DIAGNSTICO DE LAS INMUNODEFICIENCIAS

PRIMARIAS
JM Garca Martnez, L Santos-Dez, L Dopazo
Seccin de Alergia e Inmunologa Clnica, Servicio de Pediatra.
Hospital Universitario Cruces, Baracaldo. Vizcaya.
Garca Martnez JM, Santos-Dez L, Dopazo L. Diagnstico de las inmunodeficiencias primarias.
Protoc diagn ter pediatr. 2013;1:81-92

INTRODUCCIN

IDP, el desconocimiento de las mismas por los

profesionales lleva frecuentemente a infradiagnstico o a retraso diagnstico, con morbimortalidad significativa e importante impacto social y econmico2, evitables en gran
parte al disponer actualmente de tratamientos altamente eficaces e incluso curativos
(medidas de soporte, antibiticos, tratamiento sustitutivo con gammaglobulina, trasplante de progenitores hematopoyticos). Sin embargo, es relativamente fcil sospechar IDP, en
base a un conjunto de sntomas y signos que
permiten identificar patrones clnicos bastante bien definidos3.

Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son un

grupo de casi 200 enfermedades de origen gentico en las que existe una alteracin cuantitativa y/o funcional de los diferentes mecanismos implicados en la respuesta inmunolgica.
Ello origina predisposicin aumentada a infecciones sobre todo, pero tambin a procesos
autoinmunes, alergia y cncer. Se conoce el
defecto molecular en la mayora de ellas, aunque se siguen describiendo nuevos genes cuyas mutaciones originan inmunodeficiencia
primaria, y nuevos fenotipos clnicos.

Adems, un estudio inicial muy sencillo (hemograma y cuantificacin de inmunoglobulinas) puede detectar hasta la mitad de las IDP.

Constituyen una patologa ms frecuente de

lo que hasta ahora se crea (prevalencia de
hasta 1/12001 (excluyendo el dficit de IgA,
que es asintomtico en la mayora de casos), al
menos tan frecuente como la fibrosis qustica
o la diabetes tipo I. Aunque las inmunodeficiencias secundarias son mucho ms frecuentes que las primarias en el adulto, en el nio el
peso de las primarias es mucho ms relevante.
Siendo pues importante la prevalencia de las

PATRONES DE PRESENTACIN CLNICA

DE INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
La mayora de los pacientes con IDP se ajusta a
alguno de los ocho patrones clnicos descritos
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a continuacin3, que si son conocidos ponen

en la pista para poder diagnsticarlas. Se debe
tener un alto ndice de sospecha clnica de las
mismas.

Inmunodeficiencia Variable Comn (IDVC)

(adolescente y adulto).
Diagnstico diferencial:
Malabsorcin.
Enfermedad inflamatoria crnica intestinal.
Trasplante de clulas progenitoras
hematopoyticas.
Inmunosupresin (quimioterapia,
corticoides, inmunosupresores).

1. Infecciones recurrentes de las vas

respiratorias (superiores e inferiores)
Dficit de anticuerpos.
Dficit del complemento (va clsica, C3,
factor I, etc.).

Inmunodeficiencias secundarias (virus de

la inmunodeficiencia humana [VIH], citomegalovirus [CMV] prenatal, rubeola congnita).

De modo menos especfico, todas las IDP

pueden presentarse con infecciones respiratorias recurrentes.
Diagnstico diferencial:
Lactante o preescolar sano escolarizado.
Asma/alergia (causa ms frecuente
de infeccin respiratoria y sinusitis
recurrentes).

3. Abscesos cutneos recurrentes/abscesos

profundos (hgado, pulmn, hueso)
Deficiencia fagocitosis (enfermedad granulomatosa crnica, dficit de adhesin leucocitaria, sndrome de hper-IgE).
Diagnstico diferencial:
Diseminacin hematgena de infecciones cutneas.
Eccema sobre infectado.

Fibrosis qustica.
Discinesia ciliar.
Malformaciones broncopulmonares.

4. Infecciones oportunistas, o curso

inusualmente grave de las infecciones
(virus, hongos)

Obstruccin (tumores bronquiales, fstula

teraqueoesofgica, reflujo gastroesofgico).

Inmunodeficiencia combinada grave.

