FORMACIN CONTINUADA

PARA FARMACUTICOS DE HOSPITAL

3.2

BIBLIOGRAFA
1) Orden de 15 de julio de 1982 por la que se regula
el material de acondicionamiento de las especialidades farmacuticas de uso humano no
publicitarias (BOE 5 de agosto), derogada.

6) Real Decreto 2236/93 de 17 de diciembre por el

que se regula el etiquetado y el prospecto de
los medicamentos de uso humano (BOE de 18
de febrero de 1994).

2) Directiva 89/341 CEE relativa a la aproximacin

de las disposiciones legales, reglamentarias
y administrativas sobre especialidades
farmacuticas, DOCE n L151 28.6.1989
(Modifica la Directiva 75/319 del Consejo, DOCE
n L147 9.6.1975).

7) Circular 29/94 de 15 de diciembre, de la DGFPS

con instrucciones para la cumplimentacin del
Real Decreto 2236/93.

3) Ley 25/90 del Medicamento, de 20 de diciembre,

BOE del 22.

9) Guideline on the packaging information on

medicinal products for human use authorised
by the Community (Rules governing Medicinal
products in the European Community, volume II A:
The notice to Applicants).

4) Directiva 92/27 CEE del Consejo de 31 de marzo

de 1992, relativa al etiquetado y prospecto de
los medicamentos de uso humano, DOCE n L
113 de 30.4.1992.
5) Reglamento CEE del Consejo n 2309/93 de 22
de julio de 1993, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorizacin y
supervisin de medicamentos de uso humano
y veterinario y por el que se crea la Agencia
Europea para la Evaluacin de Medicamentos.
DOCE n L 214/1 de 24.8.93.

8) Circular 16/98 de 23 de julio, de la DGFPS con la

reglamentacin sobre excipientes.

10) Guideline on the excipients in the label and

package leaflet of medicinal products for
human use (Rules governing Medicinal
Products in the European Community, volume III
B: Guidelines)

NUEVAS APORTACIONES
GALNICAS A LAS FORMAS
DE ADMINISTRACIN

11) Guideline on the readability of the label and

package leaflet of medicinal products for
human use.
12) Circular 2/2000, de 2 de marzo, de la Agencia
Espaola del Medicamento que traspone la
Directriz de legibilidad.

Prof. Dr. Jos M Su Negre

Profesor Titular de Farmacia
y Tecnologa Farmacutica
Director del Servicio de Desarrollo
de Medicamentos (SDM)
de la Facultad de Farmacia
de la Universidad de Barcelona
FUNDACION

26
PROMOCION
MEDICA

SUMARIO

28

1.

Introduccin

2.

Formas farmacuticas de liberacin modificada de administracin oral

Comprimidos matriciales
Comprimidos matriciales hidrfilos de hinchamiento ilimitado
Comprimidos matriciales de hinchamiento controlado
Comprimidos matriciales inertes
Comprimidos matriciales lipdicos
Comprimidos matriciales multicapa o parcialmente recubiertos
Comprimidos matriciales recubiertos perforados
Sistema de dosificacin con tiempo de residencia gstrica prolongado
Sistemas flotantes
Sistemas bioadhesivos
Formas farmacuticas recubiertas
Recubrimientos gastrorresistentes
Recubrimientos que permiten obtener una liberacin de principio activo
a velocidad controlada
Formas recubiertas por compresin
Comprimidos osmticos
Compromido osmtico elemental
Compromido osmtico bicompartimental
Modificaciones tecnolgicas en el diseo de los comprimidos osmticos
elemental y bicompartimental
Sistemas basados en resinas intercambiadoras de iones

3.

Formas farmacuticas de liberacin modificada de administracin tpica:

va transdrmica
Parches transdrmicos matriciales
Parches transdrmicos reservorio
Parches transdrmicos mixtos

4.

Formas farmacuticas de liberacin modificada de administracin parenteral

Sistemas microparticulares
Bombas reservorio de aplicacin subcutnea
Otros implantes slidos subcutneos

5.

Formas farmacuticas de liberacin modificada de administracin ocular

Lentes blandas de contacto medicamentosas
Implantes oftlmicos o insertos oftlmicos
Dispositivos lquidos o sistemas dispersos

6.

Dispositivos de inhalacin

7.

Vectorizacin de frmacos

8.

Bibliografa

29

1. INTRODUCCIN
Desde la ms remota antigedad, la
administracin de medicamentos siempre ha necesitado de una elaboracin
ms o menos compleja que posibilitara
la misma. Incluso con el avance que
supuso la obtencin de las sustancias
medicamentosas qumicamente puras,
iniciada en el siglo XIX, era necesario
dotar a dichas sustancias de una forma
farmacutica que permitiera su administracin en una cantidad conocida y controlada (dosis teraputica), por la va
ms adecuada, de manera estable,
segura y eficaz. De esta forma, la investigacin galnica di lugar a nuevas formas farmacuticas que aseguraran
dichas condiciones: la cpsula blanda
de gelatina atribuida al farmacutico
Mothes en 1833, la cpsula dura de
gelatina atribuida a Lehuby en 1846, el
comprimido a finales del siglo XIX, etc.
A mediados del siglo XX se empezaron
a plantear nuevas formas farmacuticas
en funcin de los nuevos conocimientos
que gener el estudio de la farmacocintica del principio activo medicamentoso. A partir de entonces, un frmaco ya
no se caracteriza nicamente por su
accin sobre el organismo, es decir, por
su farmacodinmica, sino tambin por el
efecto que, a travs de procesos farmacocinticos de absorcin, distribucin,
metabolismo y excrecin, ejerce sobre
l el propio organismo. Surgi la
Biofarmacia como nexo de unin entre

la Farmacocintica y la Tecnologa
Farmacutica, derivando la investigacin galnica hacia la obtencin de formas farmacuticas que, adems de
desarrollar las funciones clsicamente
definidas, logren que el frmaco se libere en el lugar adecuado del organismo y
de tal forma que asegure la correcta
absorcin con el fin de obtener una
curva de concentracin plasmtica que
resulte ptima en cuanto a efecto y tolerancia. En el caso de sustancias activas
medicamentosas de eliminacin rpida,
puede plantearse una forma farmacutica que lentifique deliberadamente la
absorcin de dicha sustancia, de forma
que las curvas de concentracin plasmtica resultantes no presenten picos
txicos y se mantenga largo tiempo en
el sector o banda de rea de concentracin plasmtica de eficacia. Igualmente,
existen nuevas formas farmacuticas
cuyo fin fundamental es evitar el efecto
de primer paso por el hgado, utilizando
por ejemplo la piel como lugar de administracin, liberacin y absorcin del frmaco. De esta manera, los objetivos
que persigue el diseo de una forma farmacutica se han visto considerablemente ampliados, pudindose sealar
como los ms importantes actualmente
los siguientes:

de caducidad o periodo de validez).

Posibilitar una administracin cmoda y
lo menos desagradable posible (mejorar
caractersticas organolpticas del frmaco), con el fin de favorecer el mantenimiento de la pauta teraputica.
Posibilitar la administracin segura de
principios activos utilizados en dosis
muy reducidas, asegurando una homogeneidad de dosis en las distintas unidades.
Proteger el frmaco de los agentes
externos, tanto medio ambientales (oxgeno, humedad,...) como fisiolgicos
(jugo gstrico,...).
Controlar la liberacin y absorcin de un
principio activo.
Dirigir selectivamente el principio activo
a determinados rganos o tejidos.
Optimizar acciones farmacolgicas y
reducir efectos colaterales (sistemas
teraputicos).

As, la investigacin y desarrollo en

Tecnologa Farmacutica, posibilita la obtencin de nuevas formas farmacuticas adecuadas al paciente en concreto y patologa a
tratar, considerando la mejor forma de administracin y actuacin del medicamento (conjuncin de frmaco y forma farmacutica) que
d lugar a la ptima eficacia y seguridad del
frmaco y favorezca una mejor predisposicin
del enfermo y/o personal sanitario para usar
realmente la medicacin prescrita. As, adems de mejorar la accin teraputica de cada
principio activo, se consigue mejorar la cooperacin del paciente (patient compliance) y

Administracin por la va ms adecuada y en la dosis exacta.

Asegurar la estabilidad del producto durante un tiempo perfectamente estudiado y establecido (tiempo

30

se ofrece una aportacin esencial al xito

teraputico: son razones concluyentes para
procurar la mejora de las formas farmacuticas ya existentes y la creacin de otras nuevas. Junto a ellas, la teraputica especfica de
determinados rganos con la posibilidad de
dirigir y localizar la concentracin de frmaco
libre en el tejido diana o lugar concreto del
organismo, hacen de la investigacin de nuevas formas farmacuticas un puntal bsico
del futuro de la teraputica medicamentosa.
Surge el concepto de sistema teraputico:
formas de dosificacin que liberan uno o ms
frmacos de forma continua, bajo una pauta
preestablecida, en un lugar concreto y durante
un perodo de tiempo determinado. Su aplicacin a la prctica clnica ha supuesto un importante avance en el campo de la tecnologa
farmacutica de tal forma que hoy en da ya se
habla de formas farmacuticas clsicas o convencionales y de nuevas formas farmacuticas
o de dosificacin. Dentro de estas ltimas,
cabe distinguir entre los sistemas de liberacin
controlada y los sistemas de vectorizacin en
el caso en que el principio activo sea dirigido
hacia un determinado rgano o tejido.

2. FORMAS FARMACUTICAS
DE LIBERACIN MODIFICADA
DE ADMINISTRACIN ORAL
El concepto de liberacin modificada es
extremadamente amplio, pues hace referencia a la aplicacin de un proceso tecnolgico
a una sustancia qumica definida para modificar su interaccin con el medio en el cual
31

ser utilizada, con el fin de controlar el

lugar, el momento, la duracin o la
magnitud de su accin. Hoy en da se
aplican las tcnicas ms diversas para
obtener una liberacin modificada de
compuestos qumicos en campos tan
distintos como la agricultura o la farmacia.
El estado actual de la tcnica permite
modificar y controlar la liberacin de
principios activos medicamentosos por
cualquiera de las vas de administracin, siendo las vas oral, transdrmica
y parenteral subcutnea las que han
tenido mayor xito teraputico.
La va de administracin oral sigue siendo la ms utilizada en el ser humano y
es por ello que goza de la mayor concentracin de esfuerzos investigadores
para hallar nuevas formas farmacuticas de liberacin modificada en el tracto
gastrointestinal.

