BIOTRANSFORMACIONES Y ACCION TOXICA:

Deactivacin o detoxicacin y bioactivacin o activacin.

Los organismos contienen un nmero de sistemas enzimticos
capaces de biotransformar compuestos XBs, al igual que
metabolizan los compuestos endgenos para convertirlos en
desechables, para transformarlos en otros ms hidrosolubles, que
sean mas fcilmente excretables. Las biotransformaciones pueden
inducir considerables cambios en la actividad biolgica de los XBs.
Si esta actividad decrece, el proceso se denomina de
bioinactivacin (detoxicacin) y si aumenta se denomina
bioactivacin (activacin). As pues, los efectos txicos de los
compuestos exgenos, frecuentemente no provienen de los
compuestos patrn sino de los metabolitos reactivos formados a
partir de ellos dentro de las clulas. Estas biotransformaciones de
compuestos relativamente inertes a metabolitos muy reactivos con
una toxicidad intrnseca mayor que la de los compuestos originales
se denomina activacion metabolica , bioactivacion o toxificacin
Esquema de biotransformaciones: activacines y desactivaciones

excreccin
METABOLITOS
NO TXICOS

Detoxicacin:La actividad biolgica (incluida la txica) de las

sustancias frecuentemente desciende con las biotransformaciones,
pero no siempre La biotransformacin que produce cambios de
aumento de hidrosolubilidad de una molcula y mejora su
excreccin, generalmente conlleva una disminucin del efecto
txico de la sustancia original y se puede definir como
bioinactivacin o detoxicacin. Habr menos acumulacin de la

sustancia en el organismo, su nivel descender y puesto que hay

una relacin general (dosis-respuesta) entre la concentracin de
sustancia y la intensidad de su efecto txico, este tipo de
biotransformaciones significan un descenso de la intensidad de la
accin biolgica.
La Detoxicacin, sigue diversos caminos en dependencia de la
naturaleza qumica del XB.
- Detoxicacin con grupos no funcionalesbenceno, toluenorequiere
2 fases
- Detoxicacin de nuclefilos-OH, -SH, -NH2conjugacin: S, Glu, Ac.
- Detoxicacin de electrfilosiones-GSH, epoxi hidrolasa, H-quinona
y DT-diaforasa
- Detoxicacin de radicales libresHO.glutation
- Detoxicacin de toxinas proteicasson eliminadas por proteasas o
por tioredoxina en los S-SEjemplos:
La hidroxilacin en el anillo de aminas aromticas 1s conduce a su
destoxicacin, mientras que la hidroxilacin en el N de la aminas
primarias conlleva activacin. Los estudios pioneros de James y
Miller (aos 40-50) con el colorante N-(CH3)2-4-amino-azo-benceno
(DAB), un hepatocarcingeno en ratas, demostraron la conversin
in vivo del compuesto qumico a productos derivados que eran
los que se unan a Ac. nucleicos y protenas, los corcingenos.
El b-naftil-amino tiende primero a ser metabolizado antes que a
causar cncer de vejiga y el 2-Acetilaminofluoreno (2-AAF) slo es
carcingeno despus de su biotransformacin a N-OH-AAF. Estos
hechos establecen la importancia de la activacin metablica en la
carcinognesis inducida qumicamente. Los aromticos policclicos
son cancergenos por la formacin de derivados oxidados.
BIOACTIVACIN:La reactividad aumentada en un XB puede ser
debido a:

Formacin de electrfilos,de radicales libres, de nuclefilos o de

reactivos red-ox
Esto no es extrao, puesto que hay que comprender que, la
introduccin de grupos polares en una molcula no solo aumenta
su capacidad para su eliminacin o para someterse a posteriores
reacciones de destoxicacin, sino que aumenta su reactividad hacia
otras muchas molculas, incluidas las biolgicas. Si un XB puede
reaccionar con un componente de un sistema biolgico (proteina,
DNA, etc, o cualquier metabolito del metabolismo celular) hay una
posibilidad razonable de que la clula se vea afectada por l. Si esta
influencia es adversa, significa que el XBmostrar un efecto txico.
REACCIONES DE BIOACTIVACIN mas frecuentes
OxidacinCit P450, FMO, Alcohol y aldehido deshidrogenasa, PGS
ConjugacinGlutatio transf., Sulfotrans., glucuronidacin
Des-conjugacinB-liasa de CYS-S- conjugados
Microflora intestinalHidrolasas

y reductasas.

AMINAS PRIMARIASN-

hidroxilacin

HIDROCARBUROS POLICCLICOSDerivados epoxi

Derivados azo-benceno
PCDD y PCBs coplanarTodos forman metabolitos reactivos
cancergenos,sustancias electrfilas que unen al DNA.

