17 de Mayo de 2016

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Volumen3Nmero5017Mayo2016
En el nmero 50 de Gentica medica News:
Manuel Prez Alonso: La gentica es un campo apasionante para cualquier joven

investigador que se plantee su futuro
Bases genticas de la miocardiopata dilatada familiar sometida a trasplante cardiaco
El desarrollo temprano embrionario de la especie humana al descubierto
Simbiosis metablica: nuevo mecanismo de resistencia a terapias antiangiognicas
Y mucho ms...
ISSN23865113EdicinOnline
MedigenePressS.L
2016|Nm.50|Vol.3|GenticaMdicaNews|1
revistageneticamedica.com
50
GenticaMdicaNews
ISSN23865113EdicinOnline
UniversitatdeValncia
DepartamentodeGentica
c/DoctorMoliner50
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Valencia
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Valencia
JordiRosellAndreo
HospitalUniversitarioSonEspases,Palmade
Mallorca
JosMaraMilln
InstitutodeInvestigacinSanitariaIISLaFe
CIBERERBiobank.
CIBERdeEnfermedadesRaras(CIBERER)
JoaqunRuedaPuente
UniversidadMiguelHernndez
DaviddeLorenzo
CentrodeEstudiosenGenmicayNutricin
CESGEN
UniversitatPompeuFabra
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CentrodeInvestigacinPrncipeFelipe(CIPF)
ManelEsteller
InstitutodeInvestigacinBiomdicadeBellvitge
(IDIBELL)
UniversitatdeBarcelona
XavierEstivill
CentrodeRegulacinGenmica,Barcelona
JaimeFontdeMora
InstitutodeInvestigacinSanitariaIISLaFe
EnriqueGalnGmez
UniversidaddeExtremadura
HospitalMaternoInfantilHospitalInfanta
CristinadeBadajoz
MDoloresMolt
CIBERdeSaludMental(CIBERSAM)
JavierGarcaPlanells
InstitutodeMedicinaGenmica
LlusMontoliu
CentroNacionaldeBiotecnologa(CNBCSIC)
AntonioPrezAyts
HospitalUniversitarioyPolitcnicolaFede
Valencia
EduardoTizzano
HospitalUniversitariGeneralValldHebron
MiguelUrioste
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EduardoVilarSnchez
MDAndersonCancerCenter,Houston,EE.UU
JosMiguelGarcaSagredo
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2|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.50|2016
50
Enestenmero:
ENTREVISTA
Manuel Prez Alonso: La gentica es un campo apasionante para cualquier joven

investigadorqueseplanteesufuturo
NOTICIASDEINVESTIGACIN:
Basesgenticasdelamiocardiopatadilatadafamiliarsometidaatrasplantecardiaco
10
MutacionesenelgenCCNFrelacionadasconlaesclerosislateralamiotrficaydemencia
frontotemporal
14
ElmicroARNmiR22comodianateraputicaparalaleucemiamieloideaguda
16
Laedadqueaparentamos,tambininfluenciadaporlosgenes
17
Eldesarrollotempranoembrionariodelaespeciehumanaaldescubierto
18
Variantesgenticascomunesinfluyenenlaprobabilidaddetenergemelos
21
MicroARNs regulan la expresin de una neurohormona que controla la maduracin

sexual
23
Simbiosismetablica:nuevomecanismoderesistenciaaterapiasantiangiognicas
25
DescribenlaimplicacinenelcncerdecolonhereditariodegenesdelavadeFanconi
28
Nuevomtodorpido,fcilybaratoparadetectarlapresenciadelvirusZika
30
Caracterizacindelasdiferenciasmolecularesentrehombresymujeresafectadosporel
cncer
34
AgradecimientosalosautoresdeGenticaMdicaNews
36
NOTICIASCORTAS
39
CURSOSYCONGRESOS
47
Enportada:
Portadanmero50deGentica Mdica News,cortesadeMartaYerca(http://
yercablog.wordpress.com/).
50
ManuelPrezAlonso:Lagenticaesuncampo
apasionanteparacualquierjoveninvestigadorquese
planteesufuturo
La revista Gentica Mdica News llega a su nmero
50 y para celebrarlo entrevistamos a su fundador y
director, Manuel Prez Alonso. Profesor Titular del
Departamento de Gentica de la Universitat de
Valnciaypioneroenelcampodelemprendimiento
cientficoennuestropas,PrezAlonsolideraelInsti
tutodeMedicinaGenmica(Imegen),unacompaa
especializada en anlisis genticos. Durante los lti
mosaos,suactividadcomoinvestigadorsehacen
trado en los campos de la GenticaMolecular y Ge
nmicaaplicadasalaMedicina.Adems,esautorde
trespatenteslicenciadasporlaindustriabiotecnol
gica.
Qu papel juega la gentica mdica en el panora
macientficoactual?
En este momento, sin duda juega un papel funda
mentalenlabiomedicina.Sehaconvertidoenuneje
alrededor del cual se estn produciendo numerosos
descubrimientosdegranrelevanciayquenospermi
tentantoentender lomsbsico delas enfermeda
des y sus causas, como desarrollar herramientas de
diagnstico especficas para este campo. Adems,
abre la posibilidad de plantear hiptesis respecto a
posibles aproximaciones teraputicas para combatir
lasenfermedadesgenticas.
Creequelostestsyanlisisgenticosseestnim
plantandocomounaprcticahabitualenlamedici
na?
Quedamuchoporhacer.Squeesciertoquelostests
genticosyanosonunapruebararaquepidennica
mente los mdicos que tienen conocimientos sobre
latecnologadeanlisisdeADN.Tampocoestamos
yaenesemomentoenelqueslosedemandabanen
algunoshospitalesmuyconcretosdealgunospases.
Ahorahayconocimientosmayoresrespectoaladis
ponibilidad de estas pruebas y, por tanto, hay una
introduccinrpidadelasmismasenlaprcticaclni
ca.
Loqueocurreesquenoestamosenelestadiodesea
bleytodavafaltamuchaformacinmdicaparaque
ManuelPrezAlonso,ProfesorTitulardelDepartamentodeGenticadela
Universitat de Valncia, director de Gentica Mdica News y pionero en el
campodelemprendimientocientficoennuestropas.
los profesionales sepan qu tcnicas tienen ahora

mismo a su alcance para el beneficio de sus pacien
tes. Actualmente, no podemos decir que se estn
haciendo en Espaa todos los tests genticos que
son necesarios. Tambin es cierto que no todas las
pruebas que se hacen son imprescindibles. La reali
dad es que no todos los pacientes que necesitan un
testgenticoestnaccediendoadichostests.
Quhallazgosgenticoslehansorprendidomsen
losltimostiempos?
El primero que tengo que destacar es la tcnica
CRISPR, un hallazgo revolucionario que por ahora
solamenteseaplicaenelentornodelainvestigacin,
50
ManuelPrezAlonso.Fotografa:LucaMrquez,GenticaMdicaNews.
peroqueenunfuturonomuylejanoesperamosque
puedautilizarseparamodificarelgenomayobtener
embriones e incluso personas adultas modificados
genticamente. Esto parece cienciaficcin pero no
seranadaextraoquesevolviesefactibleenmenos
deunadcada.
Otroavanceimportanteeselespectaculardesarrollo
delastcnicasdesecuenciacindeADNydegeno
mas. Tambin se estn introduciendo con mucha
rapidez las tcnicas de secuenciacin de exomas.
An no ha llegado a Espaa, pero lo har pronto, la
secuenciacin de genomas completos como herra
mientadiagnstica.
Ensuopinin,lasociedadestconcienciadasobre
laimportanciadelconsejogentico?
Creo que falta mucha concienciacin. Es comn en
contrar que un ciudadano pretenda acceder a una
pruebadeformadirecta,acudiendoaunlaboratorio
y demandndola. Desde mi punto de vista, esto es
algo que hay que remediar: toda prueba gentica
debeirmediadaporunconsejogenticoprevioala
pruebaytambinposterior,paraexplicarlealpacien
teculhasidoelresultado,qurepercusionestieney
quopcionesdebevalorar.
Claro, no se trata de una prueba como una radio
grafa
Exacto,enelcasodeuntestgentico,elpacienteno
puedellevrselodebajodelbrazoeirconsultandoa
varios mdicos. Algunas pruebas genticas llevan
unacomplejidadmuygrandeyesimportantequese
cuenteconunasesoramientogenticoadecuado.Lo
consideroimprescindible.
Enresumen,creoquefaltaconcienciacintantoenla
ciudadana,yaqueseconocepocolafiguradelcon
sejero gentico, como respecto a los profesionales
delasalud,queamenudonocuentanconlosconoci
mientossuficientesparaexplicarleenprofundidada
supacienteelresultadodeunapruebagenticacom
pleja y qu repercusin puede tener, por ejemplo, a
lahoradeplanificarunafamilia.Esimprescindiblela
presenciadeunprofesionalexpertoengenticaque
puedamediarenesainterpretacinyexponertodala
informacindeformacorrecta.
50
Faltaconcienciacintantoen hayquetenercuidadoconlaaparicindeciertasfun
daciones e iniciativas privadas que, al calor del inte
rs
que despiertan las enfermedades raras, buscan
laciudadana,yaquese
aprovecharse para obtener beneficios y lograr fines
conocepocolafiguradel
oscuros, dejando a un lado el inters del paciente.
Tengoquedenunciarexplcitamentequeveoalgunas
consejerogentico,como
iniciativasalrespectodentrodeEspaaqueconside
ronocivas.
respectoalosprofesionales
Creequelagenticaesunbuencampoparaelem
delasalud,queamenudono
prendimientocientfico?
cuentanconlos
Creo que es un campo apasionante para cualquier
joven investigador que se plantee su futuro a travs
conocimientossuficientes
delemprendimiento.Desdemipuntodevista,lage
paraexplicarleen
ntica ofrece numerosas posibilidades, ya que en
estecamposeproducenconbastantefrecuenciaau
profundidadasupacienteeltnticas
revoluciones tecnolgicas y de generacin
de conocimiento bsico, lo cual es una fuente de
resultadodeunaprueba
oportunidades. Adems, se trata de una disciplina
genticacomplejayqu que cuenta con muchas tcnicas alternativas, tanto
para montar laboratorios como para centrarse en la
repercusinpuedetener
bioinformtica.
Muchas enfermedades genticas que hasta ahora
eranmuydesconocidasparecequeempiezanaestar
ms divulgadas socialmente. Por ejemplo, el con
cepto de enfermedades raras va calando en la
ciudadanaAqucreequesedebe?
Es verdad que hace unos aos haba muy poca con
cienciasocialconpatologascomolasenfermedades
rarasyahoralaciudadanaoyehablarmuchomsde
ellas. Esto debemos atribuirlo a la extraordinaria la
bor que llevan a cabo las asociaciones de pacientes
que luchan daa daparahacer pblicala existencia
delaenfermedadascomoparapromoverlostrata
mientos paliativos y el aumento de la investiga
cin.Nuncahaysuficienteinvestigacin,nomecan
sarjamsdedecirlo.Tambinhayquerecordar,ya
queavecesseolvida,queunporcentajemuyelevado
de las enfermedades raras tienen una causa genti
ca,porloqueambosconceptosvandelamanocon
muchafrecuencia.
Alhilodeesto,megustaradecirqueesmuybueno
que haya sensibilizacin ciudadana, pero tambin
Culessonlasclavesparaqueunaempresacient
ficatengaxito?Querrorescreequesonlosms
comunesenestecampo?
Una de las claves para que una compaa de nueva
creacin tenga xito es que el equipo que inicia el
proyectotengaclaroculesladiferenciaentrelain
vestigacin acadmica y el mundo de la empresa.
Unaempresahadeserrentable.Debeofrecerservi
cios de buena calidad, por supuesto, pero tambin
conseguirbeneficiosyesunerrorhabitualqueelem
prendedor no comprenda que tiene que cambiar el
chipyteneruncambiodementalidad.
Hay algn rasgo que diferencia a una empresa
cientficadeotrotipodecompaa?
Claro, uno de ellos es que, los proyectos de base
cientficasuelenrequerirunaelevadainversininicial
entecnologaydichainversinnosevaapoderren
tabilizaracortoplazo.Portanto,hayunciertotiem
podeesperaenelquenosabremossilaempresava
bienomal,sinoquedebemosesperarparacompro
barsielnegocioresultaviable.Estonoocurreconlos
negociosmsconvencionales.
50
ManuelPrezAlonso.Fotografa:LucaMrquez,GenticaMdicaNews.
Qu consejo dara a los jvenes cientficos que se

