SECON TS; ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICAENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA Conceptos Las guias de consenso sobre la EPOC de la American Thoracic Society y la European Respiratory Society la definen como “una enfermedad prevenible y tratable, que se caracteriza por una limitaci6n al flujo aéreo que no es del todo reversible, es habitualmente progresiva y se asocia a una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a particulas 0 gases nocivos, principalmente del humo del tabaco”5. Asi pues, en la practica clinica y en investigacién la definicién de EPOC se basa en la medida de la limitacién al flujo aéreo, basicamente el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) y el cociente FEV1/capacidad vital forzada (FVC). Sin embargo, en los ultimos afios ha emergido la tendencia a considerar que la EPOC, ademas del problema funcional respiratorio, incluye una amplia gama de fenémenos celulares, orgdnicos, funcionales, clinicos y sociales6,7 que se relacionan con su evolucién8~11. De hecho, las guias mencionadas ya afirman que, “aunque la EPOC afecta a los pulmones, también tiene consecuencias sistémicas importantes”. No obstante, la investigacién realizada para acomodar esta tendencia a un nuevo marco tedrico de la EPOC ha sido escasa. Cabe destacar el sistema de estadificacién de la EPOC propuesto por Celli et al12, que incorpora, ademés del FEV1, la disnea, la distancia caminada en 6 min y el indice de masa corporal. Actualmente, las normativas SEPAR-ALAT, American Thoracic Society (ATS)-ERS y Global Initiative for Obstructive Lung Diseases (GOLD) definen la EPOC y valoran su gravedad por criterios espirométricos, y dan la impresién de que debemos enfocar nuestros esfuerzos en tratar un valor de volumen espirado forzado en el primer segundo (FEV1) y dejar al paciente en un segundo lugar1. Esta excesiva ponderacién de los valores de la espirometria forzada ha limitado el disefio de estrategias adaptadas al paciente, tanto en el campo clinico como en la investigacion. La enfermedad pulmonar obstructiva crénica (EPOC) también se la define comoun estado patoldgico caracterizado por obstruccién crénica, progresiva y poco reversible al flujo aéreo, fundamentalmente provocada por el humo del cigarrillo, que suele acompafiarse de hiperreactividad de las vias aéreas, debida a bronquitis crénica, enfisema o ambas. Por cuestiones didacticas vamos a revisar las clasicas dos afecciones que coexisten y son: + Bronquitis crénica + Enfisema éCon frecuencia se presentan conjuntamente en pacientes con obstruccién crénica de las vias respiratorias? El diagnéstico de bronquitis crénica se lo establece mediante la historia clinica, en tanto que el enfisema en la mayoria de los casos solo se puede confirmar mediante estudio histopatolégico de cortes de pulmén La bronquitis crénica se define en términos clinicos por tos y expectoracién durante ms de 3 meses al afio, por mas de 2 afios consecutivos y que no sea ocasionada por otras patologfas crénicas pulmonares (bronquiectasias, fibrosis, etc.) Figura 13.1. Se han propuesto varias subclasificaciones entre estas: bronquitis crénica simple, bronquitis crénica mucopurulenta, bronquitis crénica con obstruccién y asma crénica infecciosa o bronquitis crénica asmatica. El enfisema en cambio es un diagnéstico histolégico que demuestra un crecimiento permanente anormal de los espacios de aire distales al bronquiolo terminal con destruccién de sus paredes y sin fibrosis evidente. (Figura 13.2). Epidemiologia La enfermedad pulmonar obstructiva crénica (EPOC) es una de las primeras causas de morbilidad y mortalidad en el mundo. En 2002 se estimé que era la undécima causa de afios de vida perdidos ajustados por incapacidad, con unatendencia creciente que podria situarla en el séptimo lugar en 20301. En promedio, la presenta un 10% de los adultos en todo el mundo? y el factor etiolégico mas importante es el consumo de tabaco3. A pesar de su importancia, se reconoce que la investigacién sobre la EPOC realizada en las Ultimas décadas ha sido del todo insuficiente. La Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), un amplio consenso internacional sobre EPOC, formulé un conjunto de recomendaciones sobre las prioridades de investigacién en esta enfermedad, entre las que destacan la necesidad de un mayor conocimiento de las caracteristicas fenotipicas de la EPOC y del curso de la enfermedad. => Arbol bronquial Bronquitis| Bronquiclitis