Hipertrofia adenoamigdalar.

5. Infecciones recurrentes por el mismo

germen, o infecciones graves por
determinados grmenes

2. Retraso de desarrollo
pondoestatural/diarrea crnica

Neisserias recurrentes: complejo de ataque

de membrana del complemento (deficiencia de factores C5 a C8).

Inmunodeficiencia combinada grave (IDCG)

(desde el periodo neonatal).

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Neumococo (infecciones graves): defectos

de sealizacin de los receptores de membrana TLR (TLR4: mutaciones en IRAK4,
Myd88, NEMO).

F iebre recurrente: sndromes de fiebre peridica (enfermedades autoinflamatorias).

P rocesos linfoproliferativos (y otros cnceres): se asocian a varias ID (IDVC, enfermedad de Bruton, sndrome de Wiskott Aldrich, ataxia-telangiectasia, IDCG). Puede
ser forma de debut de enfermedad linfoproliferativa ligada a X.

Micobacterias/salmonella: defecto del eje

IFNg/IL12-23/receptores/STAT1.
Candidiasis mucocutnea crnica: mltiples entidades (deficiencia de IL17, de
IL12/23, Hiper IgE autosmico dominante y
recesivo, dficit de CRD9, adems de casos
de etiologa no conocida).

Inflamacin incontrolada: enfermedades

por desregulacin (hemofagocitosis).
7. Combinacin tpica de hallazgos clnicos
(sndromes)

Virus de Epstein-Barr (EBV): sndrome linfoproliferativo ligado a X.

Ataxia y Telangiectasias (ataxia-telangiectasia).

Herpes virus (menigoencefalitis herptica):

defectos de sealizacin de TLR (TLR3: mutaciones en UNC93B1, TLR3 y TRAF).
Diagnstico diferencial:
Problemas locales (fistulas de LCR,
quistes epidermoides).

Cardiopata, fenotipo especial, hipocalcemia (sndrome de Di George).

Eccema, trombocitopenia (sndrome de
Wiskott-Aldrich).

6. Enfermedad autoinmune o inflamatoria

crnica, linfoproliferacin, defectos
de la inflamacin

Cada tarda del cordn umbilical (defectos

de molculas de adhesin).

Enfermedades autoinmunes (citopenias,

LES, endocrinopatas): Inmunodeficiencia
variable comn (IDVC), defecto de CD40 ligando (sndrome HiperIgM tipo I), sndrome linfoproliferativo autoinmune, poliendocrinopata autoinmune (APECED),
inmunodisregulacin poliendocrinopata
enteropata ligado a X (IPEX).

Hay muchas otras combinaciones de hallazgos constitutivas de sndromes en los

que la inmunodeficiencia puede ser una
manifestacin importante4.
8. Angioedema: dficit de C1 esterasa
Adems, puede haber alteraciones analticas
o de imagen en exploraciones rutinarias, que
en contextos determinados pueden proporcionar una informacin muy valiosa sugestiva
de alguna IDP:

I nflamacin dbil: cada de cordn retrasada, cicatrizacin lenta de heridas, fiebre escasa, marcadores de inflamacin ausentes:
defectos de inmunidad innata (TLR4) y de
adhesin leucocitaria.
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Linfopenia (IDCG).

Ausencia de adenoides (RX), ausencia de

timo (RX, RNM) (IDCG y Agammaglobulinemia congnita).

Linfocitosis (ID combinada con linfoproliferacin oligo- o monoclonal).

Neutropenia (neutropenia congnita).

CLASIFICACIN DE LAS IDP.

MANIFESTACIONES CLNICAS ESPECFICAS

Neutrofilia (sndrome de adhesin leucocitaria).

La clasificacin tradicional de las IDP se hace

segn el defecto inmunolgico subyacente, y
cada grupo va a presentar unas caractersticas
comunes cuyo conocimiento va a ayudar a
orientar el diagnstico5,6:

Eosinofilia (sndrome de Omenn, sndrome

de hiper IgE, sndrome de Wiskott Aldrich).
Trombocitopenia con plaquetas pequeas
(sndrome de Wiskott Aldrich).

1. Inmunodeficiencias combinadas T y B.

Hipocalcemia (sndrome de Di George-delecin 22q11.2).