estn planteando poner en marcha su propia com
paa?
Que intenten no estar solos. Emprender en solitario
creoque es un riesgoinnecesario y al que no se de
benexponer.Enesesentido,enEspaaexistelaAso
ciacin Espaola de Emprendedores Cientficos que
defiendesusderechosyponeencontactoaunoscon
otros.Deestaforma,sepuedecrearunsistemacola
borativoydeapoyomutuo.Ademsesunbuensis
temaparagarantizartransparenciaenelprocesode
nacimientodeunaempresaylograrqueelempren
dedor no sea vctima de la especulacin, situacin
que se ha dado en el pasado en algunos casos, de
formabastantenotoria.
Emprenderensolitarioesun
riesgoinnecesarioalquelos
jvenescientficosnose
debenexponer
conlainformacinmsrelevanteysinperderelrigor
cientfico. Paralelamente a esto, los propios autores
delosartculos,puedenrealizarrevisionesdesustex
tos para que su propio trabajo tenga difusin ms
alldelalecturarestringidaquetieneunarevistaes
pecializada.
PorqudecidiponerenmarchalarevistaGenti
caMdicaNews?
Aqutipodepblicoestdirigida?
Hace dos aos nos dimos cuenta de que la enorme

cantidad de informacin que hay en el campo de la
genticaylagenmicahacemuydifcilquelosprofe
sionales de la salud y los investigadores puedan asi
milarla. Era necesario crear un formato en el que se
sinteticenlosartculoscientficosyseexponganala
comunidadinvestigadoradeunaformamssencilla,
Estdirigidaatrescolectivosprincipalmente.Enpri
mer lugar, el de los profesionales de la salud que
quierenestaraldadelosltimosavancesengenti
ca mdica y en cmo pueden aplicarse en sus reas
detrabajo.Elsegundogrupoeseldelosinvestigado
resenbiomedicina,quecadavezseencuentranms
centrados en su disciplina concreta y a menudo
echanenfaltatenerunavisinmsglobaldetodolo
50
GenticaMdicaNews ms,tenemoscomoobjetivoqueseaunarevistain
dexada y bilinge, para publicar tanto en castellano
comoeningls.Deestaforma,buscamosquelare
permitealos
vista entre dentro del circuito de revistas cientficas

investigadoresestaraldade con su correspondiente factor de impacto y con to
dos los parmetros convencionales que hagan ms
lasnovedadesdeestecampo atractivoelpublicarenella.
Quimportanciatieneladivulgacincientficapa
deformasencilla
ralalabordelosinvestigadores?
quesucedeenelmundodelagentica,lagenmica
ylabiomedicinaengeneral.
El tercer colectivo de lectores est constituido por
aquellaspersonasque,aunquenoseanespecialistas
enesecampo,estninteresadosenlagentica.Aqu
podemosencontrardesdemiembrosdeasociaciones
depacientes,hastaciudadanosdeapiequesimple
mentequierensabermssobreestetema.
Quacogidaharecibiestapublicacinhastaaho
ra?
Hastaahoraestamosmuycontentos,laverdad.Con
tamosconmsde15.000suscriptoresytenemosuna
comunidad muy activa en las redes sociales. Esto
implica que disfrutamos de un pblico fiel que cada
da est pendiente de qu nuevo artculo se publica
paraseguirlo,leerloycompartirlo.
Hastahacepoco,uninvestigadordabaporfinalizado
sutrabajoenelmomentoenelqueunarevistatradi
cional publicaba sus resultados. Sin embargo, en la
actualidad se est implantando la idea de que des
pusdelapublicacinelcientficodebeintentarque
su artculo llegue a la mayor cantidad de personas
posibleparaqueloleanylociten.Deestaforma,se
logra que el impacto del artculo sea mayor porque
llegaamsgentey,adems,generaconversacina
su alrededor.Enesesentido,creoqueconGentica
MdicaNewshemosencontradounbuenmediopara
conseguireso.Adadehoy,msde250autoreshan
publicado en nuestra revista y esperamos que ste
nmeroseamuchomayorenlosprximosaos.
Adems, GenticaMdicaNewscuenta con un equi

poqueesttrabajandomuyduroparasacarlarevis
taadelanteylograrquemejorecontinuamente.Por
otraparte,nopuedodejardedestacarelComitEdi
torial y Cientfico con el que cuenta la revista, que
est formado por investigadores de altsimo nivel
cientficoycuyorespaldoydisposicinpararevisary
seleccionar los artculos, contribuyen a reforzar el
prestigioyelxitodeestarevista.
QuperspectivasdefuturocontemplaparaGen
ticaMdicaNews?
Estamoscomenzandoarecibirtextosquenosonre
visiones de artculos sino artculos originales que
constituyeninvestigacincientficapropia.Estovaa
ser una tendencia a la que apuntamos y que busca
mosreforzarcomopartedenuestraestrategia.Ade
50
Basesgenticasdelamiocardiopatadilatada
familiarsometidaatrasplantecardiaco
Sofia Cuenca1, Maria J.RuizCano2, Juan Ramn
GimenoBlanes3,AlfonsoJurado2,ClaraSalas1,Iria
GomezDiaz4, Laura PadronBarthe5, Jose Ja
vierGrillo6,CarlosVilches1,JavierSegovia1,Domin
go PascualFigal3, Enrique LaraPezzi5, Lorenzo
Monserrat4, Luis AlonsoPulpon1, Pablo Garcia
Pavia1,5ylaReddeInvestigacinCardiovascular
1HospitalUniversitarioPuertadeHierro,Madrid
2HospitalUniversitario12deOctubre,Madrid
3HospitalUniversitarioVirgendelaArrixaca,Murcia
4HealthInCode,ACorua
5CentroNacionaldeInvestigacionesCardiovasculares,
Madrid
6HospitalUniversitarioNuestraSeoradeCandelaria,
Tenerife
La miocardiopata dilatada idioptica (MCD), carac

terizada por la dilatacin y disfuncin sistlica del
ventrculo izquierdo, en ausencia de condiciones de
cargaanormales,enfermedadcoronariaovalvulopa
tas(Elliotetal,2008),eslacausamscomndein
suficiencia cardaca en jvenes y la indicacin ms
frecuente para trasplante cardiaco (TxC)(Lund et al,
2015). Los estudios familiaresrealizados hasta lafe
cha sugieren que hasta un 2050% de los pacientes
con MCD tienen una predisposicin familiar para
desarrollar la enfermedad (Hershberger et al, 2011).
Sinembargo,labasegenticadeestaenfermedades
an desconocida en la mayora de los pacientes, en
especial en aquellos con enfermedad avanzada, en
losqueexistenmuypocosestudiosgenticos.
Hasta ahora se han asociado con MCD familiar ms
de50genes,sinembargo,lacontribucinexactade
lasdiferentesmutacionesaldesarrollodeestapato
logaesandesconocida(GarcaPaviaetal,2013).El
gran nmero de genes relacionados con la MCD fa
miliarhadificultadoelestudiodesusbasesgenticas
hastalafechayhalimitadolaaplicacindeestrate
giasdescreeninggenticoenlaprcticaclnicahabi
tual.
Recientemente,sehanproducidoimportantesavan
ces en el campo de la genmica con la aparicin de
las tcnicas de secuenciacin de nueva generacin
(NextGenerationSequencing, NGS), que permiten el
estudio de un gran nmero de genes simultnea
menteenuncortoperododetiempoyconuncoste
relativamentebajo(DArgenioetal,2014).
Aunque las tcnicas de estudio gentico por NGS
sern pronto parte rutinaria de la prctica clnica,
hastalafechanohayestudiosimportantesconeva
luacin familiar completa que hayan proporcionado
datos slidos sobre el rendimiento de la evaluacin
genticamedianteestastcnicasenelestudiodela
MCD.
En el trabajo que presentamos se incluyeron 52 pa
cientesnorelacionados,trasplantadoscardiacosde
bido a MCD familiar en 3 centros de trasplante car
diacoenEspaa.SerealizestudiomedianteNGSde
126 genes relacionados con patologas hereditarias
cardiovasculares,59deellosespecficamenterelacio
nados con MCD. Las variantes encontradas se defi
nieroncomomutacionespatognicas(MP)siseloca
lizaban en un gen asociado a MCD, no aparecanen
controlesysehabandescritocomopatognicas,osi
setratabadenuevasvariantesenungenasociadoa
MCD, no encontradas en controles y producan un
cambio que predeca un truncamiento prematuro,
desplazamiento del marco de lectura o un splicing
anormaldelaprotena.Porelcontrario,lasvariantes
seclasificaroncomovariantesdesignificadoincierto
(VSI) si eran nuevas variantes missense (variantes
quedabanlugarauncambiodesentidoenlapauta
delectura)enungenasociadoaMCDynoencontra
das en controles, o si eran variantes descritas ante
riormentecomopatognicasenbasesdedatosinter
nacionales, pero haban sido asimismo encontradas
en controles.Posteriormente,sellevaronacaboes
tudios familiares y de cosegregacin, reclasificando
50
Elespectrogenticodelamiocardiopatafamiliarsometidaatrasplantecardiacoesheterogneoeinvolucraamltiplesgenes.Imagen:MedigenePressS.L.
Hastaahorasehanasociadocon
MCDfamiliarmsde50genes,sin
embargo,lacontribucinexactade
lasdiferentesmutacionesal
desarrollodeestapatologaesan
desconocida
las VSI segn estos resultados. Se realiz asimismo
un estudio anatomopatolgico de los corazones ex
plantados.Endeterminadosindividuos,enbaseasus
resultadosgenticos,serealizunestudiodemicros
copa confocal (BAG3) y un estudio de haplotipos
(EMD).
Entotalseincluyeron52pacientes(edadmedia40,1
14,4 aos; 92% varones). 51 pacientes (98%) pre
sentabanantecedentesfamiliaresdeMCDy20(38%)
de MSC. Inicialmente se detectaron 24 mutaciones