Concentracin de frmaco en sangre

Las formas farmacuticas de liberacin

modificada a menudo se han descrito en

la bibliografa bajo la denominacin de

formas retardadas. Esta denominacin
es inapropiada, por cuanto las formas
de liberacin modificada no slo estn
destinadas a retardar el efecto teraputico del principio activo medicamentoso,
sino tambin a prolongar su accin. En
efecto, la liberacin modificada de frmacos en el tracto digestivo implica, un
suministro de frmaco en el organismo
mediante una forma farmacutica que
acta como un dispositivo con un perfil
de cesin determinado, generado como
consecuencia de un mecanismo conocido, el cual puede ser catalogado en una
de las siguientes categoras:
1.- Sistemas que liberan el principio
activo durante un periodo prolongado de tiempo de acuerdo con una
cintica predecible, con el fin de prolongar el tiempo en que se obtiene
un nivel plasmtico dentro de la
zona teraputica.
2.- Sistemas diseados para modificar
la velocidad de trnsito de la forma
farmacutica a lo largo del tracto

Posibilidad de
efectos secundarios

E
D

digestivo y/o liberar el principio activo en

un rea especfica para obtener un efecto local o sistmico.
En la figura 1 se pueden observar los diferentes perfiles de concentracin plasmtica
obtenidos a partir de distintos tipos de formas
farmacuticas orales de liberacin modificada (Segot, Teillod, Peppas, 1985).
La terminologa utilizada para definir las formas farmacuticas orales de liberacin modificada es amplia y confusa. No obstante, ha
habido diversos intentos de clasificacin,
siendo quizs el ms clarificador el propuesto por Ballard y Nelson (1970), que las dividen en las siguientes:
Formas farmacuticas de liberacin
sostenida: Liberan inicialmente la cantidad necesaria de frmaco para conseguir tener la respuesta farmacolgica
deseada de forma rpida y, posteriormente, en una cantidad adecuada y
constante para que la velocidad de
absorcin del frmaco sea igual a la
velocidad de eliminacin durante un
tiempo prolongado, normalmente de 10
a 24 horas. Por lo tanto, estas formas
farmacuticas presentan una cintica de
liberacin del principio activo de orden
cero, con lo que se consigue que el nivel
plasmtico del frmaco se mantenga
constante. Un ejemplo de estos sistemas son los comprimidos osmticos.
Formas farmacuticas de liberacin
prolongada: Corresponde a aquellas
formulaciones en que el frmaco se

A: Forma convencional
B. Accin retardada

Concentracin eficaz
C: Accin repetida
Dbil o nula respuesta
farmacolgica

D: Accin prolongada
E: Accin sostenida

Tiempo

Figura 1. Perfiles de concentracin plasmtica.

32

libera inicialmente en la cantidad suficiente para producir la accin teraputica o incluso en un pequeo exceso
nunca nocivo para el organismo, para
despus continuar liberndolo de forma
lenta pero a una velocidad que no
siempre es igual a la velocidad de eliminacin. Es decir, estas formas farmacuticas presentan una liberacin lenta
pero no constante, observndose un
nivel plasmtico que vara dentro de la
zona teraputica, describiendo una
curva amplia. Un ejemplo de ello seran
los comprimidos matriciales, tanto
hidrfilos como lipfilos.
Formas farmacuticas de liberacin
repetida: Son aquellas formas farmacuticas que inicialmente proporcionan
una dosis simple de frmaco y a un
tiempo posterior liberan otra dosis similar; en el intervalo de tiempo entre la
liberacin de una dosis y otra, no existe
liberacin de principio activo. Se trata
de liberar el frmaco en dos o ms dosis
iguales espaciadas en el tiempo. Puede
disearse un medicamento de liberacin repetida introduciendo tres tipos de
minigrnulos (pellets) del frmaco en
una cpsula dura de gelatina, de manera que cada tipo se disgregue a un tiempo distinto una vez administrada la
cpsula. Igualmente sucede si se disea un comprimido consistente en un
ncleo que contiene la que ser la
segunda dosis, rodeado por una pelcula gastrorresistente y, cubriendo sta,
otra pelcula gastrosoluble conteniendo
la primera dosis: la primera dosis se
33

liberar en el estmago y la segunda dosis no se liberar hasta llegar

al intestino delgado, que es en
donde se deshar la pelcula gastrorresistente posibilitando la disgregacin del ncleo y liberacin
de la segunda dosis.
Formas farmacuticas de liberacin retardada o diferida: Liberan
el principio activo despus de
transcurrido un tiempo de latencia,
por lo que no se obtienen niveles
plasmticos del frmaco hasta que
la forma farmacutica se encuentre en la zona del tracto digestivo
en donde se desea que se active el
sistema. Ejemplos de ello lo constituyen los clsicos comprimidos
gastrorresistentes y los sistemas
colnicos, sistemas de liberacin
de frmacos en la primera porcin
del colon.

COMPRIMIDOS MATRICIALES
Tambin denominados sistemas matriciales, son comprimidos en los que el
principio activo se encuentra repartido
en una matriz, generalmente polimrica,
que dificulta el acceso del medio de
disolucin hasta la superficie de las partculas y a su vez dificulta la difusin
hacia el exterior de las molculas del
principio activo en solucin. Los tipos de
mecanismos que gobiernan la liberacin
de principios activos en sistemas matriciales son:

1- Tipo I o Fickniano. Se presenta en

las matrices inertes en las que el frmaco hidrosoluble est disperso en
una matriz insoluble. La velocidad de
liberacin disminuye en funcin del
tiempo, debido a que la longitud del
trayecto de difusin para las molculas de principio activo aumenta a
medida que el frente del disolvente
avanza hacia el centro del comprimido o matriz. La cantidad de frmaco
disuelta es proporcional a la raz cuadrada del tiempo transcurrido hasta
alcanzar una liberacin de aproximadamente el 60% de la dosis vehiculizada.
2- Tipo II. Este mecanismo se presenta
cuando la liberacin del principio
activo es controlada por el hinchamiento de la matriz o comprimido
matricial.
3- Difusin anmala o no Fickniana.
En este caso la liberacin del principio activo depende simultneamente
de los fenmenos de hinchamiento y
de difusin de la matriz.
4- Tipo supra II. El comprimido presenta, en el medio de disolucin, una
capa superficial totalmente hidratada
que sufre erosin continua durante el
proceso de liberacin. En algunos
casos, la liberacin de frmaco se
acerca a orden cero si la velocidad
de avance del frente del medio de
disolucin hacia el interior del comprimido y la velocidad de erosin (o
de disolucin, si el polmero es hidrosoluble) se compensan.

Comprimidos matriciales hidrfilos de

hinchamiento ilimitado
Son comprimidos que al entrar en contacto
con agua forman rpidamente un gel en toda
su superficie. Este gel establece una barrera
de difusin para las molculas del principio
activo que entran en estado de disolucin. A
medida que el excipiente polimrico que constituye la matriz se hidrata, la gelificacin avanza a una determinada velocidad hacia el
ncleo slido, donde el polmero se encuentra
en estado no hidratado. Puede presentarse
asimismo un mecanismo de erosin de la
capa gelificada externa que tambin contribuye al proceso de liberacin del principio activo.
Generalmente en estos sistemas, cuando el
frmaco es bastante hidrosoluble, la cantidad
de principio activo disuelto es proporcional a
la raz cuadrada del tiempo, existiendo ecuaciones que describen la cintica de liberacin
a partir de este tipo de matrices.
En la fabricacin de matrices hidrfilas de
hinchamiento ilimitado se utilizan polmeros
hidrfilos, principalmente derivados celulsicos. El comprimido matricial puede prepararse mediante compresin directa de una
mezcla de principio activo, el polmero y otros
excipientes hidrfilos, con la adicin de un
lubricante apropiado, o puede prepararse
mediante compresin previa granulacin por
va hmeda. Ahora bien, son muchos los factores tecnolgicos y de formulacin que
deben tenerse en cuenta en el desarrollo de
matrices hidrfilas a base de derivados celulsicos. Entre ellos, cabe destacar el tamao
34

y la forma final del comprimido, que pueden

influir de forma significativa en el perfil de
liberacin debido a los cambios que se producen en el rea expuesta al medio de disolucin durante el proceso de liberacin,
especialmente si existe un mecanismo de
erosin superpuesto al de difusin.
Igualmente, la velocidad de hinchamiento de
la matriz y, por ende, de liberacin del principio activo, pueden verse afectadas por el pH
del medio de disolucin si el polmero hidrfilo utilizado contiene grupos funcionales ionizables en su estructura molecular.
Comprimidos matriciales de hinchamiento controlado
En este caso, la relajacin molecular del polmero gobierna el proceso de difusin del
principio activo a travs de la capa gelificada,
una vez alcanzado el estado de equilibrio.
Se consigue mediante el uso de polmeros
hidrfilos entrecruzados o hidrogeles de peso
molecular elevado. Este tipo de matrices se
caracteriza por la formacin de un frente de
hinchamiento, que es una interfase entre el
polmero no hidratado en el interior de la
matriz y el polmero gelificado. Esta interfase
avanza hacia el interior de la matriz a una
velocidad que puede ser constante. El principio activo est esencialmente inmvil en la
regin interna de la matriz, pero difunde rpidamente por entre las cadenas polimricas
en estado de relajacin. A diferencia del tipo
de matriz hidrfila de hinchamiento ilimitado,
en este caso se obtiene con frecuencia una
cintica de liberacin del frmaco de orden
cero. Para la elaboracin de este tipo de
35

matrices se emplean diversos polmeros

no celulsicos, mezclados con agentes
de reticulacin para favorecer el cruzamiento de las estructuras polimricas.
Comprimidos matriciales inertes
Las matrices inertes, tambin llamadas
matrices plsticas, liberan el principio
activo mediante un proceso de difusin
en el que la porosidad de la matriz y la
tortuosidad de los pequeos canales
que la conforman juegan un papel primordial. La matriz polimrica en s
misma constituye un esqueleto poroso,
indeformable e insoluble en los fluidos
gastrointestinales y, una vez que ha liberado la totalidad del principio activo, se
expulsa con las heces. El frmaco
disuelto difunde a travs de una red
capilar formada por los espacios vacos
que quedan entre las partculas del polmero a medida que el frente del medio
de disolucin penetra en la matriz. Las
matrices inertes pueden prepararse
fcilmente mediante compresin directa
de la mezcla de principio activo y de
polmero, siempre y cuando el polmero
posea una granulometra y compresibilidad adecuadas. De no ser as, es necesario malaxar la mezcla de principio
activo y polmero con un disolvente
orgnico o bien granular el principio activo en polvo con una disolucin orgnica
del polmero.
La velocidad de liberacin del principio
activo a partir de este tipo de comprimidos matriciales suele ser rpida al ini-

ciarse el proceso de liberacin debido a

la solubilizacin de las partculas del frmaco situadas en la superficie de la
matriz, pero disminuye a medida que se
va formando una red capilar por efecto
de la penetracin del medio de disolucin y disolucin del frmaco y otros
componentes hidrosolubles de la formulacin. La cantidad de principio activo
liberado vara, en la gran mayora de los
casos, de forma directamente proporcional a la raz cuadrada del tiempo, de
acuerdo con una ecuacin definida por
Higuchi. Los factores tecnolgicos que
afectan a la cintica de liberacin son,
entre otros, el tamao de partcula del
granulado utilizado en la formulacin, la
fuerza de compresin, la relacin cuantitativa polmero/principio activo y los excipientes empleados en la formulacin.

la mezcla lpido-frmaco por tcnicas de dispersin y evaporacin, tcnicas de nebulizacin, granulacin va hmeda clsica e,
incluso, compresin directa.
La liberacin del principio activo a partir de
comprimidos matriciales lipdicos puede llevarse a cabo mediante dos mecanismos:
Difusin del principio activo a travs de
canales del esqueleto lipdico formados
como resultado de la penetracin del
medio de disolucin en la matriz, el cual
disuelve el principio activo y los componentes hidrosolubles.
Erosin continuada de la superficie del
comprimido por liplisis enzimtica,
hidrlisis o solubilizacin por ionizacin.
Generalmente, si el excipiente lipdico se
encuentra en alta concentracin, la constante de liberacin disminuye debido a la disminucin de la superficie de contacto entre el
principio activo y el medio de disolucin
acuoso. Por otra parte, al incorporar en la formulacin sustancias hidrfilas la constante
de liberacin aumenta.