2. Deficiencias predominantes de anticuerpos.

Acido rico disminuido o indetectable en

plasma y orina (dficit de PNP).

3. Otros sndromes de inmunodeficiencia

bien definidos (asociados a defectos mayores).

Alfa feto protena elevada (nios mayores

de un ao) (ataxia-telangiectasia).

4. Enfermedades por desregulacin inmune.

Aumento de triglicridos/disminucin de
fibringeno/citopenias (sndrome hemofagoctico).

5. Defectos congnitos de los fagocitos en nmero, funcin o ambos.

6. Defectos de la inmunidad innata.

Hipergammaglobulinemia: secundaria a
inflamacin crnica. Puede estar presente
en inmunodeficiencias con anticuerpos
normales (de fagocito o de complemento).
Una determinacin de inmunoglobulinas
normales o elevadas no descarta una IDP.

7. Enfermedades autoinflamatorias.
8. Deficiencias de complemento.
Las manifestaciones infecciosas y las caractersticas tpicas de los grupos 1, 2, 5, 6 y 8 se
exponen en la Tabla 1. Con todo, se debe advertir que hay mucha superposicin de las manifestaciones clnicas entre los diferentes tipos de ID (edad de inicio, rganos afectados,
grmenes tpicos).

Considerar causas de hipogammaglobulinemia secundaria (medicamentos anticomiciales, prdida digestiva, sdrome nefrtico, quemaduras).

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Tabla 1. Orientacin clnica de las inmunodeficiencias primarias

Tipo de Inmunodeficiencia

Edad de inicio

Infecciones

Grmenes

ID de anticuerpos

Desde los 5-6 meses

Respiratorias
Digestivas

Bacterias
Enterovirus

ID celular o combinada

Desde el nacimiento

Respiratorias
Digestivas
Sepsis

Bacterias
Virus
Oportunistas (hongos, micobacterias)

ID de fagocito

Cualquier edad

Respiratorias
Cutneas
Abscesos

Bacterias
Aspergillus
Micobacterias

ID de complemento

Cualquier edad

Encapsulados
Neisserias

Neisserias
Encapsulados

ID de inmunidad innata

Desde el nacimiento
Mejora con la edad

Neumococo
Hib, estafilococo,
herpes virus

Neumococo
Hib, estafilococo
Herpes virus

En los grupos 3, 4 y 7 no es tan significativa ni

sugerente la presencia de infecciones.

o ms otitis supuradas en un
ao (para otros, expertos cuatro otitis
en un ao ya constituyen una alarma).
Dos o ms sinusitis graves en un ao.
Antibioterapia durante ms de dos meses con poco efecto.
Dos o ms neumonas en un ao.
Abscesos cutneos recurrentes.
Aftas persistentes despus de un ao de
edad.
Necesidad de antibiticos intravenosos
para infecciones habituales.
Dos o ms infecciones de localizacin
profunda.

DIAGNSTICO DE LAS IDP

Se debe empezar con una historia clnica y una
exploracin fsica, plantendose un diagnstico diferencial.
Anamnesis
Se habr de tener en cuenta:
A
 ntecedentes familiares de infecciones recurrentes o atpicas, muertes precoces, autoinmunidad o cncer, pueden darnos la
pista. La ausencia de antecedentes familiares no descarta una IDP.

Ocho

Grmenes:
Encapsulados (neumococo, Haemophilus influenzae, Moraxella) son tpicos
de los defectos de anticuerpos y de la va
clsica de activacin del complemento.
Virus (incluyendo virus atenuados vacunales), hongos (muguet persistente por
encima de un ao) y otros oportunistas
se asocian a defectos celulares.

I nfecciones: son la marca de la mayora de

IDP. Se ha de considerar:
Nmero (signos de alarma, Jeffrey Modell
Foundation http://www.info4pi.org):
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Reacciones a vacunas de grmenes vivos

(triple vrica, en casos determinados valorar polio oral o tuberculosis, ya no empleadas en nuestro medio).
Grmenes especficos muy sugestivos
de ID concretas (ver patrn 5).
La localizacin atpica de los grmenes
es tambin un dato de alarma.