Otras reacciones de

biotransformacin que son reacciones de bioactivacin, son las de

oxidacin de los organofosforados, i.e., la transformacin del
insecticida parathion en paraoxon (cambia un >P=S por un >P=O). El
parathion es un organotiofosfato, cuya neurotoxicidad radica en la
inhibicin de la aceilcolinesterasa (AChE). La afinidad de la enzima
por el paraoxon (metabolito) es muy superior que la que mantiene
por el precursor. La reaccin de oxidacin que transforma al txico
en un compuesto mas hidrosoluble y mas fcilmente excretable, le
convierte tambin en un compuesto ms txico, producindose as
una bioactivacin. El paraoxon, no obstante, puede ser hidrolizado y
como consecuencia pierde su efecto txico sobre la AChE.
Los nitritos forman meta-hemoglobina. Los nitritos y las aminas
forman carcingenos en el organismo.
Conversin de nitrato, va nitrito en nitrosamina cancergena. La
formacin de nitrosamina puede tener lugar en el estmago (pH)
despus del consumo de alimentos ricos en nitratos (espinacas),
junto con un componente de la dieta que contenga aminas, que
pueden nitrosilarse.
Las nitrosaminas son carcinognicas porque sus metabolitos son
muy reactivos, por ejemplo la hidroxilacin de las N-nitrosaminas
procura procesos de metilacin sobre las bases nitrogenadas en el
DNA.

El arseniato es menos txico que el arsenito.

Las reacciones de oxidacin se consideran de detoxicacin;
pero en los tbulos renales lo que predomina es la reduccin,
activacin local.
El arseniato puede competir con el fosfato en la formacin del ATP y
en la absorcin tubular del rin. Estos compuestos de As pueden
reaccionar tambin con los grupos SH de las protenas y los
cofactores. Algunas biotransformaciones de XBs pueden afectar a
su capacidad de absorcin por otros organismos; por ejemplo el Hg
cuando es metilado por bacterias se hace ms liposoluble; la
afinidad del CH3-Hg por los grupos sulfidrilo (-SH) de las protenas
le convierte en bioactivo para otros organismos.
PRINCIPALES RUTAS PARA LA BIOTRANSFORMACIN DE
XENOBITICOS
Las reacciones de biotransformacion son conversiones enzimticas
de sustancias xenobiticas lipoflicas, generalmente a productos
hidroflicos, mas eliminables o excretables, las reacciones son a
veces son coincidentes con las que sufren los productos
metablicos endgenos (Vit. D, prostaglandinas, ). El conjunto de
reacciones biotransformadoras de XB suele agruparse en dos fases:
I y II.

+Un primer conjunto de reacciones, en las que la biotransformacin

es la conversin de compuestos lipoflicos (no polares) en
compuestos mas polares y por lo tanto algo ms solubles en agua,

mediante las reacciones llamadas de fase I,(oxidaciones,

reducciones e hidrlisis), que tienen lugar frecuentemente bajo la
catlisis de enzimas componentes de los sistemas llamados
oxidasas de funcin mixta (OFM). Estas reacciones producen
compuestos que pueden ser ms, igual o menos txicos que sus
predecesores. Aunque si es frecuente que sean ms reactivos, lo
que suele conllevar una mayor capacidad txica. Aunque la
degradacin completa de un XB requiere de muchas reacciones, el
ataque incial suele ser mediante las reacciones de fase I:
oxidaciones o reducciones. Las oxidaciones incluyen todas las
monooxigenasas dependientes del Cit P-450,las monooxigenasas
que contienen nucletidos de flavina y otras (ver tabla adjunta).

Son muchas las reacciones de oxidacin que conllevan la

bioactivacin de sus sustratos a travs de la formacin de puentes
epoxi. Este es el caso del benceno, u otros H. aromticos, cuya
oxidacin a fenol pasa por la formacin de un intermediario muy
reactivo, un epoxi. Este epoxi no es estable y la mayor parte de l se
convierte rpidamente en fenol.

A causa de su carcter electroflico, los epoxi pueden tambin

reaccionar con grupos nucleoflicos en biomolculas como las
protenas o el DNA, que pueden inducir dao en dichas molculas.
Algunas de estas reacciones en el DNA pueden producir
alteraciones que eventualmente deriven en cncer. Muchas de las
conocidas bioactivaciones carcinogenticas pasan por la
produccin de un intermediario reactivo electroflico. (EJEMPLOS
COMENTADOS ANTERIORMENTE).

Las reacciones de fase II son reacciones de conjugacin

(glucuronidacin, sulfonacin y formacin de Ac. mercaptrico),
donde los XBs polares en origen y los XBs que se han convertido en
polares por haber soportado reacciones tipo fase I,son conjugados
(ac. glucurnico, sulfato, glutation) con sustancias endgenas
hidroflicas. Estas reacciones enzimticas estn encaminadas a

aumentar an ms la hidrosolubilidad de sus sustratos y por lo

tanto hacerlos ms fcilmente excretables por el organismo.
Adems la mayor parte de los derivados conjugados tienen muy
baja actividad biolgica, por lo tanto muchas reacciones de la fase II
son reacciones de bioinactivacin en procesos de detoxicacin.
Aunque no siempre.