Hum Genet (2015) 134: 569-575

DOI 10.1007 / s00439-015-1537-6

investigacin original

Asociacin lineal entre el nmero de copias replicadas

DUF1220 y gravedad de la alteracin social en el autismo
JM Davis VB Searles rpida JM Sikela

Recibido: 29 Diciembre 2014 / Aceptado: 27 Febrero 2015 / Publicado en lnea: 11 Marzo 2015
Springe r-Verlag Berlin Heidelberg 2015

Las secuencias que codifican protenas dominios abstractos DUF1220 exhibir un

aumento humana especfica excepcional en nmero de copias y se han asociado
con varios fenotipos de tipo relacionados con el tamao del cerebro. El autismo es
una condicin altamente heredable y heterogneo caracterizado por su
comportamiento deficiencias sociales y comunicativas, y aument repetitivos y
estereotipados de comportamiento. Dado el patrn de crecimiento del cerebro
ACELER-ated observado en muchos individuos con autismo, y la asociacin
entre el nmero de copias DUF1220 subtipo CON1 y el tamao del cerebro, que
previamente investigado las asociaciones entre el nmero de copias CON1 y los
sntomas relacionados con el autismo. Se determin que el aumento del nmero
de copias CON1 se asocia con el aumento de Sever-dad de las tres caractersticas
conductuales del autismo. El presente estudio trata de replicar estos hallazgos en
una poblacin independiente (N = 166). Nuestros resultados demuestran una
rplica-cin de la relacin lineal entre el nmero de copias CON1 y la gravedad
de la alteracin social en los individuos con autismo, medida por el diagnstico de
autismo Entrevista Revisada Puntuacin de diagnstico social, de tal manera que
con cada copia adi-cional de CON1 Diagnstico Social Score aumentado

JM Davis y VB Searles rpida contribuyeron igualmente a este manuscrito.

JM Davis VB Searles rpida JM Sikela ()
Departamento de Bioqumica y Gentica Molecular y Humana Medicina Gentica y Genmica, Entrenamiento mdico
cientfico
un nd Neurociencias Programas de la Universidad de la Escuela de Medicina, Anschutz Medical Campus, Aurora, CO
80045 Colorado,

Estados Unidos
e-mail: James.Sikela@ucdenver.edu
JM Davis

Departamento de Psiquiatra de la Universidad de Colorado School

de Medicina, Anschutz Medical Campus, Aurora, CO 80045,
Estados Unidos

0,24 puntos (SE = 0,11, p = 0,036). Tambin se identific una tendencia anloga entre el nmero de copias
CON1 y el nivel de diagnstico Comu-nicative, pero sin reproducir exactamente la relacin entre el buque y el
nmero de copias CON1 comportamiento repetitivo Puntuacin de diagnstico. Curiosamente, estas
asociaciones parecen ser ms pronunciado en los nios mltiplex. Estos resultados, que representan la primera
replicacin de una relacin de buque dosis de genes con la gravedad de un sntoma primario de autismo, se
prestan ms apoyo a la posibilidad de que la misma familia de protenas de dominio implicado en la expansin
evolutiva del cerebro humano tambin puede estar implicado en la severidad del autismo.

Introduccin
Trastorno del espectro autista segn la clasificacin del DSM-5 representa un grupo de trastornos del
desarrollo que ofrecen los dficits de comportamiento en las medidas sociales y comunicativas, y el
aumento de comportamientos repetitivos y estereotipados inter-EST. Los nios y adultos con autismo
muestran una amplia het-hetero- de gravedad de los sntomas y la manifestacin (Levy et al., 2009) que,
teniendo en cuenta la fuerte gentica com-ponente de la enfermedad, sugiere un mecanismo etiolgico
ms complejo y variado (Folstein y Rosen-Sheidley2001 ; Geschwind 2011).
Un subgrupo de nios con autismo presentan un crecimiento ms rpido del cerebro, una circunferencia de
cabeza ms grande, y mayor nmero de neuronas que sus compaeros de desarrollo tpico (Courchesne et
al. 2003, 2005, 2011). Estos hallazgos sugieren que algunos casos de autismo implican las trayectorias de
crecimiento cerebral atpicos que pueden derivarse de los mecanismos que conducen a estructuras neuronales
excesivamente densos. Se ha sugerido que los fenotipos macrocephalic y de comportamiento son el resultado
directo de esta excesivamente denso patrn de neuronas, que puede sesgo conjuntivo Ure arquitecto para
favorecer a corta distancia y perjudiquen la conectividad de larga distancia, una mezcla crtico para el