Exploracin clnica

Edad: el lactante mayor y preescolar puede

tener 7-8 infecciones anuales de modo habitual, principalmente de las vas respiratorias superiores, a lo que contribuyen la escolarizacin, hermanos mayores, la
exposicin a tabaquismo

ORL (cicatrices timpnicas), boca (aftas,

muguet, estado de la denticin).

Exploracin general.
Estado nutricional.
Estigmas de enfermedad crnica: auscultacin pulmonar patolgica, deformidad torcica, acropaquias.

Piel (infecciones, eczema, cicatrizacin de

heridas).
La ausencia de tejido linfoide sugiere inmunodeficiencia.

Las infecciones respiratorias son el problema ms frecuente y se debe conocer que la

gran mayora de las infecciones respiratorias de repeticin son debidas a factores
locales o fenmenos alrgicos-hiperreactividad.

Rasgos fenotpicos que apuntan a diagnsticos especficos.

Pruebas complementarias
Se deben solicitar de un modo secuencial, empezando por determinaciones sencillas, pero
de gran valor, interpretando los resultados cuidadosamente, y repitiendo (para confirmar
resultados o porque las alteraciones pueden
aparecer en la evolucin) o avanzando a medida que los resultados de las exploraciones previas o la sospecha clnica lo indiquen8.

Crecimiento y desarrollo: se debe descartar

la posibilidad de inmunodeficiencias secundarias (VIH, cncer, quimioterapia, inmunosupresores y corticoides).
Procesos autoinmunes: pueden preceder al
inicio de una IDP: la prpura trombocitopnica crnica precede a la hipogammaglobulinemia el 63% de los casos de IDVC en
que ambos procesos coinciden7.

Nivel 1
Exploraciones bsicas y generales:

La coincidencia de ms de una enfermedad

autoinmune en un paciente, o enfermedad
autoinmune en varios miembros de una
familia son sospechosos.

H
 emograma con contaje manual de leucocitos y comprobacin de cifras absolutas.
Inmunoglobulinas (comparar con cifras
normales para la edad y deseablemente el

Crecimiento y desarrollo.

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laboratorio)9. El nio tiene cifras de inmunoglobulinas mas bajas que el adulto (Figura 1).

Nivel 2
Si los resultados anteriores son anmalos, o si
la clnica es sugestiva (a pesar de resultados
normales), se pueden dar tres situaciones:

Bioqumica (calcio, acido rico, enzimas hepticas).

Alteracin de la cifra de neutrfilos.

Radiologa/imagen (dirigidos).
Alteracin de la cifra de inmunoglobulinas
y/o infecciones respiratorias recurrentes.

Determinar grmenes causales (cultivos,

PCR de virus, etc.). Las serologas NO sirven
si hay dficit de anticuerpos.

Retraso ponderal en lactante y/o infecciones por oportunistas o de gravedad excesiva y/o linfopenia.

Descartar inmunodeficiencia secundaria

(VIH, CMV).

Alteracin de la cifra de neutrfilos

Determinaciones dirigidas a diagnstico
diferencial (FQ, malabsorcin, reflujo gastroesofgico, cuerpo extrao bronquial,
problemas locales).

Neutrfilos bajos (<1500/mm3): repetir recuento para confirmar neutropenia, recuentos peridicos para descartar neutropenia
cclica, descartar otras causas de neutrope-

Figura 1. Desarrollo de las inmunoglobulinas en el feto y hasta los 18 meses de vida

Nacimiento

Porcentaje de concentracin en el nio

IgM

100

50
IgA, IgD, IgE

0
-3

IgG

12

18 meses

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nia (incluyendo neutropenia asociada a otras

IDP). Considerar neutropenia congnita grave
(de origen gentico, CMV congnito) frente a
neutropenia autoinmune del lactante (mucho
ms frecuente, clnica leve, normalizacin de cifra de neutrfilos durante los episodios infecciosos, tendencia a resolucin antes de los 3-4 aos).

S ubclases Ig G, la interpretacin de los resultados es difcil.

