fsicamente el tumor; estos niveles siguieron
una tendencia ascendente hasta que tuvo lugar un
aumento de los niveles de serotonina en el cere b ro,
provocando anorexia9. Por otra parte, otros estudios
postulan que la anorexia cancerosa est influida por
la accin de IL-1, actuando tanto en el mbito central
en el hipotlamo ventromedial (VMH) sobre la liberacin de serotonina, como en el mbito perifrico
sobre los niveles de triptfano (Fig. 3).

Neuropptido Y (NPY)
El NPY es una molcula clave en la respuesta hipotalmica a la inanicin. Es un pptido de 36 aminocidos que est ampliamente distribuido en el
SNC (10). Es sintetizado en las neuronas del ncleo
arcuato (ARC) del hipotlamo y es proyectado predominantemente en el NPV del hipotlamo. El NPY
induce la ingesta en varias especies de vertebrados.

64 Soporte Nutricional en el Paciente Oncolgico

La administracin de NPY en el SNC aumenta la ingesta de energa, disminuye el gasto energtico y aumenta la liplisis, creando de esta forma un estado
de balance energtico positivo y almacenamiento
neto de reservas. El NPY forma parte de una cascada de seales orexignicas (estimulantes de la ingesta), que actan a nivel hipotalmico y que se activan por la cada de los niveles de leptina. Esta red
incluye adems la galanina, pptidos opiodes, la
hormona concentradora de la melatonina (MCH), la
orexina, etc. (Fig. 3).
Recientes estudios han demostrado que el NPY
inyectado intrahipotalmicamente tiene menor capacidad estimuladora de la ingesta en ratas portadoras
de tumor que en sus respectivos controles11. Adems,
los niveles de liberacin de NPY en el hipotlamo estn reducidos en las ratas portadoras de tumor, mientras que estn aumentados en animales que ayunan o
en controles nutricionales a los que se les ha restringido la ingesta de modo que el peso final de su carcasa sea el mismo que el de las ratas con tumor. La
implantacin de un glucagonoma en ratas sanas caus anorexia severa, a pesar de la existencia de niveles
elevados de mRNA del NPY en el ARC hipotalmico12. Estos resultados, junto con una disminucin de
la afinidad del receptor de NPY en el hipotlamo en
las ratas portadoras de tumor12, indicaron que la disfuncin del sistema del NPY podra ser la base en el
SNC de la etiologa de la anorexia cancerosa.
Se ha propuesto que las citoquinas proinflamatorias TNF-a, IL-1, LMF y CNTF, en los casos de
anorexia cancerosa interfieren con la accin de NPY,
aumentando los niveles de expresin de leptina, la
cual interaccionara con el NPY13 o en el caso del
CNTF, interfiriendo incluso directamente en la expresin de NPY14 (Fig. 3).

Factor liberador de corticotropina (CRF)

El CRF es un neuropptido hipotalmico catablico que contribuye a la homeostasis energtica y que
est regulado, en parte, por leptina e insulina10. Al
contrario que el NPY, el CRF produce anorexia continuada y aumenta la actividad del sistema nerv i o s o
simptico, incrementando, por tanto, la term o g n esis, el gasto energtico y la liplisis. La anorexia inducida por la administracin intracerebrovascular de
IL-1 puede ser re v e rtida parcialmente con antisuero
anti-CRF, lo que indica un papel del CRF intrahipo-

talmico en esta respuesta. Es posible que la accin

de las citoquinas proinflamatorias en el hipotlamo
est mediada por una estimulacin persistente del
CRF en el NPV y, de hecho, se han encontrado niveles elevados de CRF en ratas portadoras de tumor
con anorexia15.

Hormonas peptdicas
Insulina
La insulina, al igual que la leptina, es segregada
en proporcin al nivel de adiposidad corporal, y tiene dianas en el SNC, a donde puede ser transportada, actuando mediante la activacin de la sensacin
de saciedad e inhibiendo la ingesta. La insulina promueve un estado de balance energtico negativo en
el cerebro, contrarrestando su potente accin anablica en los tejidos perifricos16. La insulina acta
estimulando la expresin del gen de la leptina17, y a
su vez su produccin est regulada por citoquinas
procaqucticas como la IL-17.