funcionamiento social (Courchesne y Pierce 2005 ; Just et al 2012)..

Circunferencia de la cabeza de manera similar se ha implicado en el grado de deterioro en los individuos
afectados, de tal manera que una mayor circunferencia de la cabeza se asocia con la gravedad de los sntomas
Increas-ing (Deutsch y Joseph 2003;. Lainhart et al 2006; Davis et al2013;.. Casto et al 2013 ). Sin embargo, la
asociacin opuesta tambin se ha encontrado (Dementieva et al. 2005). Teniendo en cuenta la gran
heterogeneidad clnica de autismo y que gran parte del fenotipo se basa en la revisin clnica y el informe de
los padres, no es de extraar que los estudios aso-cin de indicadores biolgicos, como la cabeza circumferencia o varios marcadores genticos, se pueden identificar las diferentes asociaciones entre las diferentes
poblaciones autistas.

Nmero de copias de secuencias que codifican dominios DUF1220 previamente ha sido implicado en
el tamao del cerebro, que presenta una relacin positiva dependiente de la dosis (Dumas et
al. 2012). Dada la asociacin entre el crecimiento excesivo del cerebro y el autismo, y entre el tamao del
cerebro y gravedad de los sntomas, es por lo tanto posible que el nmero de copias variacin dominio
DUF1220 puede desempear un papel en los sntomas del autismo. Adems, las secuencias que codifican
dominios DUF1220 estn incrustados casi exclusivamente en la familia de genes NBPF en la regin
1q21.1 del genoma (Vandepoele et al 2005;. Popesco et al 2006;. 'Bleness et al 2012a, b.). Duplicaciones
a gran escala en esta regin, que contienen dominios DUF1220 han sido repetidamente con-conectado
con el autismo, macrocefalia y otros fenotipos-neurodevelop mentales (Mefford et al 2008;. BrunettiPierri y otros, 2008;. Dumas y Sikela 2009; Crespi y Crofts 2012; Dumas et al 2012;. Bleness et
al 2014;. Keeney et al. 2014b). Del genoma estudios de asociacin amplia, medio-tiempo, han implicado
la regin 1q21 en el autismo, sin embargo, no han sido capaces de identificar un gen causante (YlisaukkoOja et al 2004;. Goodbourn et al 2014.).

DUF1220 dominios se expanden nica y excepcionalmente en el linaje humano de tal manera que el nmero
de copias en el genoma aumenta al aumentar la filogentica Proxim-dad a los seres humanos (Popesco et
al 2006;. Bleness et al 2012a.). Los dominios se pueden agrupar en 6 subtipos diferentes en funcin de la
similitud de secuencia: conservadas (CON) clados 1, 2 y 3 y clados especfica linaje humano (HLS) 1, 2, y 3
( 'Bleness et al 2012a.). A diferencia de muchas regiones vari-capaces de nmero de copias en el genoma, los
dominios DUF1220 son las regiones que muestran una distribucin de Gauss en la poblacin humana, lo que
sugiere que pueden conferir una amplia y continua rango de variacin en el fenotipo (s) que afectan de
codificacin (Davis et al. 2014A). El aumento de nmero de copias DUF1220 CON1 se ha asociado con un
aumento de volumen de la estera-ter gris en individuos sanos (Dumas et al. 2012), de forma incremental mayor
nmero de copias CON2 se ha asociado con la mejora de la cognicin (Davis et al. 2014b), y el aumento de
DUF1220 ex pression se ha implicado en la promocin deproliferacin de clulas madre neuronal (Keeney