Comprimidos matriciales lipdicos

Las matrices lipdicas, tambin llamadas
creas o hidrfobas, estn formadas por
un lpido slido que constituye el soporte matricial en el que se encuentra disperso el principio activo. Los lpidos
slidos ms utilizados para ello son los
glicridos, cidos grasos, alcoholes grasos, aceites hidrogenados y ceras. La
obtencin del comprimido pasa por una
fase previa de fusin del excipiente lipdico y adicin al mismo del principio
activo, despus de lo cual se enfra la
masa resultante, se tritura, pulveriza,
tamiza, mezcla con otros excipientes y
se comprime. Tambin puede obtenerse

Comprimidos matriciales multicapa o parcialmente recubiertos

Con estos sistemas se pretende modular el
proceso de hidratacin de una matriz hidrfila mediante la aplicacin de una barrera polimrica en una o ambas caras de un
comprimido matricial cilndrico erosionable
(Sistema Geomatrix). La presencia de este
recubrimiento parcial modifica las velocida36

Barrera
polimrica

Matriz
hidrfila
tiempo
Figura 2. Matrices multicapa o parcialmente recubiertas.

des de hidratacin e hinchamiento de la

matriz hidrfila y reduce as la superficie disponible para la cesin del principio activo.
Este recubrimiento parcial se obtiene
mediante compresin en mquinas de comprimir multicapa. El sistema matricial es en s
un comprimido bicapa o tricapa segn se
haya recubierto una o ambas caras de la
matriz hidrfila. La barrera polimrica obtenida por compresin se hincha a la misma
velocidad que la matriz hidrfila. De esta
forma, el aumento de la superficie de la
matriz en contacto con el medio de disolucin
se ve compensado por el aumento de la
superficie protegida por la barrera polimrica,
como se expone en la figura 2. Esto conduce
a una linearizacin del perfil de liberacin de
principio activo a partir del comprimido.
Comprimidos matriciales recubiertos perforados
Consisten en una matriz hidrfila erosionable
biconvexa, recubierta con una pelcula impermeable al agua y perforada de extremo a
extremo. La liberacin de principio activo se
efecta a travs de la perforacin central. A
37

la biodisponibilidad del frmaco en un sistema de liberacin controlada si se prolonga el tiempo de residencia de la forma
farmacutica en el estmago. Con este
fin se han propuesto los sistemas flotantes y los sistemas bioadhesivos.

no difiere de la adhesin clsica ms que

por las propiedades y caractersticas de
los tejidos y mucosas en los que se realiza. Los sistemas bioadhesivos, normalmente elaborados en forma de
comprimidos que se adhieren a la mucosa gstrica o intestinal (segn interese),
requieren el uso de polmeros con un alto
contenido de grupos funcionales hidrfilos formadores de puentes de hidrgeno.
Entre los polmeros bioadhesivos ms utilizados se encuentran la carboximetilcelulosa, cido hialurnico, carboxipolimetileno
y chitosan.

tiempo
Figura 3. Representacin del proceso de liberacion en
una matriz recubierta perforada.

medida que el medio de disolucin

penetra a travs de la perforacin se
produce la erosin radial de la matriz
desde el centro hacia los bordes. De
esta forma, la superficie de la matriz en
contacto con el medio de disolucin
aumenta, compensando as el aumento
de la longitud del trayecto de difusin
para las molculas del principio activo,
como puede apreciarse en la figura 3.
La fabricacin del comprimido requiere
una mquina de comprimir equipada
con punzones cncavos de diseo
especial para elaborar comprimidos
perforados, los cuales son recubiertos
posteriormente mediante tcnicas convencionales de recubrimiento pelicular.

Sistemas de dosificacin con tiempo

de residencia gstrica prolongado
Las variaciones intra e interindividuales
en el vaciado gstrico y trnsito gastrointestinal y la posibilidad de que exista una
zona especfica de absorcin del principio
activo en el tracto gastrointestinal, ha llevado a considerar que puede mejorarse

Sistemas flotantes
Estos sistemas se basan en el uso de
hidrocoloides a alta concentracin en
comprimidos matriciales hidrfilos o como
diluyentes en cpsulas duras de gelatina,
conduciendo a la formacin, en el medio
gstrico, de un gel en la periferia del sistema que permite que flote en el estmago debido a su baja densidad con relacin
al fluido gstrico. Entre los polmeros utilizados se encuentran los derivados celulsicos, chitosn y alginatos. Para que la
retencin gstrica sea efectiva se requiere que en el medio gstrico est siempre
presente agua en gran cantidad. Para
aumentar la flotabilidad de la forma farmacutica, se incorpora a la formulacin
un agente formador de anhdrido carbnico por reaccin con el medio cido del
estmago. Las burbujas de gas quedan
atrapadas en el gel que se va formando
alrededor del sistema, aumentando as su
capacidad de flotacin en el estmago.

A pesar del inters que ha suscitado la

aplicacin de los sistemas bioadhesivos
para prolongar el tiempo de residencia
gstrico, el objetivo de obtener una ingesta de una dosis diaria es dficil de alcanzar con estos sistemas, debido a una
serie de razones como las siguientes:
Las propiedades de superficie de
la mucosa gstrica o intestinal y de
las sustancias bioadhesivas pueden modificarse segn los cambios
en la composicin del fluido gastrointestinal, ya sea en condiciones
normales o patolgicas.
Los sistemas bioadhesivos tambin pueden adherirse a otros
lugares del tracto digestivo debido
a la no selectividad del polmero.
La rapidez con la que se renueva
la mucosa gstrica puede desactivar la superficie de adhesin, lo
que provoca el desprendimiento
del dispositivo.

Sistemas bioadhesivos
La bioadhesin es un fenmeno interfacial producido por la interaccin de una
superficie biolgica con un polmero de
origen natural o sinttico. Este fenmeno
38

Formas farmacuticas recubiertas

Se obtienen por deposicin de una
membrana de polmero delgada, pero
uniforme, sobre alguna de las formas
farmacuticas convencionales conocidas: comprimidos, cpsulas, minigrnulos (pellets),... si bien tambin pueden
recubrirse los propios cristales de principio activo. En la mayora de los casos,
este recubrimiento persigue alguno de
los siguientes objetivos:
Enmascarar un olor o sabor desagradables (mejoramiento de la
cooperacin del paciente en el
cumplimiento de la pauta teraputica).
Mejorar la estabilidad del frmaco
(proteccin contra la luz, humedad,
etc.).
Proteger al organismo de la accin
irritante del frmaco (aniinflamatorios que deben liberarse en el
intestino, ya que provocan irritaciones en el estmago).
Adems de estas funciones, el recubrimiento de formas farmacuticas tambin permite regular la liberacin del
principio activo y, con ello, la velocidad
de absorcin, as como el lugar de
absorcin del mismo.
Recubrimientos gastrorresistentes
El recubrimiento de formas farmacuticas slidas con polmeros gastrorresis39

tentes es un proceso utilizado en aquellos principios activos que causan irritacin gstrica o son destruidos por el
medio cido o los enzimas del estmago, as como en principios activos en los
que se precisa que su liberacin se realice en un punto determinado del tracto
gastrointestinal, por ejemplo el colon.
Los polmeros empleados en este tipo
de recubrimiento poseen grupos carboxilos ionizables en su estructura. No
existe un valor de pH por encima del
cual el polmero se solubiliza, sino un
intervalo de pH en el cual el recubrimiento gastrorresistente deja de ser
prcticamente impermeable al agua y
comienza a reblandecerse, permitiendo
la absorcin de agua y la disgregacin
de la forma farmacutica.
Aunque actualmente se tiende al uso de
microdispersiones polimricas acuosas,
en determinados casos se utilizan todava
algunas soluciones de recubrimiento en
que el polmero gastrorresistente se
disuelve en disolventes orgnicos. Se aplican mediante pulverizacin, empleando
dispositivos utilizados en el recubrimiento
de comprimidos tales como bombos de
recubrimiento o sistemas de lecho fluido.
Aunque generalmente se recubren comprimidos y minigrnulos, tambin pueden recubrirse las cpsulas de gelatina
duras con polmeros gastrorresistentes
mediante tcnicas de recubrimiento en
lecho fluido.

Recubrimientos que permiten obtener una liberacin de principio activo

a velocidad controlada

grosor de la pelcula. Cabe destacar, asimismo, el efecto que puede tener la presin
osmtica desarrollada en el interior del sistema, debido a la actividad osmtica del principio activo y de algunos excipientes, lo que ha
impulsado el desarrollo de comprimidos con
recubrimientos microporosos, los cuales
ceden el principio activo mediante un mecanismo de bombeo osmtico y difusin.

El recubrimiento pelicular de comprimidos a base de polmeros insolubles en

medio acuoso permite la formacin, en
la superficie del comprimido, de una
membrana porosa insoluble pero permeable a los fluidos gastrointestinales,
permitiendo la difusin del principio activo en solucin a travs de sus poros. La
pelcula puede estar formada por un
polmero hidrfobo o ligeramente permeable o una mezcla de un polmero
hidrfobo y un polmero hidrfilo,
pudiendo contener agentes formadores
de poros para modular su permeabilidad
que al disolverse en el medio de disolucin, forman una estructura porosa a
travs del polmero insoluble.

Formas recubiertas por compresin

La tecnologa del recubrimiento por compresin se conoce desde los aos 50 para su
aplicacin en el aislamiento de dos principios
activos qumicamente incompatibles dentro
de una misma forma farmacutica slida y en
la fabricacin de comprimidos de liberacin
repetida, pero ltimamente se est aplicando
para la obtencin de formas farmacuticas
con liberacin controlada del principio activo,
principalmente en dos tipos de formulaciones
de caractersticas matriciales:

Actualmente los polmeros ms utilizados para estos recubrimientos son

etilcelulosa, copolmeros del cido
metacrlico y acetato de celulosa, en
forma de soluciones orgnicas o de
microdispersiones acuosas.

1. Comprimidos con un recubrimiento

erosionable o hinchable que acta
como barrera que retarda el inicio de la
liberacin a partir del ncleo.
2. Modulacin del perfil de disolucin de
sistemas matriciales hidrfilos para
compensar la disminucin de la velocidad de disolucin. Se reparte el principio activo entre la cubierta y el ncleo.
El perfil de disolucin se controla
variando las concentraciones de principio activo en el ncleo y la cubierta y
variando, asimismo, el grado de viscosidad del polmero de recubrimiento.

La velocidad de liberacin del principio

activo a travs de la pelcula es directamente proporcional a la superficie de la
forma farmacutica, al coeficiente de
difusin del principio activo a travs de
la pelcula y al gradiente de concentracin del principio activo entre el exterior
y el interior del sistema en un momento
dado e inversamente proporcional al

Comprimidos osmticos
Los comprimidos osmticos son formas farmacuticas recubiertas de liberacin controlada con unas caractersticas de diseo y
funcionamiento especiales. Se basan en
aprovechar la propiedad coligativa de las
sustancias no voltiles cuando estn en solucin y que depende de la cantidad de partculas que se encuentran disueltas en una
cantidad definida de medio lquido. En esencia, todos los sistemas osmticos se encuentran constituidos por un comprimido (ncleo)
rodeado por una membrana semipermeable,
consiguindose la liberacin del principio
activo por empuje a travs de un orificio realizado en la membrana, permitiendo obtener
una cintica de liberacin de orden cero.
Comprimido osmtico elemental
El comprimido osmtico elemental, conocido
como OROS (Osmotic Release Oral System)
o GITS (Gastrointestinal Therapeutic System),
consta de un ncleo osmticamente activo
rodeado de una membrana semipermeable
provista de un orificio en el centro de una de
las caras del comprimido (figura 4). Este dispositivo utiliza el gradiente osmtico entre el
medio gastrointestinal y su interior como
Orificio de salida

Membrana
semipermeable

Ncleo
Osmtico

Figura 4. Comprimido osmtico elemental

40

41

mecanismo de liberacin del principio

activo. El agua del medio gastrointestinal atraviesa la membrana y provoca la
disolucin del principio activo contenido
en el ncleo osmtico, siendo expulsado
en forma de solucin saturada a travs
del orificio de salida a una velocidad
controlada.
La velocidad de liberacin del principio
activo se controla por las propiedades
osmticas del ncleo y por las caractersticas de permeabilidad de la
membrana, siendo totalmente independiente del pH y de la motilidad gastrointestinal. La osmolaridad a lo largo
del tracto digestivo se considera, a
efectos prcticos, constante, con un
valor de aproximadamente 300
mOsmol/kg; de esta manera el comprimido osmtico es capaz de liberar el
principio activo a una velocidad constante mientras exista en su interior una
solucin saturada de frmaco. El perfil
de liberacin del principio activo presenta un perodo de liberacin creciente correspondiente al tiempo necesario
para que se estabilicen las presiones
ejercidas sobre la membrana por
el medio externo y por el ncleo osmtico en proceso de disolucin.
Posteriormente, el principio activo en
solucin saturada es expulsado a travs del orificio de salida segn una
cintica de orden cero hasta que se
agota la mayor parte del principio activo sin disolver, momento en el cual
la velocidad de liberacin decrece

siguiendo una cintica de primer orden

debido a la disminucin de la presin
osmtica dentro del dispositivo.