Enfisema Fig, 13.1 Patologia de la bronquitis crénica Se estima que en los Estados Unidos de Norteamérica se han diagnosticado de EPOC a un total de 14 millones de pacientes, y se cree que otro igual numero existen con este padecimiento sin haber sido diagnosticados. La EPOC conjuntamente con el asma representan actualmente la cuarta causa de muerte con 100.000 muertes informadas al ajio. Estas tasas estén en incremento especialmente en varones de edad avanzada.Fig. 13.2 Patologia del enfisema pulmonar Se considera que aproximadamente el 20% de los varones adultos tienen bronquitis crénica, aunque solo una minoria esta incapacitada clinicamente. gare ees vee fa Death Rates, U.S., 1965-1998 Tabla 13.1 Proyeccién de EPOC en relacién con otras patologias.FACTORES DE RIESGO Consumo de tabaco. E! habito de fumar es el factor mds importante para desarrollar la EPOC. Los no fumadores exentos de cualquier otra enfermedad respiratoria experimentan a partir de los 25 afios una caida del FEV1 de unos 35 mi/afio, en los fumadores esta caida es superior a 50 mi/afio. Los pacientes que abandonan el consumo de tabaco consiguen reducir el ritmo de deterioro de la funcién respiratoria, sin llegar a normalizarla por completo y tienen una supervivencia mayor. Exposicién laboral. Los trabajadores expuestos a polvo de origen mineral (minas de carbén, de oro, fundiciones), o vegetal (granos, algodén) muestran mayor prevalencia de bronquitis crénica. Contaminacién ambiental. Como causa especifica de EPOC es incierto, aunque en cualquier caso es mucho menor que el consumo de tabaco. Todo parece indicar que la contaminacién puede incrementar el riesgo a desarrollar EPOC en los fumadores. Factores genéticos. El déficit de alfa 1 antitripsina (también denominada alfa 1 antiproteasa), determinada genéticamente por el alelo Z y su concentracién est marcadamente disminuida en individuos homocigotos para este alelo. Las personas con este déficit y fumadoras incrementan notablemente su riesgo. Neumopatias pedidtricas. La funcién pulmonar aumenta notablemente durante la infancia y adolescencia llegando a su maximo a los 20 afios. Si presentan patologias en estos periodos y alcanzan su maximo desarrollo puede predisponer al desarrollo de EPOC en la edad adulta. Hiperreactividad bronquial y atopia. La hiperreactividad bronquial se asocia a mayor declive de la funcién pulmonar, y el papel de la atopia como factor de riesgo sigue siendo controvertido. Anatomia Patolégica.En los pacientes con EPOC y en los fumadores asintomdticos existen alteraciones en las distintas estructuras pulmonares. En los bronquios se observa una mayor proporcién de glandulas mucosas, engrosamiento de la capa muscular, infiltrado inflamatorio submucoso y atrofia cartilaginosa. En los bronquiolos (vias de conduccién con didmetro inferior a 2 mm. sin cartilago en la pared) se observa aumento de las células caliciformes y metaplasia de células escamosas, infiltrado inflamatorio y en etapas mas avanzadas fibrosis y aumento de la cantidad de musculo liso. A nivel del parénquima pulmonar la alteracién anatomopatolégica mas caracteristica es el enfisema, que consiste en el agrandamiento anémalo de los espacios aéreos distales a los bronquiolos terminales, con destruccién de la pared alveolar sin fibrosis manifiesta de los tabiques alveolares. (Figura 13.3). El acino es la unidad respiratoria basica ventilada por un bronquiolo terminal. Por lo tanto segdn su afectacién se distingue el enfisema centroacinar o centrolobulillar y el enfisema panacinar o panlobulillar, afectando a la zona central del acino en el primer caso y tonando toda la estructura del acino en el segundo caso. conduct lesen brorquos erin alates pulmonares 7 a p enisems pace) ceninena tl! Figura 13.3 Tomado de: Medicina Interna de FarrerasA nivel de vasos sanguineos pulmonares se observa engrosamiento de la capa intima y la hipertrofia muscular de las arterias musculares con muscularizacién de las arteriolas. ETIOPATOGENIA En la EPOC existe un proceso inflamatorio crénico que afecta las vias aéreas, el parénquima y la circulacién pulmonar. Existe infiltrado inflamatorio consistente en neutréfilos, linfocitos T (CD8) y macréfagos. Células que liberan mediadores entre ellos el leucotrieno B4, interleucina 8 y factor de necrosis tumoral alfa, entre otros. Las alteraciones bronquiolares se inician con la lesién del epitelio, liberacién de mediadores e inflamacién bronquiolar provocando engrosamiento de