Glucagn
El glucagn producido en el pncreas y el pptidog l u c a g o n - l i k e 1 (GLP-1) del intestino y el cerebro,
son potentes pptidos anorexignicos18. En la rata, la
administracin de un anticuerpo altamente especfico contra glucagn aument la ingesta, lo que sugiere un papel fisiolgico del glucagn en el control
de la ingesta. La presencia de un tumor est asociada a una disminucin de la relacin insulina/glucagn, y este estado hiperglucagonmico podra ser la
alteracin hormonal ms importante a la hora de
causar las anormalidades metablicas propias de la
caquexia cancerosa. La inhibicin de la secrecin de
glucagn consigue incrementar el peso de la carcasa,
pre s e rvar la protena muscular, e incluso inhibir el
c recimiento tumoral. Otro indicio de la implicacin
del glucagn en los estados anorxicos-caqucticos
es que citoquinas tales como la IL-6 estimulan la sec recin de glucagn en humanos19.

Leptina
El clonaje del gen de la leptina (Lep), tambin
conocido como gen de la obesidad (ob), demostr

Trastornos nutricionales: fisiopatologa 65

claramente el concepto de que las seales circulantes producidas en proporcin a las reservas de grasa influencian el apetito y el gasto energtico17. La
leptina es una hormona producida y segregada por
los adipocitos. Sus niveles son directamente proporcionales a las reservas grasas del organismo, y su
accin es la de reducir el apetito y activar los sistemas aferentes de regulacin energtica10. Tanto la
mutacin del gen de la leptina en los ratones ob/ob
como la resistencia a la leptina en los ratones diabticos db/db causan obesidad severa. La administracin directa de leptina en el SNC reduce fuertemente la ingesta y, por otra parte, han sido
encontrados receptores para la leptina en el hipotlamo. Estos factores hacen pensar que el cerebro es
una diana principal del efecto anorexignico de la
leptina (Fig. 3).
Aunque las citoquinas inflamatorias tienen accin anorexignica en ausencia de leptina, se ha demostrado que el TNF-a, la IL-1 y el factor movilizador de lpidos (LMF) aumentan la expresin del
mRNA de la leptina en el TAB y los niveles plasmticos de leptina13. Estudios recientes de nuestro laboratorio indican que las ratas portadoras de tumor
presentan una menor expresin del gen de la leptina en TAB, y tambin niveles circulantes de leptina
inferiores, lo que sugiere que otros factores deben
estar implicados tambin en la anorexia asociada a
la caquexia cancerosa20.

Otros factores
Otros neuropptidos y hormonas peptdicas que
han sido implicados en la aparicin de procesos
anorxicos son la MCH, la orexina, la melanocortina, el pptido agouti-related (AGRP), la galanina, y
otros pptidos opioides10 (Fig. 3). Por ltimo, otros
factores que podran tomar parte en la respuesta
anorxica en la caquexia son los elevados niveles de
lactato y cidos grasos circulantes, y los cambios en
los niveles de aminocidos circulantes que acompaan a la presencia del tumor.

MEDIADORES DE LAS ALTERACIONES

METABLICAS
Desde hace tiempo se est tratando de identificar
el factor o factores responsables de la caquexia, da-

do el indudable inters clnico del tema. De los posibles mediadores identificados hasta la fecha, podramos establecer una clasificacin en funcin de
su origen, en mediadores de origen humoral (principalmente citoquinas) y de origen tumoral (Fig. 4).