1. Ser lo suficientemente pequeo para

que la liberacin del principio activo no
se lleve a cabo por disolucin y difusin a travs de este orificio.

Debido a que la estructura de la membrana que rodea al ncleo osmtico

permite nicamente el paso del agua
hacia el interior del comprimido y no
permite la difusin del principio activo
hacia el medio externo y que el volumen del dispositivo se mantiene constante, la velocidad de expulsin del
principio activo disuelto a travs del
orificio de salida y la velocidad de
entrada de agua son iguales durante la
fase de liberacin con cintica de
orden cero.

2. Ser lo suficientemente grande para

evitar que la presin hidrosttica en
el interior del ncleo frente a flujo de
agua a travs de la membrana provoque la deformacin del comprimido o la rotura de la membrana
semipermeable.
En la prctica, la manera ms simple de evaluar el dimetro ptimo del orificio de salida
consiste en medir la velocidad de liberacin
de comprimidos osmticos preparados con
diferentes dimetros de orificio. Se ha comprobado que en comprimidos osmticos elementales de cloruro potsico, el perfil de
liberacin no vara significativamente para
dimetros de orificio de salida comprendidos
entre 75 y 274m.

Si la solubilidad del principio activo es

baja, se debe recurrir a la adicin de
agentes osmticos en el ncleo, tales
como cloruro sdico, para aumentar la
presin osmtica dentro del sistema y
conjuntamente aumentar el flujo de
penetracin de agua. Por otra parte, si
la solubilidad del principio activo es
muy elevada, es recomendable utilizar
sales del principio activo que sean
menos solubles (por ejemplo, succinato de oxprenolol en lugar de clorhidrato, o fumarato de metoprolol en lugar
de tartrato).

El orificio de salida se practica mediante un

rayo lser de CO2 pulsante incorporado a la
mquina de comprimir, con una potencia del
orden de 500 vatios (Lumonics Vera Laser
V505), que permite trabajar a una velocidad
mxima de 100.000 comprimidos/hora, controlada mediante un microprocesador que
determina la orientacin del comprimido, verifica su posicin para la perforacin, controla
el momento y la duracin de la emisin lser
y la direccin correcta del lser. El rayo
puede perforar la membrana con tal precisin
que no se toca el ncleo. Se puede ajustar el

El dimetro del orificio de salida influye

sobre la velocidad de liberacin del
principio activo en el comprimido osmtico elemental. El orificio de salida debe
responder a dos condiciones:
42

dimetro del orificio en un intervalo entre 200

y 400 m.
La membrana que rodea el ncleo osmtico
debe ser permeable al agua e impermeable
al principio activo y a los agentes osmticos
contenidos en el ncleo y debe ser capaz de
mantener estables la forma y las dimensiones del dispositivo para garantizar que su
volumen sea constante, debiendo resistir las
agresiones mecnicas y enzimticas del tracto gastrointestinal.
Uno de los polmeros que hasta la fecha ha
sido ms utilizado en los estudios experimentales, segn se constata en la bibliografa,
para la formacin de una membrana semipermeable alrededor del ncleo osmtico es
el acetato de celulosa con un grado de acetilacin del 39,8%. Para su aplicacin se
utilizan tcnicas convencionales de recubrimiento de comprimidos, empleando para ello
casi exclusivamente disoluciones orgnicas
del polmero junto con el plastificante adecuado.
Se ha estudiado tambin la aplicacin de
microdispersiones acuosas de acetato de
celulosa. Sin embargo, los problemas asociados a la degradacin hidroltica del polmero
en medio acuoso han impedido hasta la
fecha la comercializacin de estas microdispersiones. Recientemente se ha preparado
un polvo de acetato de celulosa mediante
mtodos de emulsin/evaporacin de disolvente y mtodos de salificacin, con posterior
liofilizacin que permite su utilizacin directa
como microdispersiones acuosas para el
43

recubrimiento, sin presentar el problema

de inestabilidad anteriormente mencionado.
Comprimido osmtico bicompartimental
El comprimido osmtico bicompartimental, conocido como OROS pushpull, consiste en un comprimido bicapa
rodeado por una membrana semipermeable. La capa inferior contiene un
polmero hidrfilo capaz de formar un
hidrogel expandible que empuja hacia
el orificio de salida la formulacin de la
capa superior (figura 5). El comprimido
bicapa puede ser fcilmente fabricado
Compartimento del
principio activo

Compartimento
de empuje
Dispositivo en reposo

Hidrogel
expandido
Dispositivo activo

Figura 5. Esquema de funcionamiento de un comprimido osmtico bicompartimental de tipo bicapa.

utilizando una mquina de comprimir

especial para la produccin de este tipo
de comprimidos. Estos sistemas estn
diseados para obtener una liberacin
de principio activo con cintica de orden
cero para molculas cuya solubilidad en
agua es escasa o excesivamente alta.
En el caso de principios activos muy

solubles, el agua atraviesa la membrana

semipermeable, disuelve el principio
activo contenido en el compartimento
superior siendo expulsado a una velocidad que est gobernada por la presin
osmtica del principio activo mismo y la
expansin del hidrogel que se va formando en el compartimento de empuje.
Cuando el principio activo est disuelto
completamente y la solucin en el estrato superior deja de ser saturada, el
hidrogel del compartimento de empuje
continuar expandindose y compensar en cierta medida la prdida de presin osmtica en el compartimento del
principio activo.

compartimentos, siempre y cuando la difusin del principio activo hacia el compartimento de empuje y la interdifusin de ambos
polmeros sea mnima. Esto puede conseguirse empleando polmeros con pesos moleculares muy diferentes entre s, sean
qumicamente diferentes o no, utilizando el
de mayor peso molecular en el compartimento de empuje, siendo necesario a veces la
incorporacin de agentes osmticos como
manitol, sorbitol o cloruro sdico para acelerar la absorcin de agua.
El comprimido osmtico bicompartimental
acta mediante el efecto combinado de la
hidratacin de sus dos compartimentos de
modo que, inicialmente, el compartimento de
principio activo absorbe agua suficiente para
formar una suspensin o solucin que ser
expulsada a travs del orificio de salida tan
pronto como se inicie la formacin de un fluido en su interior.

Por otra parte, en el caso de utilizarse

este sistema con principios activos poco
solubles, el compartimento superior
debe formularse de tal manera que el
agua que penetra en el sistema forme
una suspensin fina. El hidrogel contenido en el compartimento de empuje se
expande expulsando a travs del orificio
de salida las partculas del principio activo acompaadas de agentes estabilizadores de la suspensin. El hidrogel
utilizado debe expandirse lo suficiente
para ser capaz de expulsar la totalidad
del principio activo contenido en el dispositivo sin producir la ruptura de la
membrana semipermeable.

Al igual que en el caso de los comprimidos

osmticos elementales, el acetato de celulosa es uno de los polmeros ms empleados
para la formacin de la membrana semipermeable de estos comprimidos bicompartimentales. La pelcula formada sobre la
superficie de los ncleos debe tener un grosor uniforme y una resistencia mecnica adecuada ya que debe impedir la expansin del
hidrogel en sentido radial.

Para formular principios activos poco o

muy solubles, una de las configuraciones
posibles es utilizar polmeros hidrfilos,
formadores de hidrogeles en ambos

Entre los principales polmeros formadores

de hidrogeles que se utilizan actualmente en
la formulacin de comprimidos osmticos
bicompartimentales se pueden citar, entre
44

otros, los siguientes: polmeros carboxivinlicos (como sal sdica), carboximetilcelulosa

sdica y pectina. Estos polmeros pueden
mezclarse con el principio activo y agentes
osmticos como cloruro sdico en seco o
mediante granulacin por va hmeda con
soluciones alcohlicas o hidroalcohlicas.
La tecnologa del comprimido osmtico
bicompartimental se ha aplicado recientemente al desarrollo de sistemas teraputicos
gastrointestinales para la liberacin de frmacos en colon, para el tratamiento local de
la mucosa colnica o para absorcin sistmica.
Estos dispositivos poseen un recubrimiento
gastrorresistente externo que bloquea el
paso de agua hacia el interior del sistema en
el medio cido del estmago, retrasando la
liberacin del principio activo hasta que el
sistema haya alcanzado el colon. Una vez
all, el recubrimiento gastrorresistente se
disuelve completamente, quedando expuesta la membrana semipermeable y a partir de
este instante la liberacin de principio activo
se produce a velocidad constante (OROSCT, Colon Targeted).
Con el fin de mejorar la distribucin del principio activo a nivel de colon, pueden fabricarse
sistemas con mltiples unidades individuales
contenidas en una cpsula de gelatina dura
que se disuelve rpidamente en el estmago.
De este modo, pueden quedar repartidos
varios dispositivos a lo largo del colon al salir
del estmago en forma espaciada de acuerdo
con el vaciado gstrico (OROS-Ctmu; Colon
Targeted multiple units).
45

Modificaciones tecnolgicas en el
diseo de los comprimidos osmticos elemental y bicompartimental
Cada vez son ms numerosos los estudios que se refieren a modificaciones de
la tecnologa de los comprimidos osmticos elemental y bicompartimental. Sin
embargo no todas ellas son susceptibles de ser llevadas hasta la produccin
comercial del producto. Las que se consideran ms viables son las siguientes:
1. Comprimido osmtico elemental
con liberacin de principio activo
a velocidad constante seguida de
una liberacin sbita de una dosis
adicional. Este sistema ha sido
desarrollado para obtener inicialmente una concentracin plasmtica estable de salbutamol
durante varias horas y un ligero
aumento de sta al final de la liberacin con la intencin de tratar el
asma nocturno.
2. Comprimido osmtico de un principio activo cido con una membrana interna insoluble a un pH <
5 y una membrana externa semipermeable, la cual se colapsa y
pierde su integridad una vez agotado el principio activo. Este sistema se ha desarrollado para
clorhidrato de cimetidina (comprimido osmtico elemental) e indometacina (comprimido osmtico
bicompartimental).