patognicas (MP) en 21 pacientes (40%). Tres de
ellos albergaban 2 MP en diferentes genes y 6 pre
sentaban tambin variantes de significado incierto
(VSI).Untotalde25pacientes(48%)presentaban19
VSI (12 variantes missense no descritas y no encon
tradas en controles y 7 variantes asociadas a MCD
pero descritas tambin en controles). Por ltimo, 6
pacientes (12%) no mostraban variantes en genes
relacionadosconMCD.
Laevaluacinfamiliarconsistienelestudioclnicoy
gentico de 220 familiares de 36 de las 46 familias
convariantes(78%).Elestudiofamiliarpermiticon
firmar la patogenicidad de 14 MP, y reclasificar las
VSI como MP en 17 familias y como no patognicas
en3casos.Laevaluacinfamiliarnofueposibleen3
pacientesconVSIynofueconcluyenteen2pacien
tes.
Entrelas17familiasconVSIquefueronreclasificados
como MP, 13 presentaban la misma mutacin en el
50
Imagen:MedigenePressS.L.
genEMD(c.77T>C).Eranvaronesaparentementeno
relacionados,sinfenotipo muscular, procedentes de
lamismazonageogrfica(isladeTenerife).Unestu
dio de haplotipos en 9 pacientes con esta mutacin
confirm un haplotipo compartido, describindose
portantounamutacinfundadora.
En 4 pacientes se determinaron variantes tipo trun
camiento nopreviamente descritas enel genBAG3.
Elestudiohistolgicoen3deestospacientesdemos
tr disrupcin y deslocalizacin proteica. El estudio
familiar de portadores sanos y afectos objetiv que
estasmutacionespresentabanaltapenetranciayuna
expresividadedaddependiente.
Al final del estudio, se identific la mutacin causal
de la enfermedad en 38 pacientes (73%). Los genes
mutados incluan: EMD (13 pacientes), TTN (10),
BAG3 (4), LMNA (3), FLNC (2), TNNT2 (2), DMD,
DSC2,DSP,MYH7,PKP2,ABCC9yTPM1.Untotalde
5pacientes(10%)presentabannicamenteVSIenlos
siguientes genes: PSEN2 (2), DSC2, DSG2, MYBPC3,
MYH6,MYPNyTNNC1.Porltimo,en9casos(17%)
noseidentificningunavariante.
AunquelabasegenticadelaMCDseconocedesde
hacemsde30aosyestaenfermedadeslaprinci
palcausadeTxCentodoelmundo,muypocosestu
dios han examinado las caractersticas genticas de
losreceptoresdeTxCporMCD.Losrealizadoshasta
elmomentosehanrestringidoagrupospequeosde
pacientes, y han estudiado un nmero limitado de
Losresultadosdeltrabajo
permitenconcluirqueelespectro
genticodelaMCDfamiliar
sometidaatrasplantecardiacoes
heterogneoeinvolucra
mltiplesgenes
genes(Karkkainenetal,2006).Sinembargo,sehan
asociado a MCD mutaciones en ms de 50 genes
(GarcaPaviaetal, 2013). Larealizacinde estudios
genticosenlaprcticaclnicadiariasehavistolimi
tada por el bajo rendimiento de los test genticos
hastaahoraempleados.
Enesteestudio,utilizandolatecnologaNGS,hemos
logrado analizar 59 genes relacionados con MCD, y
hemos podido determinar la mutacin causal en el
40%denuestrospacientes,considerandonicamen
telosdatosgenticos. Posteriormente,trasunami
nuciosa evaluacin familiar, pudimos identificar la
mutacincausalenel73%delospacientes,poniendo
en relieve el papel fundamental de los estudios de
cosegregacin en esta entidad. Los resultados de
este estudio ilustran la heterogeneidad gentica de
laMCDfamiliarquellegaaTxC,comodemuestrael
hechodequesehayanencontraronMPenmsde10
50
genesdiferentes.
j.healun.2015.08.003.
Elhechodequeaproximadamenteel2025%delos
pacientes con MCD tengan pruebas directas de en
fermedad familiar ilustra la importancia de propor
cionar asesoramiento gentico y evaluacin clnica
inmediataalosfamiliaresdeestospacientes.Elren
dimientogenticoobservadoesmayorqueeldescri
toparaotrasenfermedadeshereditarias,talescomo
la miocardiopata hipertrfica, en la que el estudio
gentico tiene en las guas de prctica clnica una
recomendacindeclaseI(Authors/TaskForce2014).
La incorporacin del estudio gentico a la prctica
clnicahabitualrequiereuncambiodeparadigmaen
lamayoradelasunidadesdeinsuficienciacardacay
trasplante, que implique un enfoque diferente para
pacientesyfamiliares.
Hershberger RE, Siegfried JD. Update 2011: clinical

and geneticissues infamilial dilated cardiomyopathy.
J Am Coll Cardiol. 2011 Apr 19;57(16):16419. doi:
10.1016/j.jacc.2011.01.015
Los resultados del trabajo permiten concluir que el

espectro gentico de la MCD familiar sometida a
trasplantecardiacoesheterogneoeinvolucramlti
ples genes. La tecnologa NGS, ms la evaluacin
familiar detallada, permiten la identificacin de la
mutacincausalenlamayora delos casos de MCD
familiar.Paradeterminarlapatogenicidaddelasva
riantes genticas encontradas, es fundamental la
interpretacincuidadosadelosresultadosgenticos
y la realizacin de un estudio familiar exhaustivo. El
estudiogenticodeberaofrecersesiempreapacien
tesconestadiosterminalesdeMCDfamiliar.
GarciaPavia P, et al. Genetics in dilated cardiomyo

pathy.BiomarkMed2013;7:51733.
DArgenio V, et al. DNA sequence capture and next
generation sequencing for the molecular diagnosis of
genetic cardiomyopathies. J Mol Diagn. 2014 Jan;16
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KrkkinenS,etal.NovelmutationsinthelaminA/C
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2014 Oct 14;35(39):273379. doi: 10.1093/eurheartj/
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2015;FocusTheme:EarlyGraftFailure. J Heart Lung
Transplant. 2015 Oct;34(10):124454. doi: 10.1016/
50
MutacionesenelgenCCNFrelacionadasconla
esclerosislateralamiotrficaydemencia
frontotemporal
UnestudiodelaUniversidadMacquarie,Australia,ha
identificado una base gentica comn para la escle
rosislateralamiotrficaylademenciafrontotempo
ral.
Laesclerosislateralamiotrfica(ELA)esundesorden
neurodegenerativo progresivo que afecta a las neu
ronasmotorasresponsablesdecontrolarlamuscula
tura de parte de nuestro cuerpo. La muerte de las
neuronasmotorasimpidelatransmisindemensajes
nerviosos hacia los msculos, lo que hace que stos
se debiliten gradualmente y atrofien, llevando final
menteasuparlisis.
Dosterciosdeloscasosfamiliaresyun5%delosca
sosespordicosdeELAsonproducidospormutacio
nesengenesyaidentificados.Sinembargo,muchos
otros factores hereditarios permanecen sin determi
nar. Adems, aproximadamente un 15% de los pa
cientesconELApresentantambindemenciafronto
temporalyenocasionesambosdesrdenessegregan
a travs de las mismas familias, lo que hace pensar
que ambas patologas comparten ciertos mecanis
mosmoleculares.
Pormediodelacombinacindedosaproximaciones
genticas: el anlisis de ligamiento (estudio de mar
cadoresgenticosquecosegreguenconlaenferme
dad) y la secuenciacin de genomas en una amplia
familiaconmiembrosafectadosporELAydemencia
frontotemporal, los investigadores identificaron una
mutacinenelgenCCNFquesegregabaconeldes
orden.
A continuacin, rastrearon la presencia de mutacio
nesenelgenCCNFendiferentescohortesdepacien
tes de otras poblaciones geogrficas, encontrando
tanto casos familiares como espordicos producidos
pormutacionesenelgen.
CCNFcodificaparalaprotenaciclinaFquecatalizala
transferenciadeubiquitinaalasprotenasquevana
serdegradadasporelproteosoma.As,CCNFforma
Laesclerosislateralamiotrficasecaracterizaporlaparlisismuscularprogre
sivacausadaporlamuertedeciertaspoblacionesdeneuronasmotoras.Ima
gen:NationalInstituteofMentalHealth,NIH,EEUU.
parte de un sistema destinado a mantener la ho

meostasis de protenas evitando la formacin de
agregados o precipitados proteicos en las clulas. El
equipodeinvestigadoresobservquelaintroduccin
delasvariantesgenticasdeCCNFasociadasaELAy
demencia frontotemporal en clulas nerviosas, lleva
a la acumulacin de protenas ubiquitiniladas como
TDP43, cuya acumulacin es un rasgo patolgico
caractersticode ELAquesepresentatambinen la
mayoradeloscasosdedemenciafrontotemporal.
Losresultadosdeltrabajo,apuntanalaexistenciade
mecanismoscomunesparaladegeneracinneuronal
observadaenelELAylademenciatemporal,relacio
nados con el equilibrio homeosttico de las prote
nas. Mientras que slo un pequeo nmero de los
pacientes con enfermedades de las neuronas moto
rasodemenciafrontotemporaltienenmutacionesen
este gen, nuestra investigacin apunta a una ruta
molecular relacionada con la muerte de los nervios
que podra ser comn para muchos si no la mayora
delospacientes,indicaIanBlairunodelosdirecto
resdeltrabajo.
Estedescubrimientosignificanosloquepodemos
entendermejorlosmecanismosdetrsdelacausade
50
LosinvestigadoresidentificaronmutacionesenelgenCCNFquecosegregabanconlaesclerosislateralamiotrficaenfamiliasafectadasporlaenfermedad.
Imagen:ErnestodelAguilaIII,NationalHumanGenomeResearchInstitute(https://www.genome.gov).
ambas enfermedades, sino que tambin podemos

utilizar esta investigacin para replicar la enferme
dad en un ambiente de laboratorio para explorar la
ocurrenciaenlaformahereditariaylaformaespor
dica,manifiestaKellyWilliams,directoradeltraba
jo.
Fuente:Breakthrough Discovery in cause of motor

neurone
disease
and
dementia.
http://www.mq.edu.au/newsroom/2016/04/18/
breakthroughdiscoveryincauseofmotorneurone
diseaseanddementia/
Losinvestigadoresconcluyeneltrabajoindicandola
necesidaddellevaracaboestudiosadicionales,que
incluyan modelos animales, para evaluar los meca
nismos patolgicos relacionados con el equilibro
proteico que intervienen en la degeneracin de las
motoneuronas e identificar dianas del complejo del
que forma parte la ciclina F. Estas dianas podran
contribuir a identificar otros genes causales de la
ELAylademenciafrontotemporal,ascomoabrirel
caminohacianuevasterapiasparaestasenfermeda
des.
Referencia:Williams KL, et al. CCNF mutations in
amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal de
mentia. Nat Commun. 2016 Apr 15;7:11253. doi:
10.1038/ncomms11253.
50
ElmicroARNmiR22comodianateraputicapara
laleucemiamieloideaguda
Unestudio,recientementepublicadoenNatureCom
munications acaba de sealar al microARN miR22
como una potencial diana teraputica para la leuce
miamieloideaguda.
Los microARNs son molculas de ARN de pequeo
tamaoqueintervienenendiversosprocesosbiolgi
cosatravsdelaregulacindelaexpresindeARNs
mensajeros.miR22habasidodescritopreviamente
como un microARN oncognico, en el contexto del
cncerdemama.Sinembargo,losnuevosresultados
muestranquemiR22puedeactuartambincomoun
elementoantitumoralenlaleucemiamieloideaguda
denovo.
Los investigadores observaron que los niveles de
miR22disminuyenenlamayoradeloscasosdeleu
cemiamieloideagudadenovoyquesuexpresinen
lamdulaespinalderatonesconleucemiatieneefec
to antitumoral inhibiendo la capacidad de transfor
macindelasclulastumoralesdelaleucemia.
Adems,atravsdediferentesexperimentoselequi
poidentificlasdianasdeaccindemiR22,entrelas
que se encuentran elementos de las rutas de seali
zacin en las que participan las protenas CREB y
MYC.Acontinuacin,determinaronquelareduccin
demiR22observadaenlaleucemiamieloideaguda
se debe a la represin mediada por la unin de los
factores GFI1, TET1, EZH2 y SIN3A a su regin pro
motora.Elgradodemetilacindeestareginregula
doradelaexpresindemiR22esmenorenlasclu
las de leucemia mieloide aguda, lo que favorece la
unindelosfactoresmencionados.
Porltimo,elequipoevaluelpotencialteraputico
de miR22, por medio del tratamiento de rato
nes con leucemia mieloide aguda o lneas celulares
de la enfermedad con nanopartculas cargadas de
fragmentos de miR22. La administracin de las na
nopartculas retras la progresin de la enfermedad
enlosratonesyenlasclulas,loqueplanteasuposi
ble utilizacin en pacientes, en combinacin con
otrasterapias.
SntesisdeARNapartirdel
ADN.Imagen:DavidGoodsell.
PDB101.Educationalportalof
theProteinDataBase,
doi:10.2210/rcsb_pdb/
mom_2003_4.
Lamayorpartedelospacientesconleucemiamie
loide crnica no sobreviven ms all de los cinco
aos, incluso con quimioterapia, razn por la cual el
desarrollo de nuevas terapias efectivas basadas en
los mecanismos de accin de la enfermedad es tan
importante,indicaJiajunChen,directordeltrabajo.
Nuestroestudiodesvelaunarutadesealizacinno
apreciadapreviamente(TET1/GFI1/EZH2/SIN3Ainhi
biendoamiR22queasuvezinhibeaCREByMYC)y
proporcionanuevoconocimientoenlosmecanismos
genticosqueprovocanlaprogresindelaleucemia
mieloideaguda.El investigador concluyeindicando
lanecesidaddellevaracabomsinvestigacinsobre
esta ruta molecularysobrelos modosdeactuar so
breella.
Referencia:Jiang X, et al. miR22 has a potent anti
tumourrolewiththerapeuticpotentialinacutemyeloid
leukaemia. Nat Commun. 2016 Apr 26;7:11452. doi:
10.1038/ncomms11452.
Fuente:MicroRNA Pathway Could Lead to New Ave
nues
for
Leukemia
Treatment.
http://www.healthnews.uc.edu/news/?/27649/
Laedadqueaparentamos,tambininfluenciada
porlosgenes
Un estudio recientemente publicado en CurrentBio
logy acaba de revelar que ciertas variantes del gen
MC1Rinfluyenenlaedadqueunapersonaaparenta.
A partir de cierta edad parecer ms joven de lo que
realmentesees,esunacaractersticamuyapreciada,
nosoloanivelsocialocultural,sinotambinanivel
biolgico,puestoquealgunosestudiosindicanquela
edadqueunapersonaaparentaestasociadaamar
cadores moleculares del envejecimiento, como la
longituddelostelmeros.Deestemodo,conocerlos
factores genticos y ambientales que intervienen
para que una persona parezca ms joven de lo que
cronolgicamentees,puederesultarbeneficiosopa
raidentificarterapiascontraelenvejecimiento.
Losinvestigadoresllevaronacabounestudiodeaso
ciacin en el que analizaron 8 millones de variantes
genticasdistribuidasalolargodelgenomaen2.693
ancianos, en relacin a la edad percibida a partir de
imgenes faciales. De este modo encontraron una
fuerte asociacin entre la percepcin de la edad y
diversasvariantesgenticasenelgenMC1R,genre
lacionado con la pigmentacin. Las personas con
determinadasvariantesdeestegenaparentabandos
aosmsdepromedioquelaspersonasnoportado
rasdelasmismas,independientementedelaedad,el
colordelapielolaexposicinalsol.Estosresultados
fueronreplicadosendosmuestrasindependientesde
menortamao.
MC1Rcodificaparaelreceptordelamelanocortina1,
eintervieneenlapigmentacindelapielyelcabello.
Porejemplo,algunasvariantesgenticasdelgenes
tn asociadas a la coloracin roja del cabello. Ade
ms, recientes estudios sealan hacia un papel del
geneninflamacinyreparacindedaosenelADN.
parte por qu algunas personas parecen mayores y