et al. 2014A).
Teniendo en cuenta estos resultados, la hiptesis de que en trabajos anteriores que CON1 estara
asociada con sntomas de autismo y exhibira un efecto de dosis similar. Hemos encontrado que el
aumento del nmero de copias de CON1 tena una relacin dosis-respuesta lineal con los sntomas del
autismo, de tal manera que con un mayor nmero de copias del subtipo CON1 de DUF1220,
comportamiento social, comunicativa y repetitivo fenotipos cada convirti progresivamente ms grave
(Davis et al . 2014A). Este estudio trata de replicar estos hallazgos en una muestra independiente y
explorar las asociaciones entre HLS1 y caractersticas relacionados con el autismo.

mtodos
166 blancos no hispanos, sobre todo las personas con autismo o multiplex espectro autista segn la
clasificacin del autismo de diagnstico horario de observaciones (ADOS) y con la vid en tierra escalas de
conducta adaptativa (VABS) puntuaciones estandarizadas sociales por encima de 20 fueron seleccionados para
estudios de replicacin. 144 de estos individuos tenan puntuaciones de CI disponibles. El Programa de
Observacin Diagnstica del Autismo fue utilizado como un mecanismo de matricula-cin pero no para la
evaluacin de la gravedad debido a las medidas de gravedad no triviales previstas en el ADOS. Sever-dad
medidas fueron tomadas en lugar de las evaluaciones ms estandarizadas (ver ms abajo). Multiplex individuos
fueron seleccionados pref-erentially debido a la evidencia previa sugiere que los efectos ms pronunciados de
nmero de copias DUF1220 CON1 sera identificable en este grupo (Davis et al., 2014A). Se seleccionaron los
individuos blancos no hispanos en el control de estratificacin de la poblacin.
Gotita PCR digital (ddPCR) se utiliz una tcnica de PCR de tercera generacin para ensayar CON1 y copia
HLS1 nmero como se describe en (Bleness et al. 2014). Primer secuencias fueron los siguientes: CON1
Izquierda 'AATGTGCCATCACTTGTT CAAATAG', Haga'GACTTTGTCTTCCTCAAATGTG ATTTT ',
Hyb-'CATGGCCCTTATGACTCCAACCAGCC'; HLS1 Izquierda-'GCTGTTCAAGACAACTGGAAGGA ',
Haga'GGGAGCTGCTGGAGGTAGT', Hyb-'AGAGC CTGAAGTCTTGCAGGACTCAC '; RPP30 referencia
Izquierda-'GATTTGGACCTGCGAGCG
',
Haga'GCGGCT
GTCTCCACAAGT',
Hyb-'TTCTGACCTGAAGGCTCT GCGC '. La desviacin estndar de las mediciones de CON1 vari de 0,57
a 3,4 copias de copias con una muestra a un 7,6 por triplicado. Desviacin estndar HLS1 vari de 3,1 a 28. Es
importante destacar que, mediciones repetidas se llevaron a cabo por triplicado y se utiliz el valor medio para
maximizar la precisin como se describe en los mtodos de medicin de la exposicin (White et al. 2008).

Puntuaciones de los sntomas del autismo se tomaron de la entrevista de diagnstico del autismo revised (ADI-R), el VABS, y
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571

tabla 1 Las caractersticas completas de

poblacin (n = 166)

Caracterstica

Proporcin del total (%)

Sexo masculino)

79.8

1er cuartil

Media

Mediana

3er cuartil

Multicine

96.4

Aos

7.8

10.6

9.9

12.5

Puntuacin ADI-R Diagnstico Social

Puntuacin ADI-R comunicacin verbal de
diagnstico
Puntuacin ADI-R repetitivo Comportamientos
de diagnstico

