NEUTROPENIA CONGENITA

La neutropenia crnica severa, se define como un nmero absoluto de

neutrfilos menor de 500xmm3 que persiste meses o aos. Las
causas de esta condicin son mltiples; pueden ser congnitas y
existir desde el nacimiento, o adquiridas y aparecer en cualquier
momento de la vida. Las neutropenias congnitas severas se pueden
presentar de forma aislada o estar asociadas con sndromes genticos
complejos
Los neutrfilos desempean un papel vital en la proteccin del
organismo frente a las infecciones bacterianas y micticas. Las
alteraciones tanto en el nmero como en su funcin, pueden resultar
una predisposicin para infecciones por estos organismo, muchas
veces con compromiso de la vida del paciente.
Riesgo de infeccin en el paciente neutropnico
El nmero total de neutrfilos del organismo (1,2x109/L granulocitos x
Kg de peso corporal), se encuentra distribuido en 4 compartimentos:
medular, circulante, marginal y tisular. De este total de neutrfilos, el
50 % se encuentra en el compartimento medular y una pequea
porcin en el circulante. De esta forma, el estado del compartimento
medular es un factor importante en la susceptibilidad a las
infecciones en un paciente neutropnico, por lo que es de utilidad
clasificar las neutropnias de acuerdo con la reserva medular. Las
neutropenias con reserva medular baja tienen una mayor propensin
a las infecciones (sndrome de Kostmann, neutropenia por
quimioterapia), que las neutropenias con reserva medular
conservadas(neutropenia crnica benigna, neutropenia autoinmune).
El riesgo de infeccin depende tambin de la naturaleza de la
alteracin primaria. La tendencia a la infeccin en la neutropenia
secundaria a la quimioterapia, es mayor que en el sndrome de
Kostmann, a pesar de que ambos tienen una baja reserva medular;
esta diferencia puede ser debida a la disminucin en el nmero de
linfocitos y monocitos que se produce como resultado de la
quimioterapia que compromete la inmunidad celular y la fagocitosis
en estos pacientes; por el contrario, en los pacientes con sndrome de
Kostmann, hay un aumento del nmero de monocitos y estn
relativamente intactas la inmunidad celular y humoral.
Otro factor predisponente pudiera estar relacionado con alteraciones
asociadas de la funcin de los neutrfilos. En pacientes con
neutropenias secundarias a enfermedad por almacenamiento de
glucgeno tipo 1b, la mdula es hipercelular y la susceptibilidad a
infecciones crnicas puede estar en relacin con alteraciones en la

funcin de los neutrfilos y no solo con la severidad de la

neutropenia.
La susceptibilidad a las infecciones en el paciente neutropnico est
en relacin con los siguientes factores: severidad y duracin de la
neutropenia, estado de la reserva medular y naturaleza de la
alteracin primaria.
Clasificacin de la neutropenia

La neutropenia se puede clasificar atendiendo a varios factores:

duracin, severidad, origen y el estado de la reserva medular.
Segn su duracin:

Neutropenia aguda: de corta duracin.

Neutropenia crnica: la que se prolonga por un perodo mayor

de 3 meses.

Atendiendo a la severidad:

Neutropenia leve: NAN entre 1 000-1 500xmm3.

Neutropenia moderada: NAN entre 500-1 000xmm3.

Neutropenia severa: NAN inferior a 500xmm3.

Atendiendo al estado de la reserva medular:

Con reserva medular conservada.

Con reserva medular baja.

Segn su origen, la neutropenia crnica severa puede clasificarse en

2 grupos:

Neutropenia congnita: esta puede ser aislada, es el nico

hallazgo, y los sntomas estn relacionados con ella
(neutropenia congnita grave o sndrome de Kostmann y
neutropenia cclica) o estar ligada con una patologa gentica
compleja y la neutropenia ser una de las manifestaciones del
sndrome(sndrome de Shwachman-Diamond, disgenesia
reticular, neutropenia y anomalas linfocticas, anemia de
Fanconi, disqueratosis congnita, glucogenosis tipo 1b).

Neutropenia adquirida: puede presentarse en cualquier

momento de la vida.

Neutropenia congnita severa aislada

La neutropenia cclica y la neutropenia congnita grave (sndrome de

Kostmann), son enfermedades raras que afectan fundamentalmente
la produccin de neutrfilos. Su frecuencia es de 1 a 2 casos por
milln de habitantes. El inters por estas entidades ha aumentado
sustancialmente en la ltima dcada, despus de ensayos que
demostraron la efectividad del factor estimulante de colonias
granulocticas (G-CSF) en su tratamiento. Ms recientemente el
inters se ha focalizado en el riesgo de evolucin a leucemia
mieloblstica (LMA) de los pacientes con sndrome de Kostmann y en
estudios genticos y moleculares que indican que este sndrome y la
neutropenia cclica son atribuidos a la mutacin de la elastasa del
neutrfilo (ELA2), presente en los grnulos primarios.
Sndrome de Kostmann

La neutropenia congnita severa o agranulocitosis infantil fue descrita

por Kostmann en 1956.17 El patrn de herencia puede ser
autosmico recesivo o dominante. Existen casos con presentacin
espordica.
En todos los pacientes la sintomatologa es precoz, con infecciones
bacterianas y micticas muy graves. El nmero de neutrfilos
raramente excede 200xmm3, aunque el nmero total de leucocitos
puede ser normal debido a la monocitosis y eosinofilia acompaantes.
La mdula sea muestra un nmero normal de precursores mieloides
inmaduros con una detencin de la maduracin en el estadio de
promielocitos y disminucin marcada de formas maduras.
Como en la neutropenia cclica, se ha asociado a mutacin en el gen
de la ELA-2, con un incremento en la apoptosis de los precursores
granulocticos que lleva a una severa disminucin de su produccin.
En algunos pacientes se ha encontrado una mutacin adquirida del
receptor del G-CSF, durante la progresin a sndrome mielodisplstico
(SMD) o LMA.22-26 La transformacin maligna ocurre
aproximadamente en el 2 % de los pacientes cada ao y est
asociada con prdida parcial o total del cromosoma 7 y anomalas del
cromosoma
Antes de la teraputica con G-CSF, la evolucin era desfavorable, con
infecciones repetidas que conducan a la muerte a pesar del
tratamiento antibitico correcto. La administracin del G-CSF ha
cambiado la historia natural de la enfermedad, mejorando el
pronstico. El tratamiento se debe individualizar; la administracin del
G-CSF puede ser diaria o en das alternos.

La dosis oscila entre 5 y 100 g/kg de peso corporal por dosis para
mantener los neutrfilos entre 1 000 y 2 000xmm3.
El tratamiento es bien tolerado. El riesgo de progresin a SMD o LMA,
hace necesaria la evaluacin mdica continua, hemogramas
peridicos y ante la presencia de anemia o trombocitopenia se debe
realizar un aspirado medular para un estudio citolgico y citogentico.
El Registro Internacional de Neutropenia Crnica Severa, recomienda
la realizacin anual de aspiracin medular a pacientes tratados con GCSF.
El trasplante de progenitores hematopoyticos constituye un
tratamiento alternativo, con resultados favorables en algunos
pacientes.