otras ms jvenes a lo que les corresponde por su
edad,manifiestaManfredKayser,investigadorenel
Erasmus University Medical Center, en Rotterdam,
Holanda,yunodelosautoresdeltrabajo.
LasvariantesdeMC1Rasociadasalaedadpercibida
no son las nicas que intervienen en este rasgo
(ademsdelosfactoresambientales)ysernnecesa
rios estudios futuros para identificar otras regiones
genticasysuscorrespondientesproductosmolecu
lares,asociados.RespectoaMC1R,losinvestigadores
indican que entre las reas de trabajo se incluye el
determinarcmolaprotenaMC1Rafectaalenveje
cimientofacial.
Enltimainstancia,losinvestigadoresconfanenque
estaslneasdetrabajopodranofrecerunimportante
conocimiento sobre la salud humana y la naturaleza
delenvejecimiento.Creemosquelautilizacindela
percepcin de la edad es una de las mejores y ms
emocionantes formas de medir cmo de bien est
envejeciendolagente,loqueesperamosquellevar
a mayores descubrimientos en la investigacin del
envejecimiento y la salud en el futuro cercano afir
maDavidGunn,investigadordelaempresaUnilever
ycodirectordeltrabajo.
Referencia:Liu F, et al. TheMC1RGeneandYouthful
Looks.CurrBio.2016.Doi:10.1016/j.cub.2016.03.008
Fuente:How old do you look? Study finds an answer
in
our
genes.
http://www.eurekalert.org/
pub_releases/201604/cphod042116.php
Eltrabajosuponeelprimerestudioenidentificarva
riantesgenticasasociadasalaedadpercibidayade
msdemuestraqueesposibleanalizaryrastrearfac
tores genticos relacionados con este rasgo. Por
primeravez,sehaencontradoungenqueexplicaen
50
Eldesarrollotempranoembrionariodelaespecie
humanaaldescubierto
Marcadoresmolecularesdelineanlosdiferentestiposcelularesenunembrinhumano12dasdespusdelafecundacin.Elepiblasto,porejemplo,semuestraen
verde.Imagen:UniversidaddeRockefeller.
Investigadores de la Universidad de Rockefeller han

conseguido reproducir, por primera vez, uno de los
primeros eventos en el desarrollo embrionario hu
mano:elprocesodeimplantacin,enelqueelblas
tocisto, o conjunto de clulas que darn lugar a las
estructuras extraembrionarias y al embrin propia
mente dicho, se adhieren a la pared uterina, donde
empiezaatomarformaelembrin.Esteimportante
logrocientficohapermitidohacerunseguimientoy
saber cmosecomportan las clulas de los embrio
neshumanosdurantelosprimerosdasdedesarrollo.
Hastaelmomento,losmecanismosmolecularesque
tienen lugar tras la implantacin del embrin en el
teromaterno,erapococonocidosendetalle,debi
doenpartealaslimitacionestcnicasdesuestudio.
Sinembargo,graciasatrabajospreviosenratn,los
investigadores han podido determinar qu factores

qumicossonnecesariosenelmediodecultivopara
mantenerlosblastocistoshumanosviables,ascomo
proporcionar una superficie adecuada para que se
adhieranaellayprosiganeldesarrollo.
Elseguimientodelosembrionescultivadosenlabo
ratorioporestenuevomtodohapermitidoobtener
informacinmuyvaliosasobrecmoeseldesarrollo
embrionario humano durante los primeros das. En
primer lugar, los investigadores observaron la exis
tencia de una autoorganizacin en las clulas del
embrin,ajenaalasinfluenciasexternas.Habamos
vistoautoorganizacinutilizandoestesistemaenel
embrin de ratn, y tambin en clulas madre em
brionarias humanas, pero no anticipamos que vera
mosautoorganizacinenelcontextodeunembrin
50
Seisdasdespusdelafecundacindiferentestiposcelularesconformanelblastocisto.Loslmitescelularessemuestranenblanco,lasclulasdelamasainterna
delasquederivaelembrinsemuestranenverde,ylasclulasdeltrofoblastoquedanlugaralostejidosextraembrionariossemuestranenmagenta.Imagen:
UniversidaddeRockefeller.
humanocompleto,indicaAliBrivanlou,directordel
Laboratorio de Biologa de las Clulas Madre y Em
briologa Molecular en la Universidad Rockefeller e
investigador senior del trabajo. Increblemente, al
menos hasta los primeros 12 das, el desarrollo ocu
rrideformanormalennuestrosistema,encomple
ta ausencia de seales de la madre. Los embriones
muestranhitosclavedeldesarrolloembrionarionor
mal,comolaexpansindelasclulasquedarnlugar
al embrin, la separacin de los diferentes linajes
celulares, la formacin del saco embrionario y la de
lasclulasdeltrofoblastonecesariasparalanutricin
eimplantacindelembrin.
Adems, el equipo observ diferencias inesperadas
entrelosresultadosobtenidospreviamenteenratn
ylosencontradosenlosembrioneshumanos.Firmas
molecularesespecficasdelaespeciehumanafueron
encontradas en los linajes celulares, as como en la
arquitectura y los tiempos en los que se producen
determinadosprocesos.Estoindicaqueapesardela
utilidad de los modelos animales, en ocasiones, la
nica forma de estudiar un proceso en humanos es
abordar su estudio directo. Vamos a dar un paso
haciaatrshastaelprimerdayavanzarsistemtica
mentehaciaadelante,indicaBrivanlou.Nosgusta
ra conseguir la firma molecular completa, y enton
ces continuar con cmo se comunican las clulas
unas conotraspara saber enqutipo celular deben
convertirse.
Los resultados del trabajo tienen relevancia a nivel
clnicoendosaspectos.Porunaparteelestudiodel
procesodeimplantacinydeloseventosquetienen
lugar tras l podran proporcionar informacin vital
deporquseproducenabortosenlasfasestempra
nas del embarazo. Igualmente, los datos obtenidos
serndegranutilidadparaeldiseodeprotocolosde
diferenciacindeclulasmadreembrionariashuma
nas en tipos celulares especficos, paso crtico para
50
Elequipoobservdiferencias
inesperadasentrelosresultados
obtenidospreviamenteenratny
losencontradosenlosembriones
humanos.Firmasmoleculares
especficasdelaespeciehumana
fueronencontradasenloslinajes
celulares,ascomoenla
arquitecturaylostiemposenlos
queseproducendeterminados
procesos.
llevar a cabo modelos celulares de enfermedades
humanasyparalasterapiascelulares.Paraquees
taaproximacinseaefectivatenemosqueentender
de dnde vienen estas clulas y qu decisiones han
tomadoyestnapuntodetomaranivelmolecular,
indica Gist Croft, investigador del equipo.
nicamenteconeseconocimiento,especficodelas
clulas humanas, podemos controlar su capacidad
paraconvertirseentiposcelularestilesparaelras
treodefrmacosoeltrasplante.
Losembrionesdelestudiofuerongeneradosapartir
de lneas de clulas madre humanas derivadas de
embrionesde45dasdonadosporclnicasdefertili
dad.Siguiendolasrecomendacionesbioticasinter
nacionalesydentrodeloslmiteslegales,losinvesti
gadores finalizaron los experimentos 14 das tras la
fecundacin,antesdelaformacindelalneaprimi
tivaysubsecuentegeneracin del eje anteroposte
rior del embrin. Laformacin de la lnea primitiva,
adems,suponeelmomentoinicialenelquelaindi
vidualidad del embrin es establecida, puesto que
ms all de este punto los embriones no se pueden
dividirendosofusionar.As,elestudiosemantena
dentrodeladenominadaregladelos14das,barrera
establecidadurantedcadasparalimitaryregularla
investigacinenembrioneshumanos.
En paralelo al artculo, publicado en Nature, un co
mentarioplantealanecesidaddeconsiderardenue
volaregladelos14das.Unadelasrazonesporlas
que esta regla se haba mantenido durante tanto
tiempo eraladificultad tcnica quesuponacultivar
embrioneshumanos.Ahoraqueestalimitacinseha
sobrepasado,losautoresdelcomentarioindicanque
deberanevaluarsedenuevolosprosyloscontrasde
este tipo de investigacin y determinar cmo se
puedenaplicarlasrecomendacionesbioticasacada
tipo de investigacin con embriones humanos. En
este aspecto, consideran que revisar la regla de los
14 das de modo que se pueda apoyar la investiga
cinysetengaenconsideracinlasvariadaspreocu
pacionesmorales,podrapermitiralosinvestigado
resmodelaraspectosadicionalesdeldesarrollotem
prano,ypotencialmentearrojarluzsobrelosdesr
denes que resultan en interrupciones tempranas de
embarazoodefectoscongnitos.
Ahora que es posible cultivar embriones humanos
hasta el lmite de los 14 das, y quizs ms all, es
buen momento para que la comunidad cientfica
eduquealpblicosobrelospotencialesbeneficiosy
trabajenconlasagenciasreguladorasenunconsen
so tico para guiar esta importante investigacin,
seala Amy Wilkerson, Vicepresidenta asociada de
ApoyoalaInvestigacindelaUniversidadRockefe
ller.
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nature17948
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rule.Natur2016.Doi:10.1038/533169a
Fuente:
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development,
embryo
implantation.
http://newswire.rockefeller.edu/2016/05/04/new
methodallowsfirstlookatkeystageofhuman
developmentembryoimplantation/
50
Variantesgenticascomunesinfluyenenla
probabilidadatenergemelos
Un estudio ha identificado variantes genticas relacionadas con el riesgo a tener gemelos dicigticos. Imagen: Donnie Ray Jones (CC BY 2.0, https://
creativecommons.org/licenses/by/2.0/).
Porprimeravez,unestudiogenmicohaidentifica
dounavariantegenticaqueaumentalaprobabili
daddeunamujeratenergemelos.
Apesardeseralgonormalenotrasespeciesdema
mferos,enlaespeciehumanalamayorpartedelos
embarazostranscurrenconlaconcepcinydesarro
llodeunnicoembrin.Estacaractersticaeselre
sultado de mecanismos biolgicos propios de la es
peciequellevanaqueduranteelciclomenstrualni
camente se seleccione un vulo. No obstante, oca
sionalmente se produce una interferencia en esta
seleccin que da lugar a una ovulacin mltiple. Es
estos casos, cuando puede producirse un embarazo
mltiple. La frecuencia de embarazos de gemelos
dicigticos, procedentes de la fecundacin de dos
vulosdiferentesporpartedesendosespermatozoi
des, vara entre los 6 y los 40 casos de cada 1.000
nacimientos,segnlapoblacin.
Los resultados de diferentes estudios previos apun