Factores humorales
Factor necrtico tumoral-a (TNF-a)
A finales del siglo XIX, W.B. Coley observ que
poda conseguirse en ocasiones la regresin tumoral
cuando el paciente era expuesto a toxinas bacterianas. Casi un siglo despus, se identific en 1985
una protena en el suero de animales tratados con
endotoxina y que era la responsable de la necrosis
hemorrgica del tumor, por lo que fue denominada
factor necrtico tumoral, y que poco despus se vio
que era la misma molcula responsable del sndrome de la caquexia asociada a la infeccin crnica (y
que haba sido por ello bautizada como caquectina21). El TNF-a es sintetizado principalmente por
los macrfagos (en respuesta a distintos estmulos
invasivos) como una protena de 26 kDa ligada a la
membrana, que por protelisis da lugar a una forma madura de 17 kDa, si bien la forma activa es el
trmero (51 kDa). Dicha molcula puede ser reconocida por dos tipos de receptores: TNFR1 (p55) y
TNFR2 (p75). El TNF-a es un factor pleiotrpico,
con variados efectos sobre el crecimiento celular,
angiognesis, citotoxicidad, inflamacin e inmunomodulacin.
Es el TNF-a el responsable de la caquexia cancerosa? Si es as, esta citoquina debera ser capaz de
mimetizar los diferentes aspectos que caracterizan
dicho sndrome, tanto a nivel de prdida de peso
corporal como en los distintos cambios metablicos observados. Al respecto, podemos indicar que
la administracin episdica de TNF-a es incapaz
de inducir caquexia (debido a la aparicin de taquifilaxis), por lo que su efecto es mayor cuando se
administra en dosis escaladas. En este sentido cabe
destacar los experimentos realizados por el grupo
de A. Oliff por medio de la implantacin de clulas
CHO (clulas de ovario de hmster chino) que expresaban constitutivamente el gen del TNF-a humano en ratones inmunodeprimidos nude, lo que
provocaba una masiva prdida de peso en los mismos asimilable a un proceso caquctico22.

66 Soporte Nutricional en el Paciente Oncolgico

Por otra parte, los niveles circulantes de TNF-a

estn aumentados en ms de la mitad de los pacientes con infecciones parasticas (malaria y leishmaniasis) y con septicemia, ambas situaciones asociadas a una fuerte caquexia, y que en este ltimo
caso sera atribuible a los elevados niveles de endotoxina bacteriana (lipopolisacrido o LPS, componente bacteriano cuya administracin a individuos
sanos produce un aumento en los niveles plasmticos de TNF-a). En pacientes cancerosos los resultados son ms variables, con altos niveles de TNF-a
en un 50% de los pacientes estudiados, as como en
nios con leucemia linfoblstica aguda, mientras
que otros estudios no han hallado tal aumento. En
modelos experimentales la situacin es similar, es
decir, con resultados controvertidos. La explicacin
a estos resultados contradictorios puede atribuirse a
las diferencias entre las distintas metodologas utilizadas (sensibilidad del mtodo, conservacin de las
muestras), a la corta vida media del TNF-a in vivo,
o a la produccin paracrina de la citoquina.
Por otra parte, los efectos metablicos inducidos por la administracin de TNF-a son similares
a los observados en situaciones de caquexia23. Por
lo que al metabolismo lipdico se refiere, el TNF-a
disminuye los niveles de mRNA y la actividad de la
LPL en el TAB, tanto in vitro (salvo en adipocitos
humanos) como in vivo en diferentes especies, lo
que se relaciona con una menor captacin de 14Ctriolena y unos mayores niveles de lpidos circ ulantes (principalmente TAG). Tambin se ha visto
que el TNF-a aumenta la liplisis en clulas 3T3
en cultivo. La hipertrigliceridemia inducida por
T N F -a puede ser en parte debida tambin a una
mayor lipognesis heptica y la correspondiente
produccin de lipoprotenas de muy baja densidad
(VLDL). Adems, el TNF-a activa la liplisis en el
TAB, inhibe el transporte de glucosa en adipocitos
y, por tanto, su disponibilidad como sustrato lipognico, aunque no afecta la lipognesis en el TAB
(tan slo se ha observado una disminucin en la
actividad de la acetil-CoA carboxilasa, enzima clave en el control de la lipognesis24). Por otra part e ,
se ha observado que el tratamiento con anticuerpos
a n t i - T N F -a es capaz de re v e rtir parcialmente estas
anomalas metablicas25.
Por lo que se refiere al metabolismo proteico,
existen numerosas evidencias experimentales a favor de un papel del TNF-a en la prdida de protena muscular. El tratamiento crnico con TNF-a