3. Comprimido osmtico con mayor

biocompatibilidad para administrar frmacos irritantes para la
mucosa gastrointestinal mediante el empleo en su formulacin
de un polmero inico y un polmero no inico formadores del
hidrogel. El dispositivo, al absorber agua, forma en su interior un
gel en el que se encuentra
disuelto o disperso el principio
activo. Este gel, al ser expulsado, impide el contacto directo de
la mucosa con el frmaco irritante en forma de solucin concentrada o como partculas no
disueltas. En algunos casos se
perforan ambas caras del comprimido para obtener una liberacin adecuada del gel.

5. Comprimido osmtico con agente

osmtico recubierto que acta como
regulador de la solubilidad del principio activo. Se regula la disponibilidad
de los agentes osmticos dentro del
comprimido utilizando partculas recubiertas con pelculas que controlen la
difusin del agente osmtico, permitiendo as linearizar el perfil de disolucin.
6. Comprimido osmtico bicompartimental con agente osmtico recubierto
que acta como regulador del hinchamiento del compartimento de empuje.
Mediante el empleo de partculas
recubiertas del agente osmtico en el
compartimento de empuje se puede
regular su liberacin con el fin de controlar la velocidad de hinchamiento del
polmero.

4. Comprimido osmtico elemental

con porosidad controlada de la
membrana. Estos comprimidos
osmticos no necesitan ser perforados, ya que la pelcula que los
recubre contiene sustancias
hidrosolubles no ionizadas que al
ser solubilizadas dejan una
estructura microporosa que permite el paso del principio activo.
Este diseo se ha aplicado a un
comprimido osmtico de L-malato
de diltiazem con bitartrato de
sodio, obtenindose una liberacin de principio activo con cintica de orden cero.

Sistemas basados en resinas intercambiadoras de iones

Se trata de grnulos matriciales formados por
una resina a la que se ha incorporado el frmaco. Varios de estos grnulos se unen
mediante los excipientes adecuados para formar una forma farmacutica slida de mayor
tamao (tipo grnulo), que se recubren con
una pelcula semipermeable. Tal y como se
puede observar en la figura 6, los iones existentes en el medio externo difunden a travs
de la membrana y liberan el frmaco unido a
la resina, difundiendo ste a travs de la
membrana semipermeable.
Combinando adecuadamente resinas recubiertas con resinas no recubiertas se pueden
conseguir variados perfiles de disolucin.
En los sistemas basados en complejos de
principios activos con resinas intercambiadoras de iones, la liberacin del principio activo
se lleva a cabo por intercambio de molculas

Polmero
Principio Activo

Partculas de resina
y medicamento

Polietilenglicol

Cubierta de
etilcelulosa

In
Membrana

Figura 6. Sistema de liberacin Penkinetic y mecanismo de liberacin.

46

47

de principio activo con iones presentes

en los fluidos gastrointestinales (Na+,
K+, Cl-, OH-). Las resinas ms utilizadas
son
los
copolmeros
de
estireno/divinilbenceno. Las resinas
intercambiadoras de cationes poseen
grupos funcionales cidos como sulfonatos, mientras que las resinas intercambiadoras de aniones poseen grupos
funcionales alcalinos como amonio cuaternario.
De este modo los principios activos con
caractersticas cidas (clorhidratos,
bromhidratos, etc.) se unen a las resinas bsicas intercambiadoras de aniones mientras que los de caractersticas
alcalinas (sales sdicas, magnsicas,
etc.) se unen a las resinas cidas intercambiadoras de cationes.

3. FORMAS FARMACUTICAS
DE LIBERACIN MODIFICADA
DE ADMINISTRACION TPICA:
VIA TRANSDRMICA

dad y por lo tanto, se reduce la

liberacin en medio gstrico. Por
el contrario las resinas con un
grado elevado de reticulacin son
poco porosas, lo que dificulta la
preparacin del complejo y ralentizan considerablemente la liberacin del principio activo. El grado
de reticulacin adecuado se sita
en un intervalo del 3% al 17%,
expresado como porcentaje de
divinilbenceno.

La administracin tpica de frmacos de

accin sistmica es una prctica relativamente reciente. Al constituir la piel la barrera protectora del organismo, slo se utilizaba para
formas farmacuticas dermatolgicas de
accin local. Posteriormente, debido a las
intoxicaciones producidas por la absorcin
cutnea de sustancias de uso cotidiano, se
ha puesto en evidencia su permeabilidad y la
posibilidad de ser atravesada por determinados agentes.

2. pKa efectivo del grupo funcional

implicado en el intercambio inico: Determina la afinidad hacia el
in que debe intercambiarse con
el principio activo.

Los factores de formulacin que afectan

a la liberacin de principio activo radican
principalmente en las caractersticas de
la resina siguientes:

3. Tamao de partcula: Determina

la superficie disponible para el
contacto con el medio de liberacin y la longitud del trayecto de
difusin de las molculas del principio activo.

1. Grado de reticulacin: Determina

la permeabilidad de la resina, su
capacidad de hinchamiento y la
accesibilidad a los lugares de
intercambio en la molcula. Las
resinas con un grado bajo de reticulacin son ms porosas y se
hinchan con ms facilidad, facilitando la preparacin del complejo, pero si ste se halla en medio
cido da lugar a la contraccin de
la resina, lo que reduce su porosi-

El perfil de liberacin de principio activo

in vivo de los complejos con resinas intercambiadoras de iones se ve afectado por
la fluctuacin de la concentracin de los
iones en el medio gastrointestinal, ya sea
por factores fisiolgicos, presencia de alimentos, etc. Para minimizar esta variacin de la fuerza inica, las partculas del
complejo se recubren con polmeros del
tipo etilcelulosa que acten como barreras de difusin tanto para los iones del
medio como para el principio activo.

De esta manera, la administracin de frmacos a travs de la piel con la finalidad de

obtener un efecto sistmico, ha conducido al
desarrollo de unas formas farmacuticas
conocidas con la denominacin de sistemas
transdrmicos o TTS (Transdermal
Therapeutic Systems). Estos modernos sistemas permiten el control posolgico y la
liberacin constante, sostenida y controlada
del frmaco, definindose como un sistema
destinado a su aplicacin sobre una zona
determinada de la piel, que sirve de soporte
o vehculo para uno o varios principios activos destinados a ejercer un efecto general
despus de su liberacin y paso a travs de
la piel. En los ltimos aos han despertado
extraordinario inters, se utilizan como portadores de frmacos empleados en tratamientos de larga duracin y actualmente se est
estudiando la incorporacin a los mismos de
numerosos agentes teraputicos.
48

Entre las principales ventajas de los sistemas

transdrmicos, destacan las siguientes:
Liberacin controlada del principio activo.
Obtencin de niveles plasmticos constantes y sostenidos.
Reduccin del efecto de primer paso.
Cumplimiento de la posologa.
Posibilidad de eliminacin del sistema
de administracin de forma instantnea.
Reduccin de la frecuencia y magnitud
de la dosis y de los efectos secundarios.
Utilizable para sustancias activas de
vida media muy corta.
Disminucin de las variaciones inter e
intrapacientes.
Comodidad en la administracin.
Pero tambin cabe destacar la existencia de
una serie de inconvenientes:
Reducido nmero de frmacos con
posibilidad de atravesar la piel.
Aparicin de reacciones alrgicas en la
zona de administracin.
Los sistemas transdrmicos han dado lugar a
la forma farmacutica denominada parche
transdrmico que, oportunamente perfeccionada, se aproxima bastante al sistema teraputico ideal: liberacin constante del principio
activo controlada por el sistema, as como
regulacin simple de la duracin del tratamiento por mera adherencia y retirada de la
piel. A la aplicacin generalizada de esta
nueva forma farmacutica, se opone el hecho
de que son pocos, en proporcin, los principios activos que penetran en la piel con sufi49

ciente facilidad y rapidez, si bien se estn

estudiando gran nmero de excipientes
que desarrollan una accin transportadora a travs de la piel o favorecedora de la
capacidad penetrante del frmaco. En
efecto, debido al hecho de que muchos
principios activos no se pueden absorber
a travs de la piel a una velocidad lo suficientemente elevada como para alcanzar
concentraciones teraputicas, se han
estudiado una serie de sistemas para
disminuir la resistencia a la penetracin
que ofrece el estrato crneo de la piel,
como son el empleo de profrmacos, el
empleo de promotores de la absorcin y
el empleo de la iontoforesis.

Los parches transdrmicos no son otra

cosa que emplastes constituidos por
varias capas o varios estratos unidos.
De la parte externa a la parte interna
que contacta con la piel, se pueden distinguir una lmina de recubrimiento
impermeable, un reservorio de principio
activo o mdulo de liberacin, una capa
adhesiva o sistema afianzador sobre la
piel y, protegiendo a sta, una lmina
plstica desprendible que debe retirarse
antes de la aplicacin. La diferencia
principal entre los distintos parches
transdrmicos, radica en el tipo de
reservorio y el control de la liberacin
del frmaco (figura 7).
1

Sistema de matriz con recubrimiento

adhesivo completo (Deponit)

Sistema controlado por membrana, punzonado, es

decir, no sellado en el borde (Scopoderm TTS)
1

Recubrimiento adhesivo slo marginal

(Nitro Disc, Nitro Dur)

1
2

Membranas polimricas impregnadas.

En este caso, la matriz est constituida
por una membrana polimrica impregnada o saturada de frmaco. Existen varias
marcas registradas en el mercado, destacando la membrana Poroplastic de
triacetato de celulosa. Se consideran
como autnticas esponjas moleculares al
estar formadas por un slido, provisto de
un nmero elevado de microporos y
abundante contenido lquido que oscila
entre el 70% y el 98% del peso total. Las
membranas utilizadas son muy finas
(<0,05 cm), muy flexibles y fcilmente
adaptables a la piel. El frmaco se
encuentra incorporado en forma de solucin o suspensin. En el primer caso, la
liberacin sigue un proceso de primer
orden y, en el segundo, cada partcula
acta como un microdepsito y la liberacin se realiza mediante un proceso de
orden cero. Diferentes frmacos, como
nitroglicerina, dinitrato de isosorbide,
fenilpropanolamina, clorfeniramina, etc.,
se han ensayado en estas matrices
transdrmicas, destacando tambin los
estudios realizados con gentamicina
para tratamiento de heridas infectadas.

El principio activo se encuentra incluido en

una matriz, de donde se libera mediante un
proceso de difusin a travs de ella. En este
tipo de parche no existe membrana semipermeable de control. La matriz puede ser de
diversos tipos, pudindose distinguir los
siguientes:

Parches transdrmicos matriciales

Lmina de recubrimiento
Reservorio de principio activo

3
4

Sistema controlado por membrana, con sistema sellado por sutura en el margen, provisto de pestaa para
traccionar (Nitroderm TTS)

Capa adhesiva
Lmina desprendible

5
6

Membrana de control
Pestaa

Capa de alumino

Figura 7. Esquema transversal de diferentes sistemas transdrmicos.

