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Aminoglucosidos PDF
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Aminoglucsidos
Julin Palomino y Jernimo Pachn
Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla. Espaa.
Aminoglycosides
Aminoglycosides remain as a efficacious class of
antimicrobials, commonly used in the clinical practice. In
spite of the existence of several mechanisms of resistance,
they continue being active against most of the aerobic
Gram-negative bacilli. Currently, although
aminoglycosides may be used as monotherapy in the
urinary tract infections, they are mainly used in
combination with -lactam antibiotics in severe infections
caused by Gram-negative bacilli. The knowledge about the
pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters of
aminoglycosides has suggested their use in an once-daily
dosing regimen. This dosing has shown as efficacious as
multiple-daily dosing regimen in several studies, which
also have shown a trend toward a lower toxicity. Among
the adverse events, nephrotoxicity and ototoxicity require
a careful evaluation during its administration.
Key words: Aminoglycosides. Once-daily dosing.
Antimicrobial treatment.
Introduccin
La historia de los aminoglucsidos comienza en 1944 con
la estreptomicina. La aparicin posterior de kanamicina
en 1957 y, ms tarde, de gentamicina y tobramicina
constituyeron verdaderos avances en el tratamiento de las
infecciones causadas por bacilos gramnegativos, de
manera que dichos antimicrobianos se convirtieron en el
tratamiento habitual de estas infecciones1. En la dcada
de 1970, los aminoglucsidos semisintticos, dibekacina,
amikacina y netilmicina demostraron la posibilidad de
conseguir compuestos que fueran activos contra cepas
bacterianas que haban desarrollado mecanismos de
resistencia frente a los aminoglucsidos iniciales y
mostrar un perfil toxicolgico distinto2. El uso amplio de
aminoglucsidos puso de manifiesto problemas como
toxicidad, resistencia bacteriana y sobreinfeccin y se
comprob que la molcula de aminoglucsido no poda ser
modificada para menguar su toxicidad sin reducir al
mismo tiempo su actividad antimicrobiana. Por ello, la
investigacin y el desarrollo de nuevas molculas de
aminoglucsidos ha sufrido una ralentizacin llamativa,
por no decir que ha llegado a un punto muerto1.
Como contrapartida, en las ltimas dcadas se ha
asistido a una intensa actividad investigadora
farmacodinmica, experimental y clnica, que nos ha
llevado a contemplar los aminoglucsidos desde una
perspectiva muy distinta a la de los aos 1970 del
siglo pasado3-6. Estas investigaciones, unidas a un
conocimiento ms completo de su farmacodinmica, han
llevado a la aplicacin de nuevas estrategias de
dosificacin7-9.
105
Farmacocintica/farmacodinmica (FC/FD)
Administracin
Los aminoglucsidos no se absorben por el tracto
gastrointestinal, de manera que hay que administrarlos
por va parenteral. Por va intramuscular se absorben
totalmente, obtenindose la concentracin mxima (Cmx)
srica entre 30 y 90 min. Por va intravenosa se recomienda
administrarlos mediante perfusin durante 15-30 min, y si
la dosis es elevada (caso de monodosis), el tiempo de
perfusin se debe incrementar hasta 30-60 min para evitar
la aparicin de bloqueo neuromuscular5. No se recomienda
su administracin en las cavidades pleural y peritoneal
por la posibilidad de absorcin rpida y toxicidad
subsiguiente1.
Distribucin
Se distribuyen libremente en el espacio vascular y de
forma relativamente libre en el lquido intersticial de la
mayora de los tejidos, debido a su escasa unin a
protenas y alto nivel de solubilidad. El volumen de
distribucin es de 0,2-0,3 l/kg. Atraviesan escasamente las
membranas biolgicas con la excepcin de las clulas
tubulares renales y las del odo interno, que muestran una
Espectro de actividad
Los aminoglucsidos muestran actividad bactericida
frente a bacilos gramnegativos aerobios, entre ellos,
Enterobacteriaceae y los bacilos no fermentadores como
Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter spp. La
asociacin con antimicrobianos que actan sobre la pared
bacteriana (penicilina, cefalosporina, monobactam,
carbapenem, glucopptido) muestra una actividad
sinrgica frente a diversos microorganismos. Diversos
estudios in vitro y en animales han demostrado sinergia
antimicrobiana frente a Enterococcus faecalis, E. faecium,
estreptococos del grupo viridans, Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa, Serratia
marcescens y Listeria monocytogenes11. Su actividad frente
a bacterias grampositivas incluye estafilococos,
enterococos y estreptococos y reside, fundamentalmente,
en la sinergia que exhiben asociados a betalactmicos y
glucopptidos. Son activos frente a S. aureus sensible a
meticilina, pero no frente a la mayora de cepas
resistentes a meticilina. Tambin se usan en
combinacin con otros antimicrobianos en las infecciones
causadas por micobacterias, Brucella spp. y
L. monocytogenes. Estreptomicina es activa contra
Brucella spp. y muestra la mayor actividad in vitro
frente a Mycobacterium tuberculosis, mientras que
amikacina es ms activa contra M. avium complex. Los
aminoglucsidos tienen actividad in vitro contra
Haemophilus spp. y Legionella spp. pero no se utilizan en
la prctica clnica en las infecciones causadas por estos
agentes. Espectinomicina se ha usado como tratamiento
de la infeccin gonoccica. Los aminoglucsidos no tienen
actividad frente a neumococos, Stenotrophomonas
maltophilia, bacterias anaerobias, rickettsias, hongos ni
Mycoplasma spp.5,6.