taban a la existencia de un componente gentico
importanteenelriesgoatenergemelosdicigticos.
Sinembargo,hastaelmomento,ningntrabajoha
baidentificadoungeninvolucradoenesteproceso.
En el artculo, dirigido por la Universidad Vrije de
Amsterdam yrecientementepublicadoenelAmeri
can Journal of Human Genetics, los investigadores
llevaronacabounestudiodeasociacindelgenoma
completoenelqueevaluaronpolimorfismosgenti
cos distribuidos por todo el genoma en un total de
1.980 madres espontneas de gemelos dicigticos
(nosometidasatratamientosdefertilidad)y12.953
controles. De este modo, el equipo identific tres
regiones cromosmicas asociadas al riesgo a tener
gemelosdicigticos,enlasqueseencontrabantres
potenciales genes candidatos: FSHB, PGBD5 y
SMAD3.Delastresregiones,nicamentelascorres
50
pondientes a los genes FSHB y SMAD3 pudieron ser
replicadasenunamuestraindependienteconsistente
en3.597madresdegemelosy297.348controles.
FSHBcodificaparaunahormonaencargadaderegu
larlafasefoliculardelaovulacin,entreotrosproce
sos.Losinvestigadoresevaluaronelefectodelava
riantedelgenasociadaalaprobabilidadatenerge
melos y encontraron que probablemente interfiere
consufuncin,favoreciendounaovulacinmltiple.
RespectoalavarianteidentificadaenelgenSMAD3,
losresultadosapuntanaunpapelenlaregulacinde
larespuestadelovarioalahormonafolculoestimu
lante. Adems, las variantes encontradas en ambos
genes, tambin parecen estar asociadas a otros as
pectosdelacapacidadysaludreproductiva.
Por ltimo, el equipo estim que la probabilidad de
una mujer a tener gemelos dicigticos aumenta un
18% por cada alelo de riesgo en el gen FSHB
(rs11031006G) y un 9% por cada alelo de riesgo del
genSMAD3(rs17293443C).
Los resultados del trabajo son relevantes en varios
aspectos.Enprimerlugaridentificanvariantesgen
ticas,comunesenlapoblacin,asociadasalriesgoa
tener gemelos. Adems, proporcionan nueva infor
macin sobre el funcionamiento de los ovarios y la
maduracinyseleccindevulos,quepodracontri
buir al desarrollo de nuevos y ms precisos trata
mientos de fertilidad. Los resultados sern impor
tantesparainvestigarlarespuestadelovarioalaes
timulacinhormonalenreproduccinasistida,como
lafecundacininvitro,loquehacequeseandegran
inters para la investigacin en infertilidad femeni
na, manifiesta Nils Lambalk, profesor de Medicina
Reproductivayunodelosinvestigadoresdelequipo.
FSHB y SMAD3 son los primeros genes asociados al
riesgo a tener gemelos dicigticos. Estudios futuros
debernabordarlaidentificacindeotrosgenesim
plicados en este proceso, as como sus aplicaciones
directas en el campo de la medicina reproductiva.
Desarrollar una prueba gentica simple basada en
losprincipalesresultadospodraasistirenlaidentifi
cacin de mujeres en riesgo a desarrollar una res
puestaelevadaaltratamientohormonalypermitirsu
calibracin para prevenir complicaciones graves del
Los resultados sern importantes

para investigar la respuesta del
ovario a la estimulacin hormonal
en reproduccin asistida, como la
fecundacin in vitro, lo que hace
que sean de gran inters para la
investigacin en infertilidad
femenina, maniesta Nils
Lambalk, investigador del equipo.
sndrome de hiperestimulacin en la fecundacin in

vitro,indicaHamdiMbarek,primerautordeltraba
jo.
Referencia:Mbarek H, et al. Identification of Com
mon Genetic Variants Influencing Spontaneous
Dizygotic Twinning and Female Fertility. Am J Hum
Genet.2016.Doi:10.1016/j.ajhg.2016.03.008
Fuente:Researchers find the genes that influence
dizygotic
twinning
and
fertility.
http://www.eurekalert.org/pub_releases/201604/
vuarft042616.php
50
MicroARNsregulanlaexpresindeuna
neurohormonaquecontrolalamaduracinsexual
Gran parte de los eventos biolgicos que controlan
nuestras funciones reproductivas son regulados por
regionesespecficasdelcerebro.Porejemplo,trasel
nacimiento,laactivacindeunconjuntodeneuronas
dehipotlamo,encargadasdeproducirgonadoliberi
natambinconocidacomohormonaliberadorade
gonadotropinas induce la primera sntesis y libera
cindeestahormona,yconellaeliniciodelapuber
tad y maduracin sexual, en lo que se conoce como
minipubertad en humanos. La hormona liberadora
de gonadotropinas estimula la produccin de otras
hormonas en la hipfisis que al ser liberadas al to
rrente sanguneo promueven el crecimiento de las
gnadas, completando el denominado eje hipotal
micopituitariogonadal.
Los mecanismos moleculares que regulan la activa
cin de las neuronas productoras de gonadoliberi
nas y el correcto funcionamiento del denominado
eje hipotalmicohipofisariogonadal durante la pu

bertadnoseconocendeformaprecisa.Algunosge
nesimplicadosenesteprocesohansidoidentificados
gracias a la caracterizacin de diversos desrdenes
de la pubertad. No obstante, una proporcin de los
factores genticos involucrados, permanece sin de
terminar.
LosmicroARNssonmolculaspequeasdeARNque
actancomoreguladoresdelaexpresingnica,por
medio de su unin complementaria a regiones de
ADNoARNconcretaseintervienenenmltiplespro
cesos biolgicos. Un reciente estudio, publicado en
NatureNeuroscienceacabaderevelarlaparticipacin
destasmolculasenlaregulacindelequilibroen
trelassealesactivadorasyrepresorasdelamadura
cin reproductiva que se producen en las neuronas
productoras de gonadoliberina durante el periodo
infantil.
Localizacindelhipotlamo, donde un conjun

to de neuronas se encarga de producir la hor
mona liberadora de gonadotropinas. Ima
gen:Blausen Gallery 2014 . Wikiversity Journal
of Medicine. DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN
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3.0
(http://
creativecommons.org/licenses/by/3.0)].
50
Estructuramoleculardelahormonaliberado
radegonadotropina.
Utilizando un modelo en ratn, los investigadores

observaron que cuando la sntesis de microARNs en
lasclulasneuronasproductorasdehormonalibera
doradegonadotropinas(GnRH)estcomprometida,
seproducehipogonadismoeinfertilidad.Adems,el
equipoanalizlaexpresindemicroARNsdurantela
minipubertad e identific dos familias de micro
ARNs necesarias para este periodo crtico: miR
200/429 y miR155. La reduccin de los microARNs
deestasfamiliasrompeelcontrolneuroendocrinode
lasfuncionesreproductivasyalteraeliniciodelapu
bertadylaperiodicidaddeloscicloshormonales.
Por ltimo, los investigadores identificaron qu ge
nes son regulados directa o indirectamente por las
familias de microARNs necesarias para mantener el
eje hipotalmicopituitariogonadal durante la mini
pubertad.Entreellosseencuentraelgenquecodifi
calahormonaliberadoradegonadotropinas,acuya
regin promotora se unen los microARNs identifica
dos.
Aunquelosresultadosdeltrabajohansidoobtenidos
enunmodeloanimal,diferentesevidenciasapuntan
aquelosmicroARNstambinsonesencialesparael
desarrollo postnataldelas neuronas GnRH que con
trolan el inicio de la pubertad y fertilidad en huma
nos.
DescifrarlosmecanismosporlosquelosmicroARNs
contribuyenalapubertadprecozoretrasadaatravs
desusaccionessobrelafuncindelaredneuraldela
hormona liberadora de gonadotropinas podra no
solo proporcionar conocimiento sobre la regulacin
epigenticadelosprocesosdemaduracinsinotam
bin pavimentar el camino hacia un mejor conoci
miento de la infertilidad idioptica, y la elaboracin
de nuevos diagnsticos y opciones teraputicas en
humanos,concluyenlosautores.
Referencia:Messina A, et al. A microRNA switch re
gulatestheriseinhypothalamicGnRH productionbe
forepuberty.NatNeurosci.2016May2.doi:10.1038/
nn.4298.
Fuente:Control of fertility: a new player identified.
http://presse.inserm.fr/en/controloffertilityanew
playeridentified/23765/
Simbiosismetablica:nuevomecanismode
resistenciaaterapiasantiangiognicas
GabrielaJimnezValerio*yOriolCasanovas
GrupoAngiognesisTumoral,ProCURE,InstitutoCata
lndeOncologaIDIBELL,08908Barcelona,Espaa.
* Correspondencia:galejandra@iconcologia.net
La angiognesis es un sello consolidado del cncer
(HanahanyWeinberg,2011)Laaltacapacidadproli
ferativadelasclulastumoralesrequieredeldesarro
llo de nuevos vasos sanguneos para asegurar el su
ministro adecuado de oxgeno y nutrientes que per
mitaneldesarrollodeltumor.
Diferentes investigaciones han descifrado que la au
sencia de adecuada vasculatura conduce al tumor a
presentar necrosis o apoptosis. Estos antecedentes
hansidodegranrelevanciaparaeldesarrolloylain
vestigacindeterapiasantiangiognicas(Bremetal.,
1976,HanahanyFolkman,1996).Lasterapiascontra
el VEGF (principal factor proangiognico) y sus re
ceptoreshansidovalidadasenpacientesconcncer
renal,observndosealtastasasderespuestaenestos
pacientes (Rini, 2010). Sin embargo, los resultados
clnicos con estos frmacos demuestran ganancias
moderadaseneltiempohastalaprogresin,yesca
sosbeneficiosenlasupervivenciaglobal,apesardel
tratamientoalargoplazo,sugiriendounaresistencia
altratamientoantiangiognico(RiniyAtkins,2009).
La resistencia estos frmacos se ha visto asociada
con:cambiosdelacinticadelmedicamento,sobre
expresindefactoresdecrecimiento,variacingen
tica del individuo, plasticidad celular y sobre todo el
microambiente,elcualestenconstanteinteraccin
con eltumor. Por ejemplo,procesos en dondelahi
poxiallegaaconvertirseenunfactortoleranteenel
tratamiento,llegandoa modificarsuscaractersticas
metablicasolaregulacinpositivademltiplesmo
lculasangiognicascomoVEGFyFGF,hansidodes
critos como mecanismos de resistencia a terapias
antiangiognicas (JimnezValerio y Casanovas,
2016)
Duranteaos,enelGrupoAngiognesisTumoralde
Instituto Cataln de Oncologa IDIBELL hemos es

tadointeresadosenelestudiodelaresistenciaaeste
tipo de frmacos que son empleados como trata
mientodeprimeralneaenpacientesconcncerre
nal metastsico. El estudio de los mecanismos de
resistencialorealizamosempleandounmodelomu
rinodeimplantacinortotpicadebiopsiasdetumo
resrenalesysuposteriorvalidacinlarealizamosen
muestras de pacientes con cncer renal (Moserle et
al.,2014).
Recientemente, hemos descrito un nuevo mecanis
mo de resistencia a antiangiognicos en carcinomas
declulasrenalesqueimplicaunpatrndesimbiosis
metablica existente entre las clulas tumorales co
mo respuesta adaptativa al tratamiento (Jimnez
Valerioetal.,2016).
Elefectodelosfrmacosantiangiognicosdalugara
unadisminucindelavasculaturatumoralprovocan
do un patrn caracterstico formado por dos reas
distribuidas heterogneamente en toda la masa tu
moral:elreahipxica,formadaporclulastumora
lesquerequierenadaptarsealafaltadeoxgenopara
poder sobrevivir, mediante el consumo de glucosa y
la produccin de cido lctico para obtencin de
energa(Sonveauxetal.,2008);yelreanormxica,
compuesta por un grupo de clulas que se encuen
tran cerca de la vasculatura tumoral y disponen de
oxgenoynutrientesparasucrecimientoyprolifera
cin.Estasltimasclulasutilizanellactatoyprodu
cen glucosa de forma aerbica (Sonveaux et al.,
2008),porloqueexisteunarelacindesimbiosisen
trelasclulasdeambasreas,yaqueunasrequieren
elproductodelaotraparapodersobrevivir.Estefun
cionamientosolidarioeselcausantedelaresistencia
altratamientoconantiangiognicos.
Las adaptaciones metablicas en los tumores nos
proporcionannuevasestrategiasdiagnsticasytera
puticas, que pueden ser empleadas para evitar el
desarrollodelaresistenciaatratamientosantiangio
gnicos.Porejemplo,graciasasuubicacinytipode
sealizacin,lasclulasensituacindehipoxiaresul
50
ImmunohistofluorescenciarepresentativadelasimbiosismetablicadeltumorrenalortotpicoREN96despusdeltratamientoconsunitinib(Rojo:expresinde
MCT1reasnormxicas;Verde:expresinMCT4reashipxicas),contrarestradoconDAPIenazul(magnificacin20X).ImagencortesadeGabrielaJimnez
Valerio.
tan ms difciles de utilizar como diana teraputica.