50

Hidrogeles. Se trata de matrices constituidas por polmeros hidroflicos (PVA,

PVP, derivados celulsicos, etc.) que
presentan una excelente adaptacin
sobre la piel y buena compatibilidad con
la misma, son permeables a los principios activos y carecen de efectos irritantes. El Nitro-Dur es el prototipo de
sistema transdrmico hidrogel, cuyo
principio activo (nitroglicerina) se
encuentra disperso en una matriz polimrica soluble formada por alcohol polivinlico (PVA) y polivinilpirrolidona
(PVP); lleva un absorbente situado
debajo de la lmina oclusiva y el adhesivo est situado solamente en los bordes. La matriz Lectec es similar a la
anterior, si bien en su elaboracin se utilizan, adems de las agentes hidroflicos reseados, polisacridos naturales
de elevado peso molecular y un contenido en lquido acuoso elevado (40%70% del peso total); funciona como
depsito y puente hidroflico sobre la
piel, actuando sobre la capa crnea
para facilitar la penetracin del frmaco.
Matrices elastomricas. La matriz est
constituida por agentes elastomricos
mezclados con el principio activo y posteriormente polimerizados con ayuda de
un agente catalizador. Los elastmeros
de silicona han sido los ms ampliamente utilizados.
Matrices adhesivas. El frmaco se
encuentra disuelto en el adhesivo, que
acta como sistema matricial de difusin. Entre los productos comercializados, destaca el Nitro-Dur II, en donde
51

la nitroglicerina se encuentra
microemulsionada en la matriz,
que acta como adhesivo y est
formada por cido acrlico, butilacrilato, poliacrilato sdico, trialquilamina y agua; el sistema es muy
delgado (0,139 mm de espesor),
translcido, flexible y tiene una
liberacin de 0,5 mg/cm2 durante
24 horas. Otro tipo distinto es el
representado por Minitran, otro
sistema que vehiculiza nitroglicerina y que se caracteriza porque la
matriz est dividida en varias
capas de principio activo de concentracin diferente y en orden
inverso al recorrido que ha de
efectuar para llegar a la piel.

Parches transdrmicos reservorio

Bajo esta denominacin se incluyen los
sistemas provistos de reservorio o depsito de principio activo junto a una membrana de difusin. Pueden diferir en su
estructura segn estn diseados para
contener un reservorio de medicamento
slido o lquido pero, en cualquier caso,
es caracterstica la existencia de una
membrana que controla la liberacin del
principio activo medicamentoso. Los
principales sistemas existentes difieren
en el tipo de membrana utilizado. As, el
Scopoderm TTS est constituido por
una capa exterior de polister, un depsito de escopolamina dispersa en aceite
mineral y poliisobutileno, una membrana

de control de polipropileno y una capa

adhesiva que contiene una pequea
cantidad de escopolamina que acta
como dosis de ataque; posee unas
dimensiones muy pequeas que permiten su aplicacin detrs de la oreja, liberando una cantidad de 0,5 mg/da
durante tres das consecutivos, habiendo solventado esta forma farmacutica
el hecho inherente al frmaco de poseer
una vida media corta y un estrecho margen teraputico. El Catapres TTS contiene clonidina, se emplea para el
tratamiento de la hipertensin y posee
una estructura anloga al anterior, aunque la capa exterior es de polister
pigmentado. El Transderm-Nitro o
Nitroderm TTS presenta un reservorio
lquido en donde el principio activo
(nitroglicerina) se encuentra disperso en
una mezcla de lactosa, slice coloidal
anhidra y silicona lquida, conjunto que
est rodeado por una lmina plstica
metalizada a excepcin de la zona en
donde se encuentra la membrana semipermeable de control que, en este caso,
es de copolmero de acetato de etilenvinilo; la capa adhesiva de fijacin a la piel
recubre toda la membrana y, aunque inicialmente no contiene nitroglicerina, al
cabo de un tiempo de haber sido elaborado el parche migra hasta un 8% de frmaco desde el reservorio hasta dicha
capa adhesiva, con lo que se asegura
una dosis de ataque inicial suficiente para
cubrir el periodo de latencia que se presenta siempre al existir una membrana
entre el reservorio de frmaco y la piel.

El Estraderm TTS es estructuralmente

similar al anterior, si bien vehiculiza estradiol,
utilizado principalmente en teraputica de
sustitucin cuando existen deficiencias
hormonales (menopausia); en este caso el
reservorio es una mezcla de alcohol e hidroxipropilcelulosa, con una lmina exterior de aluminio recubierta en su cara interna por una
pelcula de polietileno y con una membrana
de control de la liberacin tambin de copolmero de acetato de etilenvinilo; el tiempo de
permanencia es de 3-4 das. El NETA/E2
TTS contiene dos frmacos, acetato de noretisterona y estradiol, y unas caractersticas
similares al anterior, si bien el reservorio es un
gel etanlico. El Duragesic TM es un sistema
diseado para el tratamiento del dolor postoperatorio, que consta de un reservorio con
una mezcla de alcohol e hidroxietilcelulosa en
donde se encuentra disperso el frmaco fentanilo, una lmina protectora de polister, una
membrana de copolmero de acetato de etilenvinilo y adhesivo silicnico tambin provisto de fentanilo para as disponer de una
primera dosis de ataque; el tiempo de renovacin del parche es de 72 horas y los niveles
plasmticos obtenidos, aplicados posteriormente a la administracin de una dosis intravenosa de fentanilo, son excelentes.
Un sistema ligeramente distinto es el representado por los parches Hercon, que constan de tres capas polimricas: la exterior
impermeable, la central que acta de reservorio del frmaco y la interior constituida por
una membrana de control no porosa que
acta como membrana de difusin-solucin,
permitiendo el paso de principio activo an
52

en ausencia de poros. El adhesivo impregna

slo los bordes de la membrana. Esta especial estructura recibe el nombre de sistema
polimrico de mltiples capas slidas, existiendo productos comerciales que vehiculizan
nitroglicerina con distintas dosis.
Parches transdrmicos mixtos
Este tipo de parches presentan caractersticas comunes a los dos anteriores, disponiendo de un reservorio de frmaco y de una
membrana de difusin simultneamente;
algunos autores denominan estos parches
como sistemas MDD (microsealed drug delivery) o sistemas microrreservorio. Un ejemplo es el llamado Nitrodisc, que tambin
vehiculiza nitroglicerina que se encuentra
incluida en numerosos depsitos especiales
constituidos por una mezcla de excipientes
que dan lugar al reservorio en donde el principio activo se debe disolver lentamente y
despus difundir a travs de la membrana
para acceder a la piel. Otro ejemplo es el
Nicotinell TTS empleado para la deshabituacin de fumadores y que contiene una capa
central embebida de solucin de nicotina
incluida dentro de una matriz polimrica, proporcionando una liberacin efectiva del frmaco durante 24 horas.

4. FORMAS FARMACUTICAS DE
LIBERACIN MODIFICADA DE
ADMINISTRACIN PARENTERAL
Tambin en el campo de la medicacin
parenteral se han estudiado sistemas con el
53

fin de proporcionar unos niveles plasmticos eficaces de frmaco constantes

y duraderos en el tiempo. Son clsicas
las suspensiones de penicilina-G procaina y penicilina-G benzatina que hacen
posible la administracin de una inyeccin cada 24 48 horas.
Actualmente, ya se dispone de productos de administracin parenteral que
posibilitan la liberacin del frmaco
durante largos periodos de tiempo
(incluso meses), fundamentados en la
administracin de dispersiones lquidas
o semislidas o en la aplicacin de
implantes, conteniendo en todos los
casos frmaco en forma de microcpsulas, microesferas o nanocpsulas. Se
trata de recubrir los cristales de principio
activo con sustancias biodegradables,
con el fin de conseguir liberarlo de forma
lenta y constante. Junto a estos sistemas, tambin se han desarrollado autnticas bombas osmticas de implantacin
subcutnea que liberan el frmaco de
forma controlada, al igual que comprimidos matriciales y cpsulas colocadas en
pequeos tubitos que deben ser implantados subcutneamente.

partculas del principio activo, ya sean

slidas o lquidas.
Este recubrimiento abarca toda la
superficie de la partcula, que acta
como sustrato, siendo su aspecto externo igual a la de una sustancia pulverulenta slida. Las partculas as
recubiertas pueden encontrarse individualizadas o, por el contrario, estar dis-

Si bien la microencapsulacin de partculas

como recurso tecnolgico aparece en los
aos 1930, aplicndose inicialmente en la
fabricacin de papel carbn, el notable desarrollo que ha experimentado esta tcnica y la
aparicin de polmeros sintticos de naturaleza bien definida y de carcter biodegradable,
ha posibilitado plantear su uso en medicacin
parenteral. En efecto, el uso de pelculas de
este tipo de polmeros proporciona una liberacin controlada y constante del frmaco
durante largo tiempo, a la vez que se degradan originando monmeros de fcil metabolizacin por parte del organismo, no txicos y
fcilmente eliminables. Una gran parte de
estos polmeros ya se usan como constituyentes de hilos de sutura, siendo entre otros
el cido polilctico, cido poligliclico, copolmeros de ambos, policaprolactona y poliortosteres. La preparacin de las microcpsulas
puede realizarse mediante distintas tecnologas, tales como:

Mononucleares

Esfrica

Irregular

Multinucleares

Esfrica

Irregular

Irregular
en racimo

Con ms de una capa externa

Microcpsulas
encapsulas

Sistemas microparticulares
Incluidos en diversas formas farmacuticas de administracin parenteral, las
microcpsulas, microesferas o nanocpsulas se obtienen por microencapsulacin del frmaco: proceso en que se
deposita una cubierta muy delgada de
materiales polimricos alrededor de las

persas en una matriz: en este caso, se tratar de microcpsulas multinucleares. El tamao de las microcpsulas puede variar entre 5
y 2 mm, mientras que las microesferas tienen un tamao que oscila entre 1 y 1000
y las nanocpsulas entre 10 nm y 1000 nm,
siendo estas dos ltimas microcpsulas de
tipo matricial (figura 8).

Microcpsulas
de doble pared

Cubierta

Ncleo
Cubierta

Microcpsula

Principio
activo

Matriz

Coacervacin simple por evaporacin

de disolvente en una emulsin.
Coacervacin simple por extraccin de
disolvente en una emulsin.
Depsito interfacial de polmeros biodegradables en una emulsin mltiple.

Microesfera

Figura 8. Algunas estructuras tpicas de las

microcpsulas

54

Recubrimiento en lecho fluido.

Polimerizacin interfacial.
Nebulizacin en corriente de aire a temperatura controlada.
Los principios activos ms adecuados (por su
inters) para microencapsular con estos polmeros y as conseguir su accin con la mxima seguridad, eficacia y estabilidad, son las
sustancias con una vida media muy corta, de
bajo peso molecular, inestables en el tracto
digestivo y con alta toxicidad. Como ejemplos
pueden citarse diferentes especialidades farmacuticas que contienen anlogos sintticos de la LHRH, como la nafarelina, el
decapeptilo y el leuprolide, que se emplean
en forma de suspensin de nanocpsulas o
pequeos implantes de un mes de duracin,
para el tratamiento del cncer de prstata
testosterona dependiente. Otra formulacin a
base de microesferas de cido polilctico
contiene bromocriptina, para su liberacin
durante un mes en el tratamiento de prolactinomas. Existen medicamentos con nanoesferas de noretisterona, utilizada como
anticonceptivo con una duracin de 3 a 6
meses, habindose tambin elaborado formulaciones con progesterona y levonogestrel. Otros grupos farmacolgicos en donde
tambin se han desarrollado formulaciones
inyectables de liberacin controlada conteniendo microcpsulas, microesferas o nanopartculas son los antagonistas narcticos
(naltrexona), anestsicos locales (lidocana),
esteroides (dexametasona, acetnido de
triamcinolona), quimioterpicos (doxorubicina, cisplatino) y antibiticos (ampicilina, oxitetraciclina).
55

Bombas reservorio de aplicacin

subcutnea
Las primeras en ensayarse fueron las
bombas osmticas, cuyo fundamento es
similar al de los comprimidos osmticos
de administracin oral. Estas bombas
constan de una membrana rgida semipermeable en cuyo interior se encuentra
una cmara conteniendo una sustancia
con propiedades osmticas, que a su
vez rodea un compartimento de paredes
flexibles en cuyo interior se encuentra el
frmaco disperso en solucin, la cual
sale al exterior a medida que el agua
penetra en la cmara osmtica (figura
9). La velocidad de salida del frmaco
est controlada por un denominado
regulador de flujo de la propia bomba.
Orificio de salida

Regulador de flujo

Agente osmtico

Membrana
semipermeable
Membrana
impermeable
Compartimento
principio activo

Figura 9. Minibomba osmtica

Estas bombas tienen una limitada funcionalidad (algunas semanas), no son

recargables y no es posible modificar la
liberacin del frmaco.