CIM90
Resistencia (%)*
4
2
2
0,4
4,6
4,3
4
8
16
4,4
11,9
14,2
8
4
16
3,9
9,9
17,9
4
> 16
8
1,3
16,5
9,6
16
> 16
> 16
8,2
21,2
19,2
> 32
> 16
> 16
41,9
54,6
39,8
107
TABLA 3. Actividad antimicrobiana de aminoglucsidos frente a cepas de bacilos gramnegativos aisladas en muestras clnicas
de hospitales espaoles
Antimicrobiano y hospital
(ao del anlisis)
Klebsiella spp.
Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter spp.
Gentamicina
Madrid-RC (1997-1998)*
Madrid-SC (1995)**
Barcelona-BV (1997-1998)*
Sevilla-VM (1997-1998)*
Sevilla-VR (2001)***
GEIH****
05,0 (119)
02,6 (114)
14,0 (118)
8,0 (59)
19,0 (866)
0,0 (16)0
3,2 (31)0
7,0 (27)0
5,0 (21)0
5,0 (137)
4,0 (27)0
2,9 (34)0
16,0 (45)00
7,0 (28)0
24,0 (306)0
78 (244)
Tobramicina
Madrid-RC (1997-1998)*
Madrid-SC (1995)**
Barcelona-BV (1997-1998)*
Sevilla-VM (1997-1998)*
Sevilla-VR (2001)***
GEIH ****
02,0 (119)
03,5 (114)
06,0 (118)
5,0 (59)
16,0 (866)
0,0 (16)0
0,0 (31)0
4,0 (27)0
14,0 (21)00
2,0 (137)
4,0 (27)0
2,9 (34)0
4,0 (45)0
4,0 (28)0
6,0 (306)
66,7 (244) 0
Amikacina
Madrid-RC (1997-1998)*
Madrid-SC (1995)**
Barcelona-BV (1997-1998)*
Sevilla-VM (1997-1998)*
Sevilla-VR (2001)***
GEIH****
00,0 (119)
00,0 (114)
02,0 (118)
00,0 (59)0
01,0 (866)
0,0 (16)0
0,0 (31)0
0,0 (27)0
0,0 (21)0
1,0 (137)
4,0 (27)0
0,0 (34)0
2,0 (45)0
0,0 (28)0
4,0 (306)
50,8 (244) 0
Indicaciones clnicas
A pesar de la introduccin en las ltimas dcadas de
antimicrobianos potentes y menos txicos, los
aminoglucsidos siguen desempeando un papel
importante en el tratamiento de infecciones causadas por
bacilos gramnegativos, enterococos y estreptococos.
Aunque se han empleado como frmaco nico en el
tratamiento de la pielonefritis, su uso ms habitual es en
combinacin con betalactmicos para obtener sinergia en
las infecciones graves por bacilos gramnegativos y, ms en
segundo plano, combinados con agentes que actan contra
la pared bacteriana (betalactmicos o glucopptidos) para
conseguir sinergia en las infecciones enteroccicas de
tratamiento difcil como la endocarditis. Adems, en
nuestro medio se emplea estreptomicina, asociada a
doxiciclina, como frmaco de primera lnea para el
tratamiento de la brucelosis y como frmaco de segunda
eleccin en la tuberculosis, en el caso de que el
tratamiento estndar plantee dificultades.
En la tabla 4 se expone el empleo de los aminoglucsidos
ms habituales en las situaciones clnicas ms
frecuentes18-40, y en la tabla 5 la potencia y calidad de
evidencia para cada recomendacin teraputica y para la
eficacia de la pauta de monodosis41.
TABLA 4. Indicaciones ms frecuentes de los aminoglucsidos con especificacin de la fortaleza de cada recomendacin, calidad
de la evidencia en la que se basa y eficacia de la monodosis
Infeccin/microorganismo
Endocarditis infecciosa
Staphylococcus aureus
Monodosis no recomendada
(no hay estudios en humanos)
Enterococos
Monodosis no recomendada
(no hay estudios en humanos)
Bacilos gramnegativos
Monodosis no recomendada
(no hay estudios en humanos)
Bacteriemia
Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella spp.
Enterobacter spp.