Por el contrario, las clulas normxicas (cercanas a
los vasos) presentan una sealizacin metablica
caractersticaquelashacesusceptiblesaungrupode
frmacos,losinhibidoresdelavademTOR,frma
cos de uso habitual en mltiples cnceres. Nuestro
estudiodemuestraquesienelmomentodelaapari
cin de resistencia al tratamiento antiangiognico
cambiamoseltratamientoalainhibicindelavade
mTOR,selograevitarlasimbiosismetablica,provo
candoladestruccindelasclulasnormxicasysub
secuentemente causando la muerte de las clulas
hipxicas lo que lleva a la disminucin del volumen
tumoral.
Nuestrotrabajoseencuentrareforzadoporotrosdos
artculosendondesedescribelaaparicindelasim
biosis metablica despus del tratamiento con an
tiangiognicos en dos modelos de experimentacin
animal. Estos estudios observan, al igual que noso

tros,quelavademTORestinvolucradaenlasea
lizacindelasclulasnormxicasyquesuinhibicin
puede evadir la simbiosis metablica (Allen et al.,
2016,Pisarskyetal.,2016).
La importancia de nuestro estudio radica en haber
podidovalidarlosresultadosobtenidosdelaexperi
mentacin animal, en una serie de muestras de pa
cientesdecncerrenal,dondeobservamoselmeca
nismodesimbiosismetablicaenelcienporciende
lospacientesquepresentanresistenciaaltratamien
to con antiangiognicos, as como la evasin de la
simbiosis metablica en un paciente tratado con un
inhibidordelavademTOR.Estodemuestraelvalor
teraputicoylaposibleaplicabilidaddelainvestiga
cin,empleandofrmacosaprobadosparaunnuevo
enfoqueteraputico.
50
next generation. Cell. 2011Mar 4;144(5):64674. doi:
10.1016/j.cell.2011.02.013.
Laimportanciadenuestroestudio
JimnezValerio G, Casanovas O. Antiangiogenic re
radicaenhaberpodidovalidarlos
sistance: Novel angiogenesis axes uncovered by an
resultadosobtenidosdela tiangiogenic therapies research. Curr Drug Targets.
experimentacinanimal,enuna 2016Feb29.
Moserle L, et al. Antiangiogenic therapies: going be
seriedemuestrasdepacientesde
yondtheirlimits. Cancer Discov. 2014 Jan;4(1):3141.
cncerrenal,dondeobservamosel doi:10.1158/21598290.CD130199.
mecanismodesimbiosismetablica Pisarsky L, et al. Targeting Metabolic Symbiosis to
OvercomeResistancetoAntiangiogenicTherapy.Cell
enelcienporciendelospacientes
Rep. 2016 May 10;15(6):11611174. doi: 10.1016/
quepresentanresistenciaal j.celrep.2016.04.028.
tratamientoconantiangiognicos
Rini BI. New strategies in kidney cancer: therapeutic
Esta novedosa estrategia puede ser utilizada en la
prcticaclnicaacortoplazo.Sinembargo,determi
nar nuevos factores predictivos de respuesta o bio
marcadoresderesistenciaalasterapiasantiangiog
nicas sera de gran aplicabilidad en pacientes que
sufrencncerrenal,yqueactualmenteseestntra
tando con este tipo de terapias. Esta es una nueva
lneadeinvestigacinenlaqueactualmentenosen
contramostrabajando.
Fuente:
advances through understanding the molecular basis

ofresponseandresistance.ClinCancerRes.2010Mar
1;16(5):134854. doi: 10.1158/10780432.CCR09
2273.
RiniBI,AtkinsMB.Resistancetotargetedtherapyin
renalcellcarcinoma.LancetOncol.2009Oct;10
(10):9921000.doi:10.1016/S14702045(09)702402.
SonveauxP,etal.Targetinglactatefueledrespiration
selectivelykillshypoxictumorcellsinmice.JClinIn
vest.2008Dec;118(12):393042.doi:10.1172/
JCI36843.
JimnezValerio G, et al . ResistancetoAntiangioge
nicTherapiesbyMetabolicSymbiosisinRenalCellCar
cinomaPDXModelsandPatients.CellRep.2016May
10;15(6):11341143. doi: http://dx.doi.org/10.1016/
j.celrep.2016.04.015
Referencias:
Allen E, et al. Metabolic Symbiosis Enables Adaptive
Resistance to Antiangiogenic Therapy that Is Depen
dent on mTOR Signaling. Cell Rep. 2016 May 10;15
(6):11441160.doi:10.1016/j.celrep.2016.04.029
Brem S, et al. Prolongedtumordormancybypreven
tionofneovascularizationinthevitreous.CancerRes.
1976Aug;36(8):280712.
Hanahan D, Folkman J. Patterns and emerging me
chanismsoftheangiogenicswitchduringtumorigene
sis.Cell.1996Aug9;86(3):35364
Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the
50
Describenlaimplicacinenelcncerdecolon
hereditariodegenesdelavadeFanconi
Carcinomadecolon.Imagen:EdUthman(CCBY2.0http://creativecommons.org/licenses/by/2.0).
SergiCastellvBel
InstitutdInvestigacionsBiomdiquesAugustPiiSun
yer(IDIBAPS),CIBERehd.HospitalClinic,Barcelona
Losfactoresgenticosyambientalestienenunpeso
importante en la susceptibilidad de desarrollar un
cncerdecolon(CCR).Enunartculopublicadoenla
revistaEuropeanJournalofHumanGenetics,sehan
identificado6variantesen5genesdelavadeFan
coni que hasta ahora no se haban relacionado con
este tipo de neoplasia. El estudio ha sido realizado
porelgrupoPredisposicingenticaalCCRlidera
do por el Dr. Sergi CastellvBel, perteneciente al
equipoOncologaGastrointestinalyPancreticadel
IDIBAPS,conlainvestigadorapredoctoralClaraEs
tebanJurado como primer firmante y en colabora
cin con investigadores del Grupo de Oncologa de
laAsociacinEspaoladeGastroenterologa.
ElCCResunaenfermedadmuycomnconunaele
vada tasa de mortalidad asociada. Se estima que
alrededordeun5%delapoblacingeneraldesarro
llaruntumordeestetipo.Comoenmuchasotras
enfermedades,losfactoresambientalesylosfacto
res genticos germinalescon los que cada persona

nace tienen un peso importante en la predisposi
cinatenerlas.Estosltimoscontribuyenaun35%
deltotalde CCR,con lo cualpoderidentificarlos es
de gran importancia para establecer estrategias de
prevencin en el seno de familias con miembros a
losqueseleshadiagnosticadolaenfermedad.
EnelestudiosehanevaluadomuestrasdeADNde
74 pacientes con CCR pertenecientes a 40 familias
con una fuerte agregacin por esta enfermedad.
Paraello,sehautilizadolasecuenciacingenmica
de nueva generacin. As, los investigadores han
encontrado 6 variantes en 5 genes alterados que
potencialmentepuedenpredisponeradesarrollarun
tumordeestetipo.Estosgenesformanpartedela
vadeFanconiimplicadaenlaenfermedaddelmis
monombreyqueesunaenfermedadraraquecausa
insuficiencia de la medula sea, errores congnitos
del crecimiento y predisposicin a cncer. Una vez
se confirme el papel de estos seis genes en el CCR
hereditario, se debern llevar a cabo estudios ms
complejos para ayudar a entender cul es el meca
nismomoleculardepredisposicinalaenfermedad.
50
ComponentesdelavadeFanconi.Enrojosedestacanaquellosrelacionadosconelcncerdecolon.
RutamolecularmodificadadeKeggPathways(http://www.genome.jp/kegg/pathway.html.
Referencia: EstebanJurado C, et al. The Fanconi anemia DNA damage repair pathway in the spotlight for
germlinepredispositiontocolorectalcancer.Eur J Hum Genet. 2016 May 11. doi: http://dx.doi.org/10.1038/
ejhg.2016.44
50
Nuevomtodorpido,fcilybaratoparadetectar
lapresenciadelvirusZika
Un equipo de Investigadores de la Universidad de
Toronto,encolaboracincondiferenteslaboratorios
internacionales, ha desarrollado un mtodo rpido,
fcilybaratoparadetectarlapresenciadelvirusZika
endiferentesfluidosdelorganismo.
ka implica la realizacin de pruebas de laboratorio

genticasbasadasenlapresenciadelmaterialhere
ditariodelvirus.Paraello,esnecesarioelaccesoaun
equipamientoespecficoyapersonalentrenadopara
suutilizacineinterpretacin.
Los recientes brotes de enfermedad por el virus del

Zika,transmitidopor mosquitosdel gnero Aedes y
asociado a malformaciones neonatales como la mi
crocefaliaytrastornosneurolgicos,comoelsndro
meGuillainBarr,hanllevadoalapuestaenmarcha
porpartedelaOrganizacinMundialdelaSaludde
unMarcoderespuestaestratgicamundialyunPlan
deoperacionesconjuntasparaguiarlarespuestain
ternacionalalapropagacindelainfeccindelvirus.
Elnuevomtodoesmuchomssencillodeutilizary
norequieredeunaformacinespecfica.Ensudesa
rrollo,losinvestigadorescombinarondostecnologas
basadas en biologa sinttica. En primer lugar, utili
zaronsensoresdeARNprogramables,quesepueden
disear de forma especfica para unir, y por tanto
detectar, cualquier secuencia de ARN (como la del
genomadelvirusZika).Ensegundolugar,utilizaron
una plataforma de expresin de protenas libre de
clulas, basada en papel y secada por congelacin,
que permite la utilizacin de los sensores de ADN
fuera de un laboratorio, ya que proporciona un am
biente estril en el que poder almacenar y distribuir
elsistemaatemperaturaambiente.
Dentro de este Plan se incluye el desarrollo de pro