16.0

20.2

21.0

25.0

13.0

16.4

17.0

20.0

4.0

6.1

6.0

8.0

Puntuacin VABS Estndar Social

Cuervo matrices de coeficiente

53.0

64.1

64.0

74.0

intelectual (n =144)
El nmero de copias CON1

93.2
63

Clasificacin ADOS (autismo, SPECTR um)

El nmero de copias HLS1

69.1, 31.0

185

100
66

100
66

110
69

198

196

209

las matrices progresivas de Raven (RPM). Todos los ADN se obtuvieron a partir de lneas celulares de la
rama de Rutgers del intercambio de recursos genticos del autismo (Lajonchere 2010). Todos los anlisis
de ADN se realizaron en un hombre-ner ciego, randomizado, para proteger contra errores de clasificacin
diferencial. Ran-asignacin al lder de la clasificacin errnea no diferencial de la exposicin es un paso
muy importante en este trabajo, y sugiere que los resultados presentados son estimaciones conservadoras
(White et al., 2008).
anlisis estadstico
Los ensayos se llevaron a cabo en placas de 96 pocillos ya pesar de una alta reproducibilidad (r> 0,9) la
variabilidad de la existe una placa a otra, de tal manera que existen correlaciones sutiles dentro de placas y
existe variabilidad entre las placas. Para dar cabida a esto y para calcular con mayor precisin los errores
estndar y estimaciones beta, hemos utilizado modelos mixtos con estimacin de mxima perfectas lihood con
una ordenada al azar para la placa simi-lar al trabajo previo (Yu et al 2008;.. Zhang et al 2013). La muestra se
anida dentro de la placa para tener en cuenta el diseo experi-mental en todos los anlisis de regresin. Akike
Criterio Informa-cin sugiere un modelo de marcado ajuste mejorado en los anlisis cognitivos HLS1 y era
poco informativo en CON1 anlisis. Covariables sexo, la edad, la circunferencia de la cabeza, HLS1, y el CI
RPM fueron explorados en todos los modelos. Modelos reducidos, incluyendo CON1, se desarrollaron a travs
revs selec-cin. Covariables que se mantuvo en el anlisis Score Social ADI-R fueron CON1 (p = 0,036) y el
CI (p = 0,02). CON1 (p = 0,07) y HLS1 (p = 0,046) permanecieron en el anlisis de la comunicacin ADIR. El anlisis incluy VABS CON1 (p = 0,11), HLS1 (p = 0,02), CI (p = 0,005) y la edad (p <0,001). A pesar
de que CON1 no universalmente satisfacer una alfa estricta de menos de 0,05, se dej en mod-els para explorar
los efectos de tendencia (Tabla 2). Investigaciones de CI efectos clasificados por grupo de edad media (<10.6)
debido a los hallazgos previos de que c ognitive efectos de DUF1220 pueden ser ms pronunciados en los
hombres menores de 11 (Davis et al., 2014b) exploraron. HLS1 fue la nica covariable significativa en el

coeficiente intelectual anlisis. Como se trata de un estudio de replicacin independiente y los resultados
estn correlacionados entre s (r = 0.36- 0.65), las correcciones que asumen la independencia son exceexcesivamente conservadores. Como tal, que no hacen correcciones para comparaciones mltiples en los
anlisis realizados. R ver-sin 3.0.2 ( http://cran.r-project.org/ fue utilizado) con el paquete nlme (Bates et
al. 2011) para los anlisis.

resultados
En la poblacin de 166 individuos blancos no hispanos con autismo, el nmero de copias CON1 vari de
54 a 78 copias diploides, y el nmero de copias HLS1 de 125 a 257 copias diploides. Como en el estudio
anterior, el nmero de copias de cada clado sigui una distribucin gaussiana (Tabla 1). Nmero de copias
CON1 tambin exhibi un rango similar a la encontrada en la poblacin anterior (56-88 copias, Davis et
al. 2014A). En esta poblacin, las puntuaciones de ADI-R estn correlacionados entre s de tal manera
que Com-municacin Social y puntuaciones (r = 0,65), Partituras comportamiento repetitivo y
Social (r = 0,36) y Comunicacin y Resultados comportamiento repetitivo (r = 0,39) co-variar. Nmero
de copias de CON1 y HLS 1 tambin se correlacionan ligeramente (r = 0,24).