Anillo imantado

ai

Posteriormente, se estudiaron las bombas electroosmticas, en las cuales es

posible recargar el reservorio de frmaco y controlar su liberacin gracias al
empleo de una membrana electroosmtica constituida por dos electrodos
porosos de plata y cloruro de plata,
separados por una membrana cambiadora de cationes. El dispositivo tiene un
aspecto externo semiesfrico y posibilita obtener cinticas de liberacin de frmaco de orden cero. Este tipo de
dispositivos de implantacin subcutnea constan de un pequeo mecanismo
de forma anular que acta de vlvula y
disparador magntico, el cual se halla
dispuesto en el centro del sistema polimrico que contiene la dispersin del
principio activo en un polmero poco
permeable. La superficie externa del
dispositivo semiesfrico se halla recubierta totalmente por material elastomrico de silicona o copolmeros de
acetato de viniletileno, excepto una
pequea cavidad en el centro de la
superficie plana (figura 10). Al aplicar
un campo magntico externo se activa
la vlvula, liberando el frmaco a travs
de la zona no recubierta.

=1mm

Cubierta
polimrica

Electroimn en el interior de la matriz

Figura 10. Implante electromagntico

recargable y en donde la velocidad de liberacin de frmaco puede ser controlada

mediante un regulador de flujo. El sistema
consta esencialmente de dos cmaras internas separadas por una membrana flexible.
Uno de los compartimentos lleva un gas
licuado a una determinada presin y el otro
compartimento contiene la solucin con el
frmaco. Este implante subcutneo libera el
principio activo gracias a la presin de vapor
que ejerce el gas licuado sobre la cmara en
donde se encuentra la solucin medicamentosa. El gas licuado pasa a vapor con la temperatura del cuerpo, creando la presin
necesaria para la salida del frmaco. Estos
dispositivos se desarrollan actualmente para
liberar insulina (diabetes), heparina (anticoagulante) y morfina (tratamiento del dolor en
cncer terminal).
Otros implantes slidos subcutneos
Histricamente, la implantacin subcutnea
de un slido se conoce desde mediados del
siglo XIX, siendo el primer intento de prolongar la accin de un principio activo medica-

Otro sistema es el denominado

Infusaid que, al igual que el anterior,
presenta un reservorio de frmaco
56

mentoso. La primera generacin de sistemas

teraputicos implantables correspondi a
minigrnulos (pellets) de cristales de hormonas esteroideas dispersados en colesterol
y obtenidos por compresin. Mediante el
colesterol se consegua prolongar la accin
farmacolgica de la hormona. Estos diminutos minigrnulos, de forma cilndrica, se
implantaban en el tejido subcutneo por
medio de un inyector especialmente diseado para ello.
El tejido subcutneo, rico en grasa, es una
zona ideal para implantar y conseguir prolongar la accin de principios activos, presentando una baja absorcin y escasa
reactividad frente a productos extraos. La
implantacin subcutnea halla, pues, especial aplicacin en los casos en que se requiere la administracin continuada de principio
activo durante largos perodos de tiempo,
desde das hasta aos. Entre los frmacos
estudiados para formular implantes de accin
prolongada se pueden citar la insulina, pilocarpina para el tratamiento del glaucoma,
agentes inmunolgicos en el tratamiento de
alergias, esteroides anticonceptivos, antibiticos y antineoplsicos.
Los implantes slidos suelen estar constituidos por comprimidos matriciales o sistemas
matriciales obtenidos por amasado o conglutinacin, cuyos excipientes reguladores de la
liberacin del frmaco son los mismos polmeros biocompatibles utilizados en los procesos ya comentados de microencapsulacin y
elastmeros de silicona. Las principales
caractersticas que debe reunir un polmero
57

para ser utilizado en sistemas de matriz

de implantacin son:
Resistencia mecnica suficiente
para que pueda mantener su integridad al efectuar la implantacin y
durante el tratamiento.
Ser compatible con las mucosas y
tejidos receptores.
Tener unas caractersticas de liberacin del frmaco que respondan
a las exigencias farmacocinticas
del mismo.
En este tipo de implantes, la liberacin del
frmaco se realiza, mayoritariamente,
bien por permeacin a travs de una
membrana (porosa, no porosa o semipermeable), bien por difusin a partir de sistemas matriciales (polmeros hidrfilos,
polmeros lipfilos o polmeros porosos).

5. FORMAS FARMACUTICAS
DE LIBERACIN MODIFICADA DE
ADMINISTRACIN OCULAR
Si bien la forma farmacutica mayoritariamente empleada para administrar por
va ocular es el colirio (seguida de la
pomada oftlmica), debido a las peculiares caractersticas de la absorcin ocular y a la inevitable prdida de la dosis
administrada, se hace que sea necesaria la instilacin repetidas veces a lo
largo del da, lo que genera el correspondiente malestar e incomodidad al
paciente. Esta problemtica ha intenta-

do solventarse empleando colirios con

altas concentraciones de frmaco, en la
medida en que la tecnologa farmacutica pudiera hacer factible tal formulacin
y en que la manifestacin de efectos
secundarios fuera aceptable. Dadas las
dificultades existentes para disear tal
tipo de colirios concentrados, se desarrollaron nuevos sistemas de administracin por va ocular cuyo objetivo
fundamental es la prolongacin del tiempo de residencia del frmaco en la
mucosa oftlmica o en la superficie corneal, con el mnimo de efectos secundarios y la mxima eficacia derivada del
mantenimiento de concentraciones teraputicas en la zona ocular.

dispersin lquida. Los polmeros ms empleados son el polimetacrilato de polioxietilo

(PHEMA), mezclas de copolmeros de hidroxietilmetacrilato con monmeros hidrfobos e
hidrfilos y copolmeros de alcohol polivinlico.
La liberacin del frmaco a partir de la lentilla
se produce segn una cintica de orden cero
(liberacin sostenida, por tanto), facilitando
su modo de aplicacin la penetracin transcorneal del principio activo y la prolongacin
de su accin teraputica. Esta nueva forma
farmacutica ha sido aplicada para vehiculizar, entre otros, pilocarpina, fluorescena, cloranfenicol, tetraciclina e hidrocortisona. El
inconveniente que presenta, radica en no
poder asegurar una elucin regular y completa del frmaco que se encuentra disperso en
la matriz que impregna la lentilla.

Lentes blandas de contacto medicamentosas

Implantes oftlmicos o insertos oftlmicos

Las lentes de contacto son prtesis oculares que en teraputica pueden usarse
como una forma farmacutica de accin
prolongada o sostenida, segn la formulacin que se disee. Actan como
autnticos reservorios de frmaco, que
se va liberando lentamente por difusin,
de manera que uno de los principales
parmetros a controlar es el coeficiente
de difusin del frmaco en el seno de la
matriz formada en la lentilla. Para ello,
deben emplearse lentillas blandas hidrfilas, con un alto grado de hidrofilia (55%
a 70%), lo que presenta el inconveniente de favorecer la contaminacin microbiana. La elaboracin de estos sistemas
se basa en sumergir la lentilla en una

La Real Farmacopea Espaola (1997: 982983) define los insertos oftlmicos como preparaciones de tamao y forma adecuados
para permitir su insercin en el saco conjuntival, con objeto de producir un efecto ocular.
Se componen generalmente de un depsito
del principio activo, embebido en una matriz
o unido a una membrana que controle la
velocidad de liberacin. El principio activo,
que es ms o menos soluble en fluidos fisiolgicos, se libera en un periodo determinado
de tiempo.
Se trata de sistemas matriciales polimricos
que liberan el principio activo previa disolucin del polmero. Los polmeros que se
58

emplean para la elaboracin de esta forma

farmacutica son del tipo de la acrilamida,
poliacrilato de etilo y polivinilpirrolidona, a los
que se incorpora el frmaco que desea administrarse. As, se ha empleado para el tratamiento del glaucoma (pilocarpina), de
infecciones (antivirales y antibiticos) e inflamaciones (antiinflamatorios esterodicos).
Los implantes oftlmicos pueden clasificarse
en dos grandes grupos:
Implantes oftlmicos solubles y bioerosionables.
Implantes oftlmicos no erosionables o
tipo reservorio.
Los implantes oftlmicos solubles y bioerosionables son formas slidas con un peso de
4 a 15 mg, conteniendo de 1 a 3 mg de frmaco, con espesor inferior a un milmetro y
longitud de 2 a 10 milmetros. Pueden tener
forma de pelcula, disco o cilindro. Las matrices hidrfilas se obtienen a partir de excipientes matriciales hidrosolubles, como
derivados celulsicos, alginatos o derivados
proteicos tipo colgeno o fibrina. Las matrices erosionables se forman a partir de polipptidos reticulados. En ocasiones puede
aprovecharse la interaccin qumica frmaco-agente matricial para ralentizar la liberacin del primero; as, el colgeno succinilado,
gracias a poseer numerosos radicales carboxlicos, interacciona a travs de los mismos
con los radicales amonio de la pilocarpina o
la gentamicina, provocando la liberacin
lenta del frmaco a medida que se va solubilizando el colgeno. Los ejemplos ms repre59

B
C

7 cm

A= colocacin del inserto

B= inserto colocado
C= aplicador
Figura 11. El paciente tiene a su disposicin un
aplicador que le permite retirar el inserto de su
acondicionamiento y disponerlo en el saco conjuntival.
Esta manipulacin respeta la esterilidad del mdulo
y evita dificultades de aprehensin al enfermo.
La posologa es de 1 a 2 por da, segn
las necesidades del enfermo (de Handschuch).

sentativos de este tipo de implante oftlmico son el sistema SODI (Soluble

Ophtalmic Drug Insert) formado por una
fina lmina que se administra dos veces
al da, implantndola en el saco conjuntival y que se va deshaciendo en contacto con el lquido lacrimal y el sistema
Lacrisert, pequeos cilindros de hidroxipropilcelulosa que, colocados tambin
en el fondo del saco conjuntival mediante un aplicador adecuado (ver figura 11),
se van deshaciendo durante 8 a 24
horas.

polimrica de naturaleza porosa. El ejemplo

ms caracterstico es el denominado
Ocusert, sistema reservorio que contiene
pilocarpina en un gel de alginato y una envoltura que consta de dos finas membranas de
copolmero de etilenacetato de vinilo; rodeando todo el sistema existe un anillo del mismo
material pero opacificado con dixido de titanio, por lo que ser de color blanco y cuya
funcin consiste en posicionar y localizar el
sistema en el saco conjuntival (figuras 12 y
13). Este sistema permite administrar nicamente un implante por semana y se ha comprobado que mejora la biodisponibilidad
transcorneal de la pilocarpina, reduciendo
sus efectos secundarios. Tambin se ha probado para la administracin de hidrocortisona
y cloranfenicol.

Los implantes oftlmicos no erosionables o tipo reservorio estn constituidos

por un compartimento en el que se
encuentra el principio activo medicamentoso, rodeado de una membrana

13.4 mm

Membrana polimrica

5.5 mm

5.7 mm

P 20

P 40

Margen blanco para posicionar

la unidad

13.0 mm

Reservorio

Figura 13. Sistema Ocusert colocado (de Andermann).