provoca una disminucin de la protena corporal,

principalmente a nivel de msculo esqueltico, y
tambin aumenta la tasa de degradacin proteica
tanto in vivo como in vitro (cuantificada a partir de
la liberacin de tirosina y 3-metilhistidina). Nuestros estudios han confirmado este efecto, ya que hemos podido observar como el tratamiento crnico
con TNF-a aumenta la tasa de degradacin proteica en el msculo, asociada a una activacin del sistema proteoltico dependiente de ATP y ubiquitina26. Este sistema proteoltico citoslico implica la
conjugacin covalente y dependiente de energa de
las protenas que han de ser degradadas con el pptido ubiquitina, que se convierten as en sustrato de
las proteasas que constituyen el complejo proteasoma 26S. Este mecanismo permite la degradacin
tanto de protenas estructurales como funcionales, y
se encuentra activado en el musculo esqueltico de
animales en diferentes situaciones patolgicas, como la caquexia cancerosa, las infecciones, la acidosis o la atrofia. En nuestros estudios tambin hemos
visto que la administracin de TNF-a aumenta el
grado de ubiquitinizacin de las protenas musculares, lo que constituye la etapa previa a su degradacin por el mencionado sistema, as como un aumento en la expresin de diferentes genes asociados
a este sistema, y tambin que el tratamiento con anticuerpos anti-TNF-a revierte en gran medida los
cambios atribuibles al estado caquctico As mismo,
hemos comprobado que esta accin es directa, lo
que puede explicarse por la presencia de los dos tipos de receptores del TNF-a en el msculo esqueltico. Recientemente hemos podido verificar que
en situaciones de caquexia disminuye no slo el
contenido proteico muscular, sino tambin el de
DNA, hecho explicable por la existencia de un proceso de fragmentacin del DNA relacionado con fenmenos de apoptosis, y que el TNF-a tambin
puede mimetizar esta respuesta27.
Por otra parte, el TNF-a se ha asociado a situaciones de resistencia a la insulina. En este sentido,
las situaciones patolgicas asociadas a una alta produccin de TNF-a (endotoxemia, cncer, trauma)
muestran, as mismo, resistencia perifrica a la insulina, y que la administracin de TNF-a a individuos sanos reduce la sensibilidad a la insulina. El
TNF-a ha sido implicado en la diabetes mellitus de
tipo II, y tambin se ha visto una produccin aumentada de esta citoquina por parte del TAB en diferentes modelos de obesidad animal, as como una

Trastornos nutricionales: fisiopatologa 67

sobreexpresin en msculo esqueltico de individuos diabticos. Finalmente, cabe constatar que la

administracin de TNF-a (tanto perifrica como intracerebral) incrementa el flujo sanguneo y la actividad termognica del tejido adiposo marrn.

Otras citoquinas
Las diferentes evidencias acumuladas hasta la fecha apuntan a que el TNF-a podra ser el responsable de la mayor parte de los efectos metablicos observados en situaciones de caquexia. Sin embargo,
esto no descarta que otros mediadores humorales
puedan tambin estar implicados. En este sentido,
otras citoquinas parecen tambin tener un papel28.
Una de estas citoquinas es la IL-6. La administracin de anticuerpos anti-IL6 a ratones port a d o res de
un adenocarcinoma de colon revierte los parmetros
asociados al estado caquctico, aunque otros estudios similares no han podido corroborar estos re s u ltados. Por otra parte, la IL-6 no tiene un efecto sobre la protelisis muscular in vitro. Sin embargo, la
IL-6 estimula la gluconeognesis en hepatocitos.
Otra citoquina que podra tener un papel en la
caquexia es el IFN-g. Esta citoquina muestra efectos
similares (y adems sinrgicos) a los del TNF-a.
As, se ha visto que puede inhibir la actividad LPL
en clulas 3T3L1 y la lipognesis en adipocitos.
Adems, la administracin de anticuerpos mono-