Hemos identificado una asociacin entre el aumento de las copias de CON1 y el aumento de
Diagnstico de Autismo Entrevista Revisada (ADI-R) Puntuacin de diagnstico (p Social = 0,036), por
mucho que nos encontramos en la investigacin original (Tabla 2). Con cada copia adicional de CON1
Diagnstico Social Score aument 0,24 puntos (SE = 0,11), convirtindose progresivamente en favor de
los ms graves. Nosotros tambin las tendencias identificadas entre el aumento de las copias CON1 y
tanto el aumento de ADI-R verbal comunicativo diagnstico Score and Behavior Scales disminuy
Vineland Adaptive Puntuacin (VABS) Adaptativo Social,

Tabla 2 CON1 ajustado replicacin puntuacin de diagnstico sociales

valor
asociaciones CON1

SE

de p

ADI-R Diagnstico Social Score, un estudio 1

ADI-R Diagnstico Social Score, Estudio 2

0.25 0.11 0,021

0.24 0.11 0,036

ADI-R comunicacin verbal de diagnstico

0.18 0. 08 0,030

Score, estudio 1
ADI-R comunicacin verbal de diagnstico
La puntuacin, Estudio 2
ADI-R comportamiento repetitivo Puntuacin
de diagnstico,
un

0.16 0.09 0,072

0.10 0.05 0,047

Estudio 1 una
ADI-R comportamiento repetitivo Puntuacin
de diagnstico,
Estudio 2

0.00 0.05 1.0

Puntuacin VABS Estndar Social, unestudio 1

- 0.43 0.23 0,056

Puntuacin VABS Estndar Social, Estudio 2

- 0.38 0.26 0,143

un

Davis et al. (2014A)

Tabla 3 Asociaciones HLS1 ajustados del presente estudio

valor
SE

de p

asociaciones HLS1

ADI-R comunicacin verbal de diagnstico

- 0.04 0.02 0,046

S ncleo
Puntuacin VABS Estndar Social
Cuervo matrices de coeficiente intelectual en
nios menores de
10,6 aos

\ 572

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0.14 0.06 0,023

0.19 0.08 0,025

resultados similares a la investigacin inicial (Tabla 2). La asociacin identificada originalmente entre CON1 y
comportamientos repeti-tivas en el estudio anterior no se repiti aqu.