la pared y obstruccién al flujo aéreo, también los mediadores provocan contraccién de la musculatura lisa. La cronificacién conduce a fibrosis y aumento de la cantidad de misculo. La formacién del enfisema es un fendmeno complejo, parece ser que existiria un desequilibrio entre enzimas proteoliticas y antiproteasas, debido a la mayor produccién de proteasas por los neutréfilos y macrdfagos alveolares. También intervienen los radicales libres de oxigeno contenidos en el humo del tabaco o liberados pro macréfagos que tienen la capacidad de degradar la matriz proteica pulmonar y de inactivar la alfa 1 antitripsina. El humo de tabaco también inhibe la lisiloxidasa enzima que cataliza la formacién de elastina y colageno. Los cambios en la circulacién pulmonar aparecen en etapas iniciales con engrosamiento de la capa intima y alteracién de la funcién endotelial aumentando el tono vascular, Asimismo hay proliferacién de las células musculares lisas provocando engrosamiento y reduccién del calibre de las arterias pulmonares lo que lleva a una hipertensién pulmonar y a largo plazo a cor pulmonale con el desarrollo de insuficiencia cardiaca derecha. Fisiopatologia.La anomalfa funcional que define en la disminucién del flujo espiratorio. Esta se produce por las alteraciones anatémicas de los bronquiolos que aumentan la resistencia al flujo aéreo; y del parénquima alveolar que disminuye la elasticidad pulmonar. También conlleva a alteraciones en el intercambio gaseoso y puede ocasionar cambios en la mecénica ventilatoria, la hemodinamica pulmonar y la respuesta al ejercicio. En el examen de la funcién respiratoria estos cambios se reflejan en alteracién ventilatoria obstructiva, en la espirometria forzada y aumento de la resistencia de la via aérea medida por pletismografia. La pérdida de elasticidad pulmonar también ocasiona cambios en los volimenes estaticos pulmonares, incrementando el VR. Las alteraciones en la relacién ventilacién/perfusion con areas de cociente alto y en otras bajo conllevan a hipoxemia e hipercapnia, aumentando también el espacio muerto fisiolégico. En la EPOC existe menor tolerancia al esfuerzo debido sobre todo al aumento de la resistencia al flujo aéreo, el incremento de la ventilacién en estos pacientes es inversamente proporcional a la magnitud de la obstruccién. MODELO DE PROCHASKA Precontemplacione elfumarno\le causa al|paci (fin arias yr Vel woe Nels ules rican |p | furmar |= supone un prob! elias Kelsie telallem stent lea 4 6) paciente esta en face activa Glee Jeo eil=te-¥- initia Uiesinronivin| Matter iehton Unawez que ha superado todas Ges Sc) Eta -imlevaielietnle= elle \sty)e7 Ir Suite tee el ete ctuaesslitres icsertfelt Tainierencisn minima y el ttatamienio especializado. Tabla 13.3. Modelo para planificar la cesacién del tabaquismoOxigenoterapia. Es la Unica terapéutica documentada que altera el curso natural de la enfermedad. Debe administrarse el oxigeno por sondas nasales entre 15 a 18 horas diarias. La supervivencia es directamente proporcional al numero de horas de oxigeno administradas. La supervivencia después de 36 meses es cercana al 65% significativamente mejor que la tasa de supervivencia de 45% en aquellos pacientes que reciben oxigeno solo nocturno. Dilatadores bronquiales. Constituye el tratamiento farmacolégico mas importante. Gracias al estudio UPLIFT que demostré una significativa disminucién del riesgo de exacerbaciones y hospitalizaciones y una mejoria en el VEF1, le convierte al bromuro de Tiotropio como terapia de primera eleccién para el mantenimiento del paciente con EPOC, con dosis de una vez al dia permite la mejor adherencia al tratamiento. En las reagudizaciones son de mucha utilidad la combinacién de un anticolinérgico de corta accién el bromuro de ipratropio y los agonistas beta 2 de corta duracién Salbutamol administrados como inhaladores o en solucién para nebulizadores. Otra opcién es el uso de combinacién de agonistas beta 2 de larga accién salmeterol con un corticoide inhalado. La teofilina es un agente de tercera linea en pacientes que no logran control sintomatico adecuado con anticolinérgico y beta 2. Por su accién sobre la musculatura que interviene en la ventilacién en especial el diafragma, en nuestro medio es bien tolerado como alternativa de tratamiento. Corticosteroides. Especialmente para las exacerbaciones agudas, solo 20% de los pacientes ambulatorios muestran mas del 20% de incremento del FEV1 a diferencia de quienes reciben