Membrana polimrica
Membrana
polimrica
Reservorio

Dispersiones lquidas o sistemas dispersos

P 40
P 20

Margen blanco para

posicionar la unidad

Las incomodidades que para el paciente

puede provocar el uso de implantes oculares
slidos, ha motivado el estudio de formas farmacuticas de accin prolongada de admi-

0,3
mm
0,5
mm

Figura 12. Sistema OCUSERT.

60

nistracin oftlmica lquidas ms o menos

viscosas.
Las denominadas microdispersiones coloidales polimricas, elaboradas fundamentalmente a base de ltex, permiten la
incorporacin de frmacos, constituyendo
una dispersin acuosa estable de partculas
esfricas de menos de una micra. El frmaco
ser liberado de forma lenta y prolongada a
partir del gel que se forma en el momento de
la instilacin ocular, por contacto con el lquido lacrimal. La transformacin de lquido
acuoso a gel puede venir provocada por el
cambio de temperatura (se tienen entonces
los llamados termogeles) o por el cambio de
pH del medio (polmeros pH sensibles). En el
primer caso, las formulaciones tienen al principio una viscosidad baja y, al pasar de temperatura ambiente a una temperatura
superior a 30 C por contacto con la crnea,
gelifican. En el segundo caso, se emplea un
polmero en la formulacin de la microdispersin que es soluble a pH ligeramente cido
(pH=4,5) y que al ponerse en contacto con el
pH neutro (pH=7,2) del fluido lacrimal, por
insolubilizacin da lugar a un gel viscoso
homogneo que queda en el fondo del saco
lacrimal.
Existen dispersiones lquidas de mayor o
menor viscosidad, que pueden aplicarse
mediante nebulizadores especiales, lo que
permite una aplicacin muy cercana a la
superficie ocular (Mistura). En un estudio
comparativo en enfermos glaucomatosos,
este dispositivo ha dado mejores resultados
que los obtenidos con un simple colirio, debido
61

a la mayor superficie de aplicacin y

ms regular aplicacin de una dosis a
otra. En este caso, la innovacin galnica se encuentra en la forma de aplicacin ms que en la formulacin, ya que
sta es una clsica dispersin lquida de
administracin en forma de colirio.

cin, que debe garantizar la expulsin

de la dosis adecuada y con el tamao
de partcula o gotita adecuado.
Ultimamente se han perfeccionado
dichos instrumentos, que incluso informan al paciente de las dosis aplicadas o
que restan para poder aplicar.

Se est investigando la aplicacin de

liposomas para la administracin oftlmica de frmacos, encontrndose resultados positivos o negativos segn el
principio activo estudiado. As, se obtuvieron resultados satisfactorios con liposomas cargados del antivrico idoxuridina
(que se fija en la parte acuosa del liposoma), resultando tener mayor eficacia
al favorecerse el paso transcorneal del
mismo. En cambio, la epinefrina incluida
en liposomas presenta menor efectividad.

Quizs el mayor avance en este tipo de

dispositivos, se haya efectuado en el
campo de los propulsores de polvo
seco, cuyo ltimo dispositivo comercializado es el Easyhaler, de fcil utilizacin
y gran eficacia. Se trata de un cilindro
presurizado de reducido tamao, que
dispone de un contador que va desde el
200 (200 dosis de beclometasona o salbutamol) al 0 en bloques de 10 mostrando las ltimas 20 dosis de color rojo
y con un mecanismo de seguridad que
hace que no pueda cargarse dosis alguna si est tapado (figura 14). Al presio-

Entrada de aire
Separacin del frmaco
del transportador
Transporte en
suspensin del
frmaco y del
transportador

Flujo turbulento

Figura 15. Easyhaler en funcionamiento.

nar el pulsador, el cilindro dosificador gira

colocando la cantidad adecuada de principio
activo y transportador (cuya finalidad es que
el paciente note la entrada de producto; se
trata de un excipiente diluyente) en el canal
de inhalacin. Al aspirar el paciente, se produce un flujo de aire con turbulencias que
arrastran al polvo seco separando frmaco
de excipiente. La formacin de turbulencias
en el canal de salida favorece que haya un
alto porcentaje de partculas inferiores a 6
micras (figura 15). En el supuesto de que el
paciente presionara errneamente dos veces
consecutivas, el dispositivo obliga a la segunda dosis a ir (mecanismo by-pass) a un
reservorio o pequeo depsito.

6. DISPOSITIVOS DE INHALACIN
Es indudable que la inhalacin por va
bucal constituye una de las formas de
administracin de frmacos que ms ha
evolucionado en los ltimos aos,
cobrando cada vez mayor importancia
por el hecho de que una administracin
que alcance alvolos pulmonares consigue evitar el efecto de primer paso
heptico, dar lugar a un rpido inicio de
la accin y eliminar degradaciones provocadas en el tracto gastrointestinal. Una
de las principales problemticas de esta
forma de administracin de frmacos se
encuentra en el dispositivo de aplica-

Pulsador
Tapa del depsito
Contenedor
Cilindro dosificador
Boquilla

7.VECTORIZACIN DE FRMACOS
Si bien se trata de un paso previo a la concepcin de la forma farmacutica, la investi-

Figura 14. Easyhaler .

62

gacin en Tecnologa Farmacutica tambin

contempla la posibilidad de dirigir al principio
activo medicamentoso hacia el tejido diana u
rgano diana, evitando la indiscriminada distribucin tisular que sufren los frmacos en
una terapia sistmica convencional. Esta distribucin no selectiva es la responsable de
que a la zona en donde debe actuar el frmaco tan slo llegue una pequea parte de la
dosis administrada y que el resto de dosis
pueda provocar efectos colaterales adversos.
Es por ello que se estn haciendo esfuerzos
para conseguir vectorizar al frmaco y dirigirlo hacia el tejido, rgano o incluso clula
diana, para que slo all desarrolle su accin
y lo haga toda la cantidad de frmaco que
acceda inalterado a circulacin sistmica.
Una de las estrategias propuestas para conseguir hacer realidad la denominada bala
mgica de Ehrlich (S.XIX), se encuentra en
el empleo de transportadores de frmacos,
es decir, el uso de determinadas sustancias
63

(excipientes) que lleven directamente a

la sustancia activa medicamentosa al
lugar de accin de forma selectiva y
mayoritaria.
Entre los numerosos sistemas transportadores investigados actualmente,
los que suscitan mayor inters son los
liposomas, nanoesferas y nanocpsulas. Los liposomas son estructuras
vesiculares submicroscpicas, con
una cavidad central acuosa envuelta
por una o numerosas lminas bimoleculares de fosfolpidos (formando bicapas concntricas)separadas las unas
de las otras por capas acuosas. El
pequeo tamao, la composicin muy
parecida a las membranas celulares y
su capacidad de encapsulacin de
sustancias les hacen eficaces sistemas transportadores de frmacos en el
organismo, transporte que puede dirigirse. La administracin intravenosa
de los liposomas hace que estos sean
fagocitados con rapidez por las clulas
del sistema retculo-endotelial, lo que
quiere decir que el xito de una terapia
con vesculas de este tipo queda restringido a aquellos rganos capaces
de capturarles en mayor proporcin
(sangre, hgado, bazo, mdula sea y
otros rganos linfoides). Actualmente,
se est estudiando la introduccin de
modificaciones en la estructura externa de los liposomas, con el fin de
poderlos dirigir de forma eficaz hacia
tejidos, rganos o clulas diana predeterminados.

Las nanoesferas o nanopartculas son

pequeas partculas matriciales en las
que el frmaco puede encontrarse atrapado en la red polimrica, disuelto en
ella o adsorbido en su superficie.

BIBLIOGRAFA
Ansel HC, Popovich NG.
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery
Systems.
5 edicin. Lea & Febiger. Philadelphia, 1990.
Banker GS, Rhodes ChT.
Modern Pharmaceutics.
2 edicin. Marcel Dekker Inc. Nueva York, 1990.

Las nanocpsulas son partculas slidas o gotitas oleosas microencapsuladas con una membrana polimrica. En
funcin de las caractersticas de los
excipientes de recubrimiento o constituyentes de la matriz, la partcula tendr
tendencia a ir hacia un tejido u otro. Las
expectativas parecen ser buenas, ya
que nanopartculas formuladas con policianoacrilatos de alquilo que contienen
doxirubicina se encuentran en estudios
clnicos en fase II. Por otra parte, cabe
mencionar las nanopartculas que contienen magnetita con el fin de ser guiadas magnticamente por un campo
exterior hacia el rgano o tejido deseado y las nanopartculas recubiertas con
anticuerpos monoclonales para tratar de
conseguir la orientacin del principio
activo hacia determinados tejidos.

Chien YW.
Novel drug delivery systems.
2 edicin. Marcel Dekker Inc. Nueva York, 1992.
Faul Trillo C.
Tratado de Farmacia Galnica.
Luzn 5, SA. Madrid, 1993.

Pacheco JA, Miarro M, Tic JR, Su Negre JM.

El comprimido osmtico bicompartimental.
Cienc Pharm, 1995; 5 (3): 115-122.
Pacheco JA, Miarro M, Tic JR, Su Negre JM.
Simplified mathematical model for a two-compartment
osmotic delivery system. I Congreso Hispano-Luso de
Liberacin Controlada.
Santiago de Compostela. Septiembre, 1995.
Rabasco AM.
Nuevas formas de administracin de medicamentos.
En Vila Jato JL. Tecnologa Farmacutica. Volumen II:
Formas Farmacuticas.
Editorial Sntesis SA. Madrid, 1997: 383-445.

Hess H.
Formas farmacuticas y su aplicacin.
Ciba-Geigy SA. Basilea, 1984.

Robinson JR, Lee VH.

Controlled Drug Delivery. Fundamentals
and Applications.
2 edicin. Marcel Dekker Inc. Nueva York, 1990.

Jerzewski RL, Chien YW.

Osmotic Drug Delivery. Treatise on controlled release
drug delivery: fundamentals, optimization,
applications.
Marcel Dekker Inc. Nueva York, 1992.

Su Negre JM, Tic JR, Garca Montoya E y col.

Diseo y elaboracin de nuevas formas farmacuticas.
En Vias M: La recerca a la Facultat de Farmcia de
Barcelona.
PPU, SA. Barcelona, 1996: 487-497.

Mart Font R, Via Sosa MA.

Un nuevo dispositivo de inhalacin: Easyhaler.
El Farmacutico, 2001; 261: 98-104.

Theewes F, Wong P, Yum SI.

Drug Delivery and Therapeutic Systems. Encyclopedia
of Pharmaceutical Technology.
Marcel Dekker Inc. Nueva York, 1991.

Miarro M, Pacheco JA, Garca Montoya E,

Su Negre JM, Tic JR.
Aspectos tecnolgicos de las formas farmacuticas de
liberacin modificada de administracin oral: sistemas
matriciales, flotantes y bioadhesivos.
Cienc Pharm, 1997; 7 (3): 113-121.

Vila Jato JL, Seijo B, Alonso MJ, Torres D.

Modernos mtodos de administracin
de medicamentos.
Farmaindustria. Madrid, 1990.

Miarro M, Pacheco JA, Garca Montoya E,

Su Negre JM, Tic JR.
Aspectos tecnolgicos de las formas farmacuticas
de liberacin modificada de administracin oral:
sistemas de recubrimiento, osmticos y resinas
intercambiadoras de iones.
Cienc Pharm, 1997; 7 (5): 219-226.

64

65