C
 onsiderar estudio de poblaciones linfocitarias (protocolo bsico):
CD3 (linfocitos T totales), CD3 + 4 + (linfocitos T helper), CD3 + 8 + (linfocitos T
citotxicos), CD19 (linfocitos B),
CD16/56 (NK). Comparar los valores
para la edad y valorar cifras absolutas y
relativas9. La ausencia de linfocitos B es
altamente sugestiva de agammaglobulinemia congnita en nios menores de
3-4 aos. Considerar hipogammaglobulinemia transitoria del lactante (buen
estado general, infecciones no graves,
formacin de anticuerpos adecuada, linfocitos B presentes).

Neutrfilos muy elevados (>20 000/mm3):

considerar dficit de adhesin leucocitaria
(CD 18, CD15s). Adems, la morfologa leucocitaria puede detectar algunos defectos
de funcin fagoctica (Chediak-Higashi).
Inmunoglobulinas normales o bajas y/o
infecciones recurrentes por grmenes
encapsulados
Estudio de anticuerpos10,11: anticuerpos a antgenos proteicos (antittanos, antidifteria)
(mayores de 5-6 meses, vacunados), dosis de
recuerdo si ttulo basal bajo (respuesta adecuada: x4, menor si la cifra basal es elevada).
Anticuerpos anti rubeola/anti sarampin Ig
G (mayores de 12-15 meses vacunados). Anticuerpos naturales (isohemaglutininas antiABO, anticuerpos heterfilos): a partir de
los dos aos. Anticuerpos antineumococo y
control tras vacuna polisacrida (Neumo23):
normal x2 o x4 (no consenso). En vacunados
con antineumoccica conjugada la interpretacin puede ser difcil. La vacuna contra Salmonella es tambin polisacrido capsular,
pero la determinacin de anticuerpos anti
salmonella no est aun validada para evaluar la respuesta vacunal.Anticuerpos IgG
frente a otros grmenes comunes o vacunales (CMV, EBV, hepatitis B, ASLO). En casos
dudosos, la respuesta presente a varios de
ellos ayuda a descartar un dficit de anticuerpos.

Considerar estudio de complemento (C3,

C4, CH50) si inmunoglobulinas normales e
infecciones recurrentes y/o graves por grmenes encapsulados (posible dficit de
C2).
Infecciones por oportunistas, virus (graves),
hongos y/o mal desarrollo somtico, y/o
linfopenia: sospecha de IDCG
Confirmar linfopenia, descartar supresin
secundaria (VIH, infeccin aguda, corticoides, otras causas de inmunosupresin).
Estudio de poblaciones linfocitarias (protocolo bsico), tambin aunque no haya linfopenia si la sospecha clnica de inmunodeficiencia combinada es fundada.
Cultivo linfocitario con mitgenos (fitohemaglutinina). Adems, completar estudio
de anticuerpos

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Nivel 3

Candidiasis mucocutnea crnica:

Defectos de sealizacin de IL17.

Infecciones por grmenes encapsulados

significativas (frecuente, graves, mala respuesta a tratamiento) con estudio de anticuerpos normal. Infecciones recurrentes o
por serotipos raros de Neisseriae:
Estudio del complemento (C3, C4, CH50)
si no se realiz antes.

EBV y papilomavirus: estudio gentico directamente:

Sndrome hemofagoctico: nmero y
funcin de NK, expresin de perforina.
Considerar estudio anatomopatolgico:
biopsia (intestinal, ganglio, piel), medula
sea.

Abscesos graves o recurrentes (si sospecha

clnica fundada realizar junto a determinaciones de nivel 2):
Capacidad oxidativa del neutrfilo (citometra de flujo con dihidrorrodamina,
nitroazul de tetrazolio). Considerar otros
defectos de fagocito (mieloperoxidasa,
Hiper-IgE, dficit de adhesin leucocitaria).

Nivel 4
Estudios dirigidos segn sospecha clnica o en
protocolos de investigacin:
Cuantificacin de otros factores del complemento y de actividad de las vas alternativa y de la lectinas.

Linfopenia y/o linfocitos T alterados:

Estimulacin de linfocitos con mitgenos (PHA si no se ha realizado antes,
ConA, PWM) o con antgenos vacunales
(ttanos). Poblaciones linfocitarias
(protocolo extenso, dirigido): cadena
gamma comn (CD132), CD40 ligando
(CD154) en linfocitos T estimulados/
CD40 en linfocitos B, HLA II (DR), HLA I
(2 microglobulina), TCR a/b y g/d,
CD45RA/45RO, CD18/11, CD15s

Cultivos linfocitarios:
Medicin de marcadores de activacin
(CD69 en CD3), de captacin de timidina
H3+.
Estimulacin con mitgenos (PWM,
PMA/ionoCA), anticuerpos monoclonales (anti CD3, anti CD28), antgenos. Adicin de IL2 u otras citocinas.
Medicin de marcadores de activacin,
citocinas o inmunoglobulinas en sobrenadante.