ductosypruebasclnicasdediagnsticoquepuedan
serutilizadasenlasdiferentesregionesenlasquese
presentaelvirus.Enlaactualidad,eldiagnsticode
lospacientesconsospechadeinfeccinporvirusZi
Preparacindelamuestraparadiagnstico.Imagen:UniversidaddeToronto.
50
RepresentacindelvirusZika,encortetransversalmostrandosumaterialhereditarioenelinterior,enamarillo,ylacubierta,encolorrosado.Imagen:Moleculeof
themonth.May2016,DavidGoodselldoi:10.2210/rcsb_pdb/mom_2016_5.
50
Cartuchoconpruebaparadetectarelvirus.Zika.Lospuntosmoradosindicanlapresenciadelvirus.Imagen:UniversidaddeToronto.
ElequipogenersensoresdeARNapartirdelainfor
macin del genoma del virus Zika disponible en las
bases de datos y tras validarlos, los transfiri a un
papel, junto con un sistema de expresin gnica y
traduccinlibredeclulas.Enesteformato,laprue
ba de deteccin puede distribuirse y almacenarse a
dondeseanecesaria,congranestabilidad.
Parallevaracaboeldiagnstico,seextraeelARNde
lamuestraaanalizar(saliva,orinaosangre),seam
plificaylasolucinresultanteseutilizapararehidra
tarlossensoresembebidosenelpapel.Estossenso
res sedisean para regular laproduccin deenzima
LacZ,capazdeconvertirunsustratoamarilloincluido
enelpapelenunproductomorado.As,ladeteccin
delARN,enestecasodelprocedentedelvirusZika,
esindicadamedianteuncambiodecolorenelpapel
deamarilloamorado.
LasregionesdelvirusdelZikautilizadasparasude
teccinfueronseleccionadasparaeliminarcualquier
parecido con secuencias humanas o de otros virus
similares al Zika. El sistema adems, puede incluir
tambinunmdulobasadoenlatecnologaCRISPR
Laplataformadediagnstico
desarrolladapornuestroequipoha
proporcionadounaherramientade
bajocosteyaltorendimientoque
puedefuncionarenlocalizaciones
remotas,indicaKeithPardee,uno
delosautoresdeltrabajo.
Cas9 que permite discriminar entre las diferentes
cepasdelvirusagrannivelresolutivo.
Laplataformadediagnsticodesarrolladapornues
troequipohaproporcionadounaherramientadeba
jo coste y alto rendimiento que puede funcionar en
localizacionesremotas,indicaKeithPardee,unode
losautoresdeltrabajo.Hemosdesarrolladounflujo
de trabajo que combina herramientas moleculares
paraproporcionardiagnsticoquepuedenserledas
50
Lapruebadiagnsticapresentauna
granversatilidadytieneelpotencial
paraseradaptadaaladeteccinde
diferentesagentes
enunapiezadepapelnomayordeunsellodecorreos.
Esperamosqueatravsdeestetrabajohayamoscrea
doelmoldedeunaherramientaquepuedacausarun
impacto positivo en la salud pblica en todo el mun
do.
donde sea necesario. Nuestro proyecto de biologa

sintticaparaeldiseoyprototipadodesensoresrpi
dos tiene un tremendo potencial de aplicacin en el
virus Zika y otras amenazas a la salud pblica, lo que
nos permite desarrollar rpidamente nuevos diagns
ticoscuandoydondemssenecesitan.
Referencia:Pardee K, et al. Rapid,LowCostDetection
ofZikaVirusUsingProgrammableBiomolecularCompo
nents. Cell. 2016 May 6. pii: S00928674(16)305050.
doi:10.1016/j.cell.2016.04.059.
PUBLICIDAD
Fuente:Rapid, lowcost detection of Zika virus using

paperbased synthetic gene networks. http://
La prueba diagnstica presenta una gran versatilidad
www.eurekalert.org/pub_releases/201605/uot
y tiene el potencial para ser adaptada a la deteccin
rld050616.php
dediferentesagentes.Aunquedemomentosloseha
demostrado la utilidad del mtodo en la prueba de
concepto presentada en la revista Cell, el equipo de
investigadores confa en conseguir colaboradores y
recursosparainiciarlafasededesarrollodeproducto,
y poder llegar a manufacturar y distribuir el producto
50
Caracterizacindelasdiferenciasmoleculares
entrehombresymujeresafectadosporelcncer
Hombres y mujeres muestran diferencias en la sus
ceptibilidad a desarrollar algunos tipos de cncer
(independientementedeloscnceresdeovarioode
prstata, que por su naturaleza son especficos de
sexo), en la agresividad tumoral, su evolucin o la
respuesta al tratamiento. Hasta el momento, estas
diferenciasnohabansidoevaluadasenprofundidad
a nivel molecular. Sin embargo, un reciente estudio
publicadoenCancerCellacaba,noslodeidentificar
firmasmolecularesdiferentesenmuestrastumorales
obtenidasdepacientesmasculinosyfemeninos,sino
que tambin ha encontrado que unaproporcin im
portante de los genes relevantes a nivel clnico pre
sentadiferenciasdeexpresinentreambossexos.
Losinvestigadoresllevaronacabounamplioycom
pleto anlisis de las diferencias moleculares entre
hombresymujerespacientespara13tiposdecncer.
Para ello utilizaron informacin del proyecto The
CancerGenomeAtlasrelativaamutacionesenelteji
dotumoral,cambiosenelnmerodecopiasdefrag
mentosdeADN,metilacindelADN,expresingni
ca,microARNsynivelesdeprotenas.
El equipo identific diferencias moleculares entre
hombresymujeresnoatribuiblesaningunaotrava
riablecomopodranserlaedaddelospacientes,las
caractersticastumoralesolapurezadeltumor.Ade
ms,laampliavariedad dedatosanalizadospermi
ti definir dos grupos de cncer. En uno de ellos, se
incluyentipos decncer con unnmero limitadode
genes influenciados o sesgados por el sexo, asocia
dos a ratios equilibrados en la incidencia y mortali
dad. En el otro grupo, con un fuerte efecto causado
porelsexo,lasfirmasmolecularesestnasociadasa
unaalteracinenlaincidenciaymortalidadporcn
cer.
Nuestroestudioayudaadilucidarlasbasesmolecu
laresdelasdiferenciasentresexosencncerysienta
unos cimientos crticos para el desarrollo futuro de
unamedicinadeprecisinespecficaacadagnero,
manifiestaHangLiang,profesordeBioinformticay
Unestudioidentificafirmasmolecularesdiferentesenmuestrasdetumores
obtenidas de hombres y mujeres, as como diferencias de expresin entre
ambossexosengenesconrelevanciaclnicaencncer.
Biologa Computacional en el MD Anderson Cancer

Center de la Universidad de Texas. El investigador
sealaqueesteesunresultadocrucialpuestoqueen
la actualidad, los pacientes y las pacientes con dife
rentestiposdecncersontratadosamenudodefor
masimilarsinqueseconsideresugnero.
El trabajo revela tambin que la mitad de los genes
con relevancia clnica aquellos genes que pueden
serutilizadoscomobiomarcadoresdelcncerodia
nasteraputicastienenpatronesdeexpresindife
rentes segn el sexo. Este resultado plantea impor
tantes implicaciones clnicas, en un contexto en el
que no se considera el factor del sexo a la hora de
establecereltratamientomsadecuadoaunpacien
te.
Por ltimo, la existencia de diferencias moleculares
entrehombresymujeresenalgunostiposdetumo
res apunta tambin a que en el futuro, los ensayos
clnicos destinados a evaluar tratamientos debern
considerar de forma separada ambos grupos para
obtener resultados ms robustos. Esto mismo ya se
50
haempezadoaconsiderarenelcasodeloscnceres
peditricos, enlosquela edad de los pacientes hace
que sus caractersticas, y por tanto la progresin del
cncer o la respuesta a frmacos, entre otros, sean
diferentesalasdelospacientesadultos
Fuente:Can gender play a role in determining cancer

treatment choices? https://www.mdanderson.org/
newsroom/2016/05/cangenderplayaro.html
Paraunadianateraputicaconunafirmamolecular
fuertementesesgadaporelsexo,losensayosclnicos
especficosdesexopodrantenermayorprobabilidad
de xito, indica Liang. Esta nueva informacin es
vital,yaquelasdiferenciasentresexosenlapreven
cinyterapiadelcncernohansidoinvestigadasde
formasistemtica.
PUBLICIDAD
Referencia:Yuan Y, et al. Comprehensive Characteri

zationofMolecularDierencesinCancerbetweenMale
andFemalePatients. Cancer Cell. 2016. Doi: 10.1016/
j.ccell.2016.04.001
50
Agradecimientosalosautoresde
GenticaMdicaNews
ElequipodeGenticaMdicaNewsquiereagrade
ceralossiguientesinvestigadoressucontribucin
alolargodelosltimos50nmerosdelarevista:
Marta FernndezNogales, Jorge R. Cabrera, Mara
SantosGalindo, Jeroen J.M. Hoozemans, Isidro Fe
rrer, Annemieke J.M. Rozemuller, Flix Hernndez,
JessAvila,JosJ.Lucas,RosauraEstevePuig,Juan
A. Recio, Beatriz PaumardHernndez, Julia Berges
Soria, Eva Barroso, Carlos I RiveraPedroza, Virginia
PrezCarrizosa, Sara BenitoSanz, Eva Lpez
Messa, Fernando Santos, Ignacio I GarcaRecuero,
Ana Romance, Mara Juliana BallestaMartnez, Va
nesa LpezGonzlez, ngel CamposBarros, Jaime
Cruz, Encarna GuillnNavarro, Jaime Snchez del
Pozo,PabloLapunzina,SixtoGarcaMiaur,KarenE
Heath, Arancha Hevia, Christian Milani, Patricia L

pez,AdrianaCuervo,SilviaArboleya,SabrinaDuran
ti, Francesca Turroni, Sonia Gonzlez, Ana Surez,
Miguel Gueimonde, Marco Ventura, Borja Snchez,
AbelardoMargolles,ArturoLpezCastel,JuanHuer
tasMartnez,SantiagoRelloVarona,DavidHerrero
Martn, Ignasi Barrau, Silvia GarcaMoncls, Miguel
SinzJaspeado, Laura LagaresTena, Yaiza Nez
lvarez, Silvia MateoLozano, Jaume Mora, Josep
Roma, Nuria Toran, Sebastian Moran, Roser Lpez
Alemany,SoledadGallego,ManelEsteller,MiguelA.
Peinado, Xavier Garca del Muro, scar Martnez
Tirado,DavidPlaMartn,EduardoCalpena,Vincenzo
Lupo, Celedonio Mrquez, Eloy Rivas,Rafael Sivera,
TeresaSevilla,FrancescPalau,CarmenEspins,Fer
nando Lpez Daz, Jos Luis Ivorra, Aitor Aguirre,
Portadanmero50deGenticaMdicaNewscortesadeMartaYerca(http://yercablog.wordpress.com/).
50
NriaMontserrat,JuanCarlosIzpisaBelmonte,Vc
tor Lpez del Amo, Marta SecoCervera, Jos Lus
GarcaGimnez, Alexander J. Whitworth, Federico
V. Pallard, Mximo Ibo Galindo, Antonio Maraver,
Pablo J. FernndezMarcos, Manuel Serrano, Mara
ApellanizRuiz, MiYoung Lee, Cristina Rodriguez
Antona,MilanaFrenkelMorgenstern,AlfonsoValen
cia,PedroA.MateosGmez,MiguelF.Segura,Dou
glas Hanniford, Eva Hernando, Ignacio Varela Ego
cheaga, Eva RufinoPalomares, Isabel Fernndez,
Pedro Medina, Carlota RubioPrez , David Tambo
rero , Abel GonzlezPrez , Nuria LpezBigas, Ra
fael Rosell Alberto Cascn, Mercedes Robledo, An
drs J LpezContreras, Oscar FernndezCapetillo,
Mara JimnezSnchez, Ivon Cusc, Marta Codina,
Luis PrezJurado, Raquel BoquSastre, Snia Guil,
Almudena AvilaFernandez , Raquel PerezCarro ,
MartaCorton,CarmenAyuso,SantiagoA.Rodrguez
Segu,InsCebola,JorgeFerrer,LlusEspinosa,Car
lota Colomer, Alicia GuemezGamboa, Roco Acua
Hidalgo,MartaKulis,IakiMartinSubero,LauraTo
masRoca, Andrs Miguez, Jordi Alberch, Eduardo
Oliver,SlviaPrezLluch,RodericGuig,Montserrat
Corominas, Isaac GarcaMurillas, Jess Duque
Afonso, Laura Valle, Slvia Be, Jos Viosca, Laura
Fontrodona, Macarena RuizFerrer, Berta Luzn
Toro, Salud Borrego, Teresa Sevilla, Vincenzo Lupo,
Dolores MartnezRubio, Paula Sancho, Rafael Sive
ra,MaraJ.Chumillas,MarGarcaRomero,SamuelI.
PascualPascual, Nuria Muelas, Joaqun Dopazo,
JuanJ.Vlchez,FranciscoMartnezCastellano,Alfon
soJosCaroLlopis,IsabelAller,JuanLerma,Fernan
do G. Osorio, Jos M.P. Freije, Carlos LpezOtn,
Laia Richart, Francisco X. Real, Vctor J. Snchez
Arvalo Lobo, Laura GarcaPrat, Pura Muoz
Cnoves, Marta MartnezVicente, Mario Ezquerra,
Rubn FernndezSantiago, Carlos G. PerezGarcia,
JoanDuran,LlusBassas,SaraLarriba,LauraR.Boti
gu,LeticiaDazBeltrn,FranciscoJ.Esteban,Den
nis P. Wall, Alberto Moreno de la Gndara, Susana
Llanos, Ramn LorenzoRedondo, Carolina Soriano
Trraga, Jordi JimnezConde, Eva Giralt
Steinhauer,MarinaMolaCaminal,RosaM.Vivanco
Hidalgo, Angel Ois, Ana RodrguezCampello, Elisa
CuadradoGodia, Sergi SayolsBaixeras, Roberto
Elosua, Jaume Roquer, Chiara Ambrogio, Mariano