Tambin se investig la asociacin entre los HLS1 nmero de copias y los sntomas relacionados con
el autismo. HLS dominios representan un candidato atractivo para los sntomas neurolgicos influe-cin,
ya que representan la mayor parte de la expansin nica y sin precedentes de DUF1220 nmero de copias
entre los humanos y los primates no humanos. Aproximadamente, 149 copias de secuencias de dominio
de tipo DUF1220 HLS se han aadido al genoma humano desde la divergencia de chimpanc ( 'Bleness et
al. 2014). En la poblacin autista examinado, se identificaron las asociaciones de proteccin entre el
aumento de nmero de copias HLS1 y disminucin de la gravedad de los sntomas parecidos al
autismo. El aumento de nmero de copias de HLS1 se asoci con una mejor puntuacin de adaptacin
social, medido desde la VABS (p = 0,02), la mejora de puntuacin ADI-R verbal comunicativo de
diagnstico (p = 0,046), y un aumento progresivo IQ en nios menores de 10,6 (n = 80), medida por el
Matrices Raven (p = 0,02) (Tabla 3). Estas asociaciones no se identificaron en la poblacin original, que
puede ser debido a las caractersticas de grupo de este estudio que son sutilmente diferentes a los
encontrados en la poblacin de estudio original (discutido ms adelante).
Discusin
Sntomas y subtipos de autismo DUF1220 CON1
Este informe presenta una rplica de nuestro estudio anterior que demuestra una asociacin lineal entre el
nmero de copias CON1 y cada vez ms deteriorada Score-Diag nstico Social, medida por el ADI-R. Esta
asociacin, que implican dosis DUF1220 en la severidad de un fenotipo autista primaria, ahora ha sido
validado en dos poblaciones inde-tes de los individuos con autismo. Es particu-larmente importante tener en
cuenta que las magnitudes de los efectos (valores beta) de CON1 son notablemente similares en las mtricas
sociales y comunicativas a pesar de la excepcional heteroge-neidad de la condicin. A pesar de que CON1 se
acerc, pero no alcanz significacin estadstica en los commun efectos similares, la re presentado hallazgos
complicadas dan credibilidad a la hiptesis de que el nmero de copias DUF1220 CON1 puede modular los
sntomas sociales en individuos autistas. Adems-aliado, la capacidad social, medido en estos estudios es muy
dependiente de informe de los padres. Aunque la ADI-R es un estndar de oro clnica, la mejora continua de las
mtricas sociales va a refinar la evaluacin de la condicin y precisas aso-ciaciones entre el funcionamiento
social y CON1 copia num-ber puede aclarar ms. Futuras investigaciones de CON1 en poblaciones
excepcionalmente bien phenotyped con medidas sociales adi-cional como la respuesta social calificacin o un
fenotipo social latente tambin puede aclarar an ms la relacin entre los sntomas CON1 y sociales
relacionados con el autismo. La asociacin re previamente anlisis icacin o el anlisis social basada en VABS,
el hecho de que los valores beta son muy similares con los errores estndar similares (Tabla 2) sugiere que con
un estudio ms amplio estos Asso-aso- tambin pueden ser importantes. Teniendo en cuenta estos
altamente portado entre el nmero de copias CON1 y la gravedad de las conductas repetitivas, sin embargo, no
replicarse. Esto puede indicar un resultado espurio en el anlisis inicial o puede indicar que hay diferencias
importantes, tal vez no medidas, entre las poblaciones que afectan a la asociacin entre CON1 y la gravedad de
los sntomas comportamiento repetitivo.
El autismo es muy heterogneas y diferentes COVAR-iates eran importantes en estas investigaciones con
CON1. Esto puede sugerir que estas poblaciones son sutilmente diferentes-ent. Es importante destacar que,
despus de ajustar el efecto de CON1 es independiente de otros predictores de los sntomas de la condi-cin e
implica a ms CON1 por tener un papel especfico en la capacidad social relacionado con el autismo. Adems,
nuestra anterior Inves-tigacin sugiere que los efectos CON1 son ms importantes en los individuos multiplex,
y esta investigacin demostr la misma asociacin. Estos hallazgos sugieren que el papel de CON1 puede ser
ms importante en individuos relativamente ms altos-cin de funcin con el autismo. Muchos estudios
genmicos relacionados con el CNV anteriores, por su parte, se han centrado en rara, ms grande eventos de

escala en los individuos con autismo simplex (Sebat et al 2007;. O'Roak et al 2012;.. Girirajan et