Serratia marcescens
Neutropenia febril
Pielonefritis aguda
Fibrosis qustica
Infeccin intraabdominal
Neumona nosocomial
Con ventilacin mecnica
Sin ventilacin mecnica
Potencia de la recomendacin
A
B
C
D
E
Calidad de la evidencia
I
II
III
Definicin
Dosificacin
Los aminoglucsidos se administraron clsicamente
mediante la pauta de multidosis a pacientes con funcin
109
TABLA 6. Dosis de carga y mantenimiento y niveles sricos teraputicos de aminoglucsidos en administracin multidosis, en sujetos
con funcin renal normal
Niveles sricos deseables
Frmaco
Gentamicina
Tobramicina
Netilmicina
Amikacina
Dosis de carga
(mg/kg)
Dosis de mantenimiento
(mg/kg)
20
20
20
7,5
1,7 / 8 h
1,7 / 8 h
2/8h
7,5 / 12 h
Riesgo bajo
Riesgo alto*
Pico (g/ml)
Valle (g/ml)
Pico (g/ml)
Valle (g/ml)
6-8
6-8
6-8
20-25
0,5-1
0,5-1
0,5-1
01-4
08-10
08-10
08-10
25-30
1-2
1-2
1-2
4-8
*Incluye pacientes crticos, inmunodeficientes o con infecciones causadas por Pseudomonas aeruginosa.
En caso de obesidad (> 30% del peso corporal ideal [PCI]) el peso para la dosificacin se calcular con la siguiente frmula: PCI + 0,4 (peso corporal real-PCI).
Datos tomados de Gilbert, 20005 y Lortholary et al, 199542.
Gentamicina
05 (7)*
Tobramicina
05 (7)*
Netilmicina
Amikacina
06(
15
100
090
080
100
090
080
090
090
12 h
18 h
24 h
20 (28)
20 (28)
20 (28)
20 (28)
20 (28)
20 (28)
26
60
1,0 (1,4)
2,0 (2,3)
2,5 (2,9)
1,0 (1,4)
2,0 (2,3)
2,5 (2,9)
2
6
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
TABLA 8. Valores para monitorizacin de niveles sricos de aminoglucsidos con la administracin en monodosis*
Nivel srico para dosificar (g/ml)
Aminoglucsido
Gentamicina
Tobramicina
Netilmicina
Amikacina
Cada 24 h
Cada 36 h
Cada 48 h
<3
<3
<3
<8
3-5
3-5
3-5
9 - 15
5-7
5-7
5-7
16 - 26
>7
>7
>7
> 26
< 0,5 - 1
< 0,5 - 1
< 0,5 - 1
<5
*Determinar el nivel srico (g/ml) 12 h tras el comienzo de la perfusin intravenosa de aminoglucsido (esta debe durar unos 60 min) y ajustar
entonces el intervalo de dosificacin de acuerdo con los resultados del nivel srico. Ejemplo: si el nivel srico de gentamicina es de 4 g/ml, hay que
cambiar la dosificacin a cada 36 h; si el nivel es 2 g/ml, mantener la dosificacin cada 24 h; si el nivel es 8 g/ml, hay que cambiar a la administracin
en multidosis.
Datos adaptados de Freeman, 19977, y Nicolau, 199544.
111
> 80
50-79
30-49
< 30
Intervalo alargado
Dosis sugerida
cada 24 h
4 mg/kg
3,25 mg/kg
2,5 mg/kg
2 mg/kg
ClCr*
(ml/min)
> 60
40-59
20-39
< 20
Intervalo
de dosificacin
sugerido (con dosis
fija de 7 mg/kg)
24 h
36 h
48 h
Nueva dosis
cuando nivel < 1 mg/l
Efectos adversos
Los aminoglucsidos son muy bien tolerados por va
intravenosa e intramuscular y no suelen provocar reaccin
inflamatoria local. No obstante, excepto espectinomicina,
todos comparten una capacidad potencial para provocar
toxicidad renal y tica y, ms raramente, bloqueo
neuromuscular.
Nefrotoxicidad
Con una incidencia que oscila entre el 5 y el 25%, la
nefrotoxicidad es debida a la reabsorcin parcial de los
aminoglucsidos por las clulas del epitelio del tbulo
proximal. En la mayora de los pacientes se manifiesta
como una insuficiencia renal no oligrica, siendo muy rara
la necesidad de dilisis. La lesin tubular es reversible y
en algunos pacientes se produce recuperacin de la
funcin renal a pesar de continuar la administracin del
aminoglucsido. Aumentan el riesgo de nefrotoxicidad la
edad avanzada, la hipovolemia, la nefropata preexistente,
la hepatopata asociada, dosis elevadas, administracin en
multidosis, tratamiento prolongado y uso concomitante de
Nmero de estudios
incluidos
Respuesta
microbiolgica
Respuesta
clnica
Galloe (1995)
Hatala (1996)*
16
17
NA
SD
Barza (1996)
Munckhof (1996)
Freeman (1996)
19
19
15
NA
SD
Ferriols-Lisart (1996)
Hatala (1997)***
18
0
4
Bailey (1997)
Ali (1997)
20
26
Ototoxicidad
Nefrotoxicidad
SD
Tendencia favorable
a MOD
SD
NA
NA
SD
Tendencia favorable
a MOD
Menor con MOD
SD
Menor con MOD
NA
SD
SD
Heterogeneidad
impidi determinacin
MOD mejor
MOD mejor
MOD mejor**
SD**
MOD mejor
SD
SD
NA
SD
SD
MOD mejor
MOD mejor
SD
SD
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