Barbacid,DavidSantamara, Miguel Ganuza,Raquel
Buj,MiquelA.Peinado,MireiaJord,MariamIbez,
Jos CarbonellCaballero, Miguel ngel Sanz, Jos
Cervera, Estela Selma Soriano, Mouli Chakraborty,
Rubn Artero Allepuz, Beatriz Llamus Troisi, Mara
SnchezOsuna,VictorJ.Yuste,IrantzuPallars,Sal
vador Ventura, Pedro M. EnriquezNavas, Ana I Ve
ga, Celia Medrano, Rosa Navarrete, Lourdes R Des
viat, Begoa Merinero, Pilar RodrguezPombo, Isi
dro Vitoria , Magdalena Ugarte, Celia PrezCerd ,
Beln Prez, Ines GarciaConsuegra, Alberto Blz
quez, Juan Carlos Rubio, Joaqun Arenas, Alfonsina
BallesterLopez, Danille Coenen, Adrin Gonzlez
Quintana,AntoniL.Andreu,MD,TomsPins,Jau
me CollCant, Alejandro Lucia, Gisela Nogales
Gadea, Miguel A. Martn, Carmen Dez Fernndez,
Berta Terr, Sofia Cuenca, Maria J.RuizCano, Juan
Ramn GimenoBlanes, Alfonso Jurado, Miguel Ga
llach, Clara Salas, Iria GomezDiaz, Laura Padron
Barthe,JoseJavierGrillo,CarlosVilches,JavierSego
via, Domingo PascualFigal, Enrique LaraPezzi, Lo
renzo Monserrat, Luis AlonsoPulpon, Pablo Garcia
Pavia,SandraD.Castillo,PauCastel,AinaraCastella
nosRubio, Jose Ramn Bilbao, Cristina Mayor
Ruiz,SergioRuiz,CristinaChamorro,AngelesMen
ca,FernandoLarcher,RodolfoMurillas,PilarRivero
Ros,SabineHilfiker,MiguelMuozRuiz,JosR.Re
gueiro, Edgar Fernndez Malav, Gabriela Jimnez
Valerio,OriolCasanovasySergiCastellvBel.
DANAGENE CIRCULATING SYSTEM
Purificacin y cuantificacin de cf-DNA a partir de fluidos biolgicos

DANAGENE Circulating DNA kit proporciona un mtodo rpido, seguro y conveniente para purificar y concentrar ADN circlulante de
elevada calidad, pureza y libre de inhibidores a partir de muestras frescas o congeladas de suero/plasma desde 1 ml hasta 3 ml
utilizando para ello un mtodo que utiliza 2 columnas.
EL ADN circulante total puede ser cuantificado utilizando el Cell-free human DNA detc-qPCR Test diseado para amplificar una regin de secuencia conservada de un gen repetido ms de cien veces en el genoma humano .Se presenta en un formato de tubos individuales listos para usar que contienen todos los componentes necesarios para llevar a cabo el ensayo cuantitativo.
Cuantificacin del ADN circulante de muestras de plasma
Muestra
Ct
Se recolectaron muestras de sangres de 8 pacientes con cncer de mama

( muestras 1 a 8). 2 muestras se utilizaron como controles de pacientes
sanos ( muestras 9 y 10) y 2 muestras de individuos sanos al que se aadieron 150 ng (muestra 11) y 300 ng (muestra 12) de ADN genmico
humano.
Copias / l
22.34
Copias
ensayo
6.8E+04
21.18
1.4E+05
2.8E+04
20.67
2.0E+05
4.0E+04
22.21
7.4E+04
1.5E+04
1.4E+04
22.43
6.4E+04
1.3E+04
Se aisl el ADN circulante a partir de muestras de 3 ml de plasma siguiendo el protocolo del DANAGENE Circulating DNA Kit y se cuantific utilizando el Cell-free human DNA detc-qPCR Test.
20.82
1.8E+05
3.6E+04
23.30
2.6E+04
7.2E+03
21.33
1.3E+05
2.6E+04
Hemos detectado con xito incrementos en las concentraciones del ADN

circulante en todos los pacientes con cncer respecto a los individuos sanos tal y como se demuestra en otros estudios.
26.31
5.0E+03
1.0E+03
10
28.46
1.2E+03
2.4E+02
11
20.78
1.5E+05
3.8E+04
12
19.47
4.5+E05
9.0E+04
Amplificacin mediante PCR Real-time

Amplificacin mediante PCR Real-time para cfhDNA dtec-qPCR Test (rojo) dirigido a
un gen multicopia no-truncado comparado con un gen monocopia (azul), utilizando ADN genmico humano como estndar.
Debido a la presencia de mltiples copias del gen seleccionado, la sensibilidad se
aumenta 2 logs (100 veces) para nuestro cfhDNA dtec-qPCR Test.
El mismo incremento de seal se observ
para el ADN circulante purificado.
Caractersticas
Campos de aplicacin
Cncer y diagnstico prenatal

Diferentes condiciones patolgicas como las enferme-
Permite concentrar el ADN circulante en volmenes de elucin pequeos
Muestras frescas o congeladas de plasma, suero u otros fluidos

biolgicos
2 kits diferentes para procesar muestras de 1 o 3 ml.

Eliminacin de contaminantes e inhibidores
No utiliza extracciones orgnicas o precipitaciones con alcohol
dades autoinmunes, enfermedades infecciosas, derrame cerebral, sepsis, trauma y trastornos hematolgicos
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Especificaciones
DANAGEN-BIOTED S.L
Centro de empresas BOSC LLARG
Crta.de La Roca Km 5.5
08924 Santa Coloma de Gramanet
SPAIN
www.danagen.es
info@danagen.es
50
NoticiasCortas
El primer atlas de sndromes de malformaciones
humanasendiferentespoblacionescontribuiral
diagnstico de enfermedades genticas en pa
cientesdeorigennoeuropeo.
http://research.nhgri.nih.gov/atlas/
UninvestigadordelaUniversitatdeValnciapar
ticipa en el descubrimiento internacional de un
potencialtratamientodelasepsis.
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Losgenesinfluyensobreelmicrobiomadelintes
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Recomendaciones para la integracin de la gen
micaenlaprcticaclnica
BowdinS,etal.Recommendationsfortheintegration
ofgenomicsintoclinicalpractice.GenMed.2016.Doi:
10.1038/gim.2016.17
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Adems, los autores harn una declaracin de ausencia de
conflictos de intereses. Para ms informacin sobre los
conflictos de intereses se puede consultar:
Drazen JM, et al. Uniform format for disclosure of compe ng interests in
ICMJE journals. N Engl J Med. 2009 Nov 5;361(19):1896-7. doi: 10.1056/
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Crick FH, et al. Is DNA really a double helix? J Mol Biol. 1979
Apr 15;129(3):449-57. doi:10.1016/0022-2836(79)90506-0
Libros y captulos de libro
Jorde LB, et al. Medical Gene cs. Fourth Edi on. 2010. Mosby.
Philadelphia. ISBN: 978-0-323-05373-0
Pginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la

l ma visita).
Revista
Gen ca
Mdica
News.
revistagene camedica.com/ [01-01-2015]
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l ma consulta:
Lista de las enfermedades raras por orden alfab co, Informes
Peridicos de Orphanet, Serie Enfermedades Raras, Julio 2014.
URL:
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Lista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe co.pdf
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www.revistageneticamedica.

En el nmero 50 de Gentica medica News:

Manuel Prez Alonso: La gentica es un campo apasionante para cualquier joven

Bases genticas de la miocardiopata dilatada familiar sometida a trasplante cardiaco

El desarrollo temprano embrionario de la especie humana al descubierto

Simbiosis metablica: nuevo mecanismo de resistencia a terapias antiangiognicas

Manuel Prez Alonso: La gentica es un campo apasionante para cualquier joven

MicroARNs regulan la expresin de una neurohormona que controla la maduracin

los profesionales sepan qu tcnicas tienen ahora

Qu consejo dara a los jvenes cientficos que se

Hace dos aos nos dimos cuenta de que la enorme

vista entre dentro del circuito de revistas cientficas

Adems, GenticaMdicaNewscuenta con un equi

La miocardiopata dilatada idioptica (MCD), carac

de MSC. Inicialmente se detectaron 24 mutaciones

Hershberger RE, Siegfried JD. Update 2011: clinical

Los resultados del trabajo permiten concluir que el

GarciaPavia P, et al. Genetics in dilated cardiomyo

parte de un sistema destinado a mantener la ho

ambas enfermedades, sino que tambin podemos

Fuente:Breakthrough Discovery in cause of motor

parte por qu algunas personas parecen mayores y

Investigadores de la Universidad de Rockefeller han

investigadores han podido determinar qu factores

Los resultados de diferentes estudios previos apun

Los resultados sern importantes

sndrome de hiperestimulacin en la fecundacin in

eje hipotalmicohipofisariogonadal durante la pu

Localizacindelhipotlamo, donde un conjun

Utilizando un modelo en ratn, los investigadores

Instituto Cataln de Oncologa IDIBELL hemos es

tan ms difciles de utilizar como diana teraputica.

animal. Estos estudios observan, al igual que noso

advances through understanding the molecular basis

res genticos germinalescon los que cada persona

ka implica la realizacin de pruebas de laboratorio

Los recientes brotes de enfermedad por el virus del

Dentro de este Plan se incluye el desarrollo de pro

donde sea necesario. Nuestro proyecto de biologa

Fuente:Rapid, lowcost detection of Zika virus using

Biologa Computacional en el MD Anderson Cancer

Fuente:Can gender play a role in determining cancer

Referencia:Yuan Y, et al. Comprehensive Characteri

Heath, Arancha Hevia, Christian Milani, Patricia L

Elosua, Jaume Roquer, Chiara Ambrogio, Mariano

DANAGENE CIRCULATING SYSTEM

Purificacin y cuantificacin de cf-DNA a partir de fluidos biolgicos

Cuantificacin del ADN circulante de muestras de plasma

Se recolectaron muestras de sangres de 8 pacientes con cncer de mama

Hemos detectado con xito incrementos en las concentraciones del ADN

Amplificacin mediante PCR Real-time

para el ADN circulante purificado.

Cncer y diagnstico prenatal

Permite concentrar el ADN circulante en volmenes de elucin pequeos

Muestras frescas o congeladas de plasma, suero u otros fluidos

2 kits diferentes para procesar muestras de 1 o 3 ml.

Variantes independientes de ADN asociadas a

Gua para los estudios cromosmicos en neopla

Un protocolo para evaluar las posibles acciones

Variantes genticas del gen TELO2responsables

Mutaciones recesivas en el gen TRMT10C provo

Recomendaciones para los estudios cromosmi

La exposicin temprana a patgenos, positiva