al 2013). En estas poblaciones simple que hasta el 10% de los casos se puede explicar por raras VNC
(Sebat et al., 2007). Simplex indi-per-, sin embargo, no pueden ser exclusivamente representativos de la
poblacin autista, ya que con frecuencia presentan una mayor prevalencia de la discapacidad intelectual,
el dimorfismo (Miles et al., 2005) y el deterioro cognitivo en relacin con los individuos de varios
complejos (Davis et al. 2013 ). Nuestros hallazgos sugieren un posible papel de la variacin comn de
CON1 copia num-ber en nios mltiplex y, como tal, elija una nueva direccin promis-cin en la
investigacin del autismo. Expandir los esfuerzos genmicos para investigar los nios y sus familias
multiplex, como miembros de la familia no afectados han compartido rasgos subclnicos (Virkud y
otros, 2009;.. Constantino et al 2010), podran identificar asociaciones importantes entre CON1 y
fenotipos de tipo social. La ampliacin de la investigacin genmica ms all de las investigaciones
basadas en simplex tambin es importante teniendo en cuenta que una gran parte de los nios con autismo
tienen un coeficiente intelectual por encima de 70, una caracterstica no es tan comn en los nios
simplex (Charman et al. 2011). Adems, entre hermanos recurrencia podra ser ms comn de lo que se
inform anteriormente (Constantino et al., 2010), lo que sugiere que los casos de mltiplex puede
comprender una porcin mayor de casos que se crea anteriormente.
Sntomas y subtipos de autismo DUF1220 HLS1
Curiosamente, hemos identificado una asociacin protectora entre el nmero de copias HLS1 y el autismo
sntomas, de tal manera que un aumento de copias HLS1 se asociaron con mejora de los sntomas. Estos
resultados no fueron vistos en la poblacin original y an no se han replicado. La falta de rep-pu- podra
deberse a diferentes poblaciones de caracteres-cas entre los estudios y el tamao de la muestra disponible. La
obra original identific el efecto social CON1 ms pronunciado en las personas mltiplex. La estratificacin en
que el anlisis reduce el tamao efectivo de la muestra por la mitad dando 85 individuos mltiplex para realizar
anlisis multiplex-especfica. Esto tendra un poder disminuido para detectar los efectos menores de HLS1 que
pueden ser ms pronunciados en multiplex indi-per- tambin. Este estudio tuvo como objetivo replicar nuestros
hallazgos originales mediante el examen de una muestra ms grande de la mayora (96%) nios multiplex, y se
encontr una relacin protectora entre el aumento del nmero de copias HLS1 y tanto los sntomas de autismo
de comunicacin y Matri-ces IQ progresiva (RPM) de Raven. Los resultados cognitivos son consistentes con
los anlisis previos de DUF1220 en jvenes con desarrollo normal, lo que demuestra que el aumento de copia
num-ber de CON2 se asociaron significativamente con el aumento Escala Wechsler de Inteligencia para Nios
IQ (WISC) en los hombres menores de 11 aos (Davis et al. 2014A ). Investiga-ciones futuras con muestras
ms grandes de nios mltiplex deben ser informativos en las pruebas d e la replicabilidad de nuestras
conclusiones respecto del nmero de copias HLS1 y relacionados con el autismo Symp-toms. Estas

investigaciones tambin pueden dilucidar la naturaleza de las asociaciones de proteccin con HLS1, ya
que estos find-Ings sugieren una asociacin con el CI puede jugar un papel mediador. Como ajustes de CI
no cambiaron la versin beta observado con el estndar VABS Social HLS1 Resultado anlisis, parece
que hay una relacin compleja en la que HLS1 y el CI se asocian entre s, pero tambin afectan de forma
independiente los sntomas relacionados con el autismo. Tambin hay que sealar que esta muestra de
individuos haba IQ medida desde el RPM. La investigacin futura en esta rea debe considerar
seriamente el RPM para la investigacin cognitiva como el coeficiente intelectual de los nios autistas
puede haber sido subestimado histricamente (Dawson et al., 2007) y fenotpica medidas precisas debera
mejorar nuestra comprensin de la funcin y HLS1 IQ puede jugar en otros sntomas relacionados con el
autismo.