clonales anti-IFN-g revierte de manera importante

el estado caquctico en ratones portadores del carcinoma pulmonar de Lewis, y la implantacin en
ratones nude de clulas CHO que producen IFN-g
de manera constitutiva provoca un fuerte estado caquctico.
Otros autores apuestan por el factor inhibidor de
la leucemia (LIF), ya que se ha visto que tumore s
que secretan LIF en ratn pueden provocar una re spuesta caquctica. Tambin podramos incluir en esta relacin de candidatos al factor de crecimiento
t r a n s f o rmante-b (TGF-b), al CNTF, del que resulta
interesante consignar que es producido por la gla
pero tambin por msculo esqueltico, y tambin a
la IL-1, la cual tiene fuertes efectos anorexignicos y
pirognicos, aunque se ha visto que la administracin del antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1ra)
a ratas caqucticas no re v i e rte la caquexia, lo cual
apuntara a un papel secundario para esta citoquina.
Por tanto, el TNF-a parece tener un papel importante en la caquexia, pero no debe descartarse
que otras citoquinas, o tambin cambios en el estado hormonal, puedan tener tambin un papel significativo (Fig. 5).

Factores tumorales
No slo las citoquinas estn involucradas en la
caquexia, pues diferentes estudios han sugerido que

Fig. 5.Balance de citoquinas. El balance entre las citoquinas procaqucticas y anticaqucticas es fundamental en el equilibrio
homeosttico relacionado con los procesos de sntesis o degradacin. El predominio de citoquinas procaqucticas (TNF-a, IL-6,
IL-1) lleva a un claro estado de movilizacin de masa adiposa y muscular. Las abreviaturas estn indicadas en la leyenda de la
figura 4.

68 Soporte Nutricional en el Paciente Oncolgico

otras molculas mediadoras de origen tumoral tambin podran tener un papel (Fig. 4).
De entre stas, la primera en descubrirse fue la
toxohormona L. En 1966 se vio que extractos de clulas del carcinoma Krebs-2 de ratn podan inducir caquexia al inyectarse a animales sanos, y posteriormente se aisl esta sustancia a partir de lquido
asctico de pacientes con hepatoma y de ratones
portadores de sarcoma. La toxohormona L es un
polipptido de 75 kDa aproximadamente, que induce movilizacin lipdica e inmunosupresin.
El grupo de M. Tisdale aisl un compuesto a
partir de ratones portadores del adenocarcinoma de
colon MAC16, y ms tarde lo obtuvieron a partir de
la orina de pacientes cancerosos29. Dicho compuesto fue denominado factor movilizador de lpidos
(LMF), dado que era capaz de inducir liplisis en
TAB a travs de la activacin de la adenilato ciclasa,
y tambin es capaz de activar la glucogenlisis heptica por la misma va.
El factor inductor de anemia (AIS) es una protena de 50 kDa segregada por tumores malignos
que deprime las funciones de la clulas inmunocompetentes, y tambin es capaz de reducir la ingesta, el peso corporal y la grasa corporal en conejos, as como de presentar una importante actividad
lipoltica.
Un ltimo compuesto incorporado a esta relacin
es el factor inductor de protelisis (PIF). Todorov y
colaboradores30 han podido aislar un proteoglicano
de 24 kDa producido por un adenocarcinoma de colon murino y que tambin est presente en pacientes
cancerosos (pero no as en individuos sanos o en pacientes cancerosos con poca prdida de peso), y que
podra estar implicado en la incrementada degradacin proteica muscular y en la disminuida sntesis
proteica, activando la degradacin proteica a travs
del sistema dependiente de ATP y ubiquitina, aunque, por el contrario, no produce anorexia. Cuando
se administra este compuesto a animales sanos provoca desgaste muscular. Su accin puede ser inhibida in vivo por el cido eicosapentaenoico (EPA), lo
cual indica que podra actuar a travs de metabolitos
del araquidnico como el 15-HETE. Tambin se ha
visto que estimula la sntesis de protenas de fase aguda a travs de la va de los factores de transcripcin
nF-kB y STATS3.
El hecho que algunos de estos factores (caso del
LMF y el PIF) mimeticen los efectos de la caquexia
sobre el metabolismo lipdico y proteico, y tambin