Infecciones graves por neumococo o herpes

virus:
Investigacin de vas de activacin de
TLR (TLR4, o TLR3, TLR8, TLR9).

Determinacin de citoquinas intracelulares

(IL2, IFNg, IL4).
Protenas (ZAP 70, Jak3, TAP1/2).

Infeccin por micobacterias atpicas y Salmonella:

Investigacin del eje IFNg/Il12-IL23.

Estudios genticos (btk, Rag1/2, IFNgR,

ATM, WASP...)12: proporcionan la confirmacin del diagnstico en muchos casos, per-

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miten proporcionar un consejo gentico y

posibilitan un posterior diagnstico prenatal. En este momento y en nuestro medio la
determinacin del defecto molecular en
una IDP debe formar parte de la rutina asistencial.

El estudio deber ser secuencial, se iniciar en

el nivel ms bajo, y ser ms dirigido a medida
que se avanza.
La sospecha junto a unas exploraciones complementarias bsicas (hemograma, inmunoglobulinas) nos van a permitir aproximarnos al
diagnstico de muchas IDP.

Estudios dirigidos segn sospecha

en sndromes definidos

A pesar de la normalidad de las pruebas anteriores, si la clnica es sugestiva y/o persiste, se

aconseja repetirlas de nuevo e incluso avanzar a
niveles superiores segn sospecha diagnstica.

Sndrome de Di George: FISH para deteccin de delecin en 22q11.2, calcio y paratohormona, estudio cardiolgico, adems
de poblaciones linfocitarias y estimulacin
linfocitaria con PHA.

La pauta secuencial propuesta en absoluto

debe ser rgida, se adaptar a cada situacin
especfica.

Ataxia-telangiectasia: alfa fetoprotena (en

nios mayores de 18 meses, los lactantes
normales tienen cifras elevadas), inmunoglobulinas y anticuerpos.

En muchos casos, sobre todo en nivel 3 y 4, se

deber consultar con centros de referencia,
clnicos o de laboratorio, para completar estudio y confirmar diagnstico, y para evaluar
transferencia del paciente si precisa un TPH.

Sndrome de Wiskott Aldrich: Inmunoglobulinas, alergia y autoinmunidad, morfologa plaquetaria.

Sndrome hemofagoctico (SHF)13: expresin de perforina (solo disminuida en el dficit de perforina), ferritina, fibringeno,
triglicridos, citopenias, adems de valorar los criterios clnicos (fiebre, esplenomegalia). La ausencia de hemofagocitosis en
mdula sea no descarta el diagnstico.

El diagnstico gentico es muy importante

para confirmacin diagnstica, consejo gentico y diagnstico prenatal, pero no es imprescindible para empezar un tratamiento si ya
hay un diagnstico inmunolgico.
Recordar que:

Es fundamental un alto ndice de sospecha de

IDP ante infecciones no habituales o en los
otros contextos clnicos explicados.

Las cifras normales de diferentes parmetros analticos (inmunoglobulinas, distribucin de serie blanca, factores y actividad de
complemento) son diferentes en los nios y
en los adultos.

Es importante conocer las manifestaciones caractersticas de las distintas formas de IDP

para orientar el estudio diagnstico.

El lactante tiene una linfocitosis fisiolgica, cifras de menos de 3000 linfocitos/mm3
en menores de dos aos son anormales.

RESUMEN Y CONCLUSIONES

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La inmunodeficiencia combinada grave es

una urgencia mdica.

No se debe esperar al resultado de un estudio gentico para iniciar un tratamiento

con gammaglobulina sustitutiva, con inmunosupresores o para iniciar los pasos
necesarios para un trasplante de clulas
progenitoras hematopoyticas.

El tratamiento de un sndrome hemofagoctico es una urgencia mdica.

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