Conclusin
Desentraar la naturaleza exacta de estas relaciones requerir tanto el fenotipo ms precisa y
investigaciones ms completas de la naturaleza y localizacin de DUF1220 el cambio de nmero de
copias en el genoma. ddPCR, la herramienta de ensayo utilizado en este estudio, produce un esti-mate
genmico global del nmero de copias, pero es incapaz de localizar copia num-ber cambios
en genes especficos NBPF. Esto es especialmente importante dado que CON1 y HLS1 subtipos se
encuentran en numerosos genes NBPF que se intercalan entre muchos genes no NBPF en la regin
1q21. Es plausible que el nmero de copias alteracin de determinadas CON1 y copias HLS1 puede estar
contribuyendo a la etiologa del autismo, mientras que los cambios en otras copias CON1 y HLS1 no lo
hacen. Conocimiento de ltima generacin de este tipo de localizaciones puede informar a nuestra
comprensin de las asociaciones DUF1220 con la etiologa del autismo, particularmente a la luz del
hecho de que no hay diferencias aparentes en el nmero global de copia DUF1220 entre los individuos
con autismo y los de desarrollo tpico (Davis et al., 2014A). Adems, el hecho de que la relacin entre

CON1 y el nivel de comunicacin de diagnstico fue casi significativa despus de ajustar por HLS1
sugiere una compleja relacin entre las variaciones de dominio DUF1220 dosificacin subtipo y sntomas
relacionados con el autismo, y quizs etiologa. Por ltimo, aunque no se detectaron diferencias entre el
nmero de copias de los individuos con autismo y no relacionados pares (Davis et al., 2014A), esto no
impide que las posibles diferencias que puedan existir dentro de las familias afectadas. A medida que las
tecnologas mejoran, la identificacin de las variaciones de genes especficos y especficos de dominio
podra arrojar luz sobre los mecanismos causales que median la relacin entre el nmero de copias
DUF1220 y el autismo.
Los resultados presentados demuestran una significativa aso-ciacin entre el nmero DUF1220 copia y
subtipo

la severidad del autismo. En concreto, el nmero de copias HLS1 parece mostrar una asociacin protectora con
la puntuacin de Comunicacin diag-nstico, VABS Score Social, y Raven matrices de coeficiente
intelectual. CON1 aumento del nmero de copias, por su parte, exhibe una asociacin lineal sig-significa- con
una mayor severidad de Diagnstico Social Puntos en el autismo y una asociacin de tendencia con una mayor
severidad de comunicacin de diagnstico Score. Para nuestro conocimiento, este representa la primera
replicacin de una relacin de dosis de genes con la gravedad de un sntoma primario de autismo. Este es un
efecto importante y singular dado el amplio rango de severidad observado en individuos con autismo y refuerza
nuestra sugerencia de que el nmero de copias polymor-fica secuencias de genes tales como DUF1220 pueden
ser importantes contribuyentes y underexamined a genticos condi-ciones complejas (Davis et al. 2014A). Este
es tambin el segundo de los dos nicos informes que exploran la relacin entre la dosis de un nmero de
secuencia copiar altamente polimrficos con la heterogeneidad de la condicin de autismo. En los estudios
genticos de autismo, la condicin es frecuentemente clasificado dicotmica (es decir, el autismo o no
afectado) cuando la identificacin de factores de riesgo, a pesar de la variacin del fenotipo en el autismo es
sustancial y bien documentada.Esta clasificacin puede ser una simplificacin excesiva y los estudios que
responden directamente a la heterogeneidad de la condicin estn garantizados. A pesar de las limitaciones de
las mediciones imperfectas comunes en condiciones complejas, los resultados presentados aqu proporcionan
un incentivo adicional, y novedosa direccin, para explorar ms a fondo el papel de los dominios DUF1220 en
la gravedad y la etiologa del autismo.
Agradecimientos financiacin de este trabajo fue proporcionada por el NIH subvencin R01 MH081203 (JMS), por SFARI
309230 subvencin piloto de la Fundacin para la Investigacin del Autismo Simons (JMS), y por un Colo-rado clnica y
traslacional Science Institute (CCTSI) Premio TL1 TR001081 (VBSQ).Agradecemos los recursos proporcionados por el
intercambio gentico del autismo en recursos (ACEPTA) Con-consorcio y las familias AGRE participantes. Tambin se
agradece a Nathan Anderson por su excelente asistencia tcnica.

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