el que estn presentes en la orina de pacientes cancerosos, hace pensar en un posible papel en la caquexia en humanos.
Por tanto, hasta la fecha no se ha podido identificar el mediador responsable de la caquexia, aunque a la vista de los resultados el TNF-a podra ser
un buen candidato, pues mimetiza las alteraciones
metablicas (prdida peso, anorexia, termognesis,
resistencia a la insulina, desgaste proteico muscular
y movilizacin lipdica en el TAB), pero no puede
explicar todos los casos, y tambin est el problema
de los niveles circulantes, por lo que posiblemente
la activacin de la caquexia sea una combinacin de
diferentes factores.

BIBLIOGRAFA
1. Evans RD, Argils JM, Williamson DH. Metabolic effects of
tumour necrosis factor-alpha (cachectin) and interleukin1. Clin Sci (Lond). 1989; 77: 357-364.
2. Argils JM, Garca-Martnez C, Llovera M, Lpez-Soriano
FJ. The role of cytokines in muscle wasting: its relation
with cancer cachexia. Med Res Rev. 1992; 12: 637-652.
3. Ovesen L, Allingstrup L, Hannibal J, Mortensen EL, Hansen OP. Effect of dietary counseling on food intake, body
weight, response rate, survival, and quality of life in cancer
patients undergoing chemotherapy: a prospective, randomized study. J Clin Oncol. 1993; 11: 2043-2049.
4. Fearon KCH. Hormones and Nutrition in Obesity and Cachexia (Eds. Mler MJ, Danforth E, Burger AG, Siedentopp
U). Springer-Verlag, Berln. 1990; pp. 86-94.
5. Argils JM, Lpez-Soriano FJ, Evans RD, Williamson DH.
Interleukin-1 and lipid metabolism in the rat. Biochem J.
1989; 259: 673-678.
6. Woods SC, Seeley RJ, Porte D Jr, Schwartz MW. Signals
that regulate food intake and energy homeostasis. Science.
1998; 280: 1378-1383.
7. Plata-Salaman CR. Immunoregulators in the nervous
system. Neurosci Biobehav Rev. 1991; 15: 185-215.
8. Krause R, James JH, Ziparo V, Fischer JE. Brain tryptophan
and the neoplastic anorexia-cachexia syndrome. Cancer.
1979; 44: 1003-1008.
9. Meguid MM, Fetissov SO, Varma M, Sato T, Zhang L, Laviano A, Rossi-Fanelli F. Hypothalamic dopamine and serotonin in the regulation of food intake. Nutrition. 2000;
16: 843-857.
10. Inui A. Cancer anorexia-cachexia syndrome: are neuropeptides the key? Cancer Res. 1999; 59: 4493-4501.
11. Chance WT, Balasubramaniam A, Thompson H, Mohapatra B, Ramo J, Fischer JE. Assessment of feeding response
of tumor-bearing rats to hypothalamic injection and infusion of neuropeptide Y. Peptides. 1996; 17: 797-801.
12. Jensen PB, Blume N, Mikkelsen JD, Larsen PJ, Jensen HI,
Holst JJ, Madsen OD. Transplantable rat glucagonomas
cause acute onset of severe anorexia and adipsia despite

Trastornos nutricionales: fisiopatologa 69

13.

14.

15.

16.
17.
18.

19.

20.

21.

highly elevated NPY mRNA levels in the hypothalamic arcuate nucleus. J Clin Invest. 1998; 101: 503-510.
Grunfeld C, Zhao C, Fuller J, Pollack A, Moser A, Friedman J, Feingold KR. Endotoxin and cytokines induce expression of leptin, the ob gene product, in hamsters. J Clin
Invest. 1996; 97: 2152-2157.
Xu B, Dube MG, Kalra PS, Farmerie WG, Kaibara A, Moldawer LL, Martin D, Kalra SP. Anorectic effects of the cytokine, ciliary neurotropic factor, are mediated by hypothalamic neuropeptide Y: comparison with leptin.
Endocrinology. 1998; 139: 466-473.
McCarthy DO, Daun JM. The effects of cyclooxygenase inhibitors on tumor-induced anorexia in rats. Cancer. 1993;
71: 486-492.
Plata-Salaman CR. Anorexia during acute and chronic disease. Nutrition. 1996; 12: 69-78.
Friedman JM. Leptin, leptin receptors, and the control of
body weight. Nutr Rev. 1998; 56: 38-46 and 54-75.
Gibbs J, Smith JP. Effect of brain-peptides on saciety. Obesity (Eds. Bjrntorp P, Brodoff BN). J.B. Lippincott Company, Philadelphia. 1992; pp. 399-410.
Tsigos C, Papanicolaou DA, Kyrou I, Defensor R, Mitsiadis
CS, Chrousos GP. Dose-dependent effects of recombinant
human interleukin-6 on glucose regulation. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82: 4167-4170.
Lpez-Soriano J, Carb N, Tessitore L, Lpez-Soriano FJ,
Argils JM. Leptin and tumor growth in rats. Int J Cancer.
1999; 81: 726-729.
Beutler BA, Milsark IW, Cerami A. Cachectin/tumor necrosis factor: production, distribution, and metabolic fate
in vivo. J Immunol. 1985; 135: 3972-3977.

22. Oliff A, Defeo-Jones D, Boyer M, Martnez D, Kiefer D,

Vuocolo G, Wolfe A, Socher SH. Tumors secreting human
TNF/cachectin induce cachexia in mice. Cell. 1987; 50:
555-563.
23. Garca-Martnez C, Costelli P, Lpez-Soriano FJ, Argils
JM. Is TNF really involved in cachexia? Cancer Invest.
1997; 15: 47-54.
24. Argils JM, Lpez-Soriano J, Busquets S, Lpez-Soriano FJ.
Journey from cachexia to obesity by TNF. FASEB J. 1997;
11: 743-751.
25. Costelli P, Carb N, Tessitore L, Bagby GJ, Lpez-Soriano FJ, Argils JM, Baccino FM. Tumor necrosis factor-alpha mediates changes in tissue protein turnover in
a rat cancer cachexia model. J Clin Invest. 1993; 92:
2783-2789.
26. Argils JM, Lpez-Soriano FJ. The ubiquitin-dependent
proteolytic pathway in skeletal muscle: its role in pathological states. Trends Pharmacol Sci. 1996; 17: 223-226.
27. Van Royen M, Carb N, Busquets S, Alvarez B, Quinn LS,
Lpez-Soriano FJ, Argils JM. DNA fragmentation occurs
in skeletal muscle during tumor growth: a link with cancer
cachexia. Biochem. Biophys Res Commun. 2000; 270:
533-537.
28. Argils JM, lvarez B, Lpez-Soriano FJ. The metabolic basis of cancer cachexia. Med Res Rev. 1997; 17: 477-498.
29. Hirai K, Ishiko O, Tisdale M. Mechanism of depletion of liver glycogen in cancer cachexia. Biochem Biophys Res
Commun. 1997; 241: 49-52.
30. Todorov PT, Field WN, Tisdale MJ. Role of a proteolysisinducing factor (PIF) in cachexia induced by a human melanoma (G361). Br J Cancer. 1999; 80: 1734-1737.