placebo. (Figura 13.6). Antibiéticos. Deben utilizarse en los siguientes casos: para tratar exacerbaciones agudas, para tratar bronquitis agudas; mejorando levemente los resultados en estos casos. No se debe utilizar con fines profilécticos. Los agentes comunmente utilizados son amoxicilina, amoxicilina + acido clavulanico, o ampicilina + sulbactan, doxiciclina, cefalosporinas de segunda o tercera generacién también son de utilidad7. Otras medidas. Una adecuada hidrataci6n ayuda a la movilizacién de secreciones, métodos y entrenamiento para toser y drenaje postural. Los supresores 0 sedantes de la tos deben evitarse. El inhibidor de la alfa 1 antitripsina esta disponible para aquellos con déficit congénito con cifras menores a 11 umol/L son candidatos idéneos a dosis de 60 mg/Kg una vez por semana. Programas de ejercicio fisico aerébico graduado como el caminar 20 minutos tres veces por semana o en bicicleta. La ventilacién con presién negativa intermitente (coraza) y la ventilacién transnasal con presién positiva son procedimientos para la EPOC grave. PACIENTES HOSPITALIZADOS. Esta indicada la hospitalizacién en casos de EPOC con empeoramiento agudo que no responde a las medidas indicadas para manejo ambulatorio, en casos de insuficiencia respiratoria aguda, cor pulmonale, y en neumotérax. En caso de hospitalizacién se incluye el oxigeno complementario, bromuro de ipratropio y agonistas beta 2 adrenérgicos inhalados, antibiéticos de amplio espectro, corticosteroides y fisioterapia del térax. El reposo en cama, restriccién de sodio y diuréticos agregan cierto beneficio. Sia continuacién hay insuficiencia respiratoria se requerirA intubacién traqueal yventilacién mecanica. TRATAMIENTO QUIRURGICO 1. Trasplante de pulmén. El trasplante simple como secuencial bilateral para la EPOC grave es amplia. Los requerimientos consisten en enfermedad pulmonar grave, actividades diarias limitadas, agotamiento de la terapéutica médica, estado ambulatorio, potencial para rehabilitacién pulmonar, expectativas limitadas sin trasplante, funcién adecuada de otros érganos y sistemas. Las complicaciones incluyen rechazo, infecciones y bronquiolitis obliterativa. 2. Neumoplastia de reduccion. Reseccién bilateral del 20 al 30% del volumenpulmonar en algunos pacientes puede mejorar levemente la funcién pulmonar en ejercicio y con disnea. Es incierta la duracion de la mejoria. La mortalidad de este procedimiento estd en alrededor del 4 al 10% en los mejores centros. 3. Bulectomia. Consiste en la reseccién de una bula enfisematosa muy grande que no demuestra ventilacién ni riego sanguineo en el rastreo pulmonar y cubre al pulmén adyacente que ha preservado su funcién. Cuadro Clinico. Los pacientes con EPOC aparecen generalmente en el quinto 0 sexto decenio de vida quejandose de tos excesiva, produccién de esputo y falta de aire. La disnea se presenta inicialmente solo con el ejercicio intenso, progresa a actividad leve y luego disnea en reposo. Neumonia, hipertensién pulmonar, cor pulmonale o insuficiencia respiratoria crénica se presentan en etapas tardias, y la muerte suele presentarse con alguna exacerbacidn de la enfermedad. Bases del diagnéstico: + Antecedente de tabaquismo. * Tos crénica y produccién de esputo. + Ronquidos, disminucién de la intensidad de los ruidos, espiracién prolongada + Limitacién del flujo aéreo en pruebas de funcién respiratoria no completamente reversible y progresiva. * Rx Estdndar de térax Fig. 13.5 La espirometria practicada al inicio de la enfermedad denota volumen de cierre anormal y reduccién de la frecuencia de flujo medio espiratorio. Luego ya se ve la reducci6n en FEV1, y reduccién en la relacién FEV1/CVF. En las etapas avanzadas la CVF se encuentra notablemente reducida, disminucién del VR y aumento de la relacién VR/CPT que indica atrapamiento de aire sobre todo encaso de enfisema. La espirometria mide el volumen y la tasa del flujo del aire que respira una persona para diagnosticar enfermedades o determinar el progreso del tratamiento - | $2334 — Figura 13.4 Tomado de: ADAM DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Se debe hacer un diagnéstico diferencial de la EPOC de otros trastornos pulmonares obstructivos como al asma bronquial, bronquiectasia, fibrosis quistica, micosis broncopulmonar, bronquitis obliterante y obstruccién de las vias aéreas centrales. El asma suele caracterizarse por obstruccién con reversibilidad completa o casi completa lo cual se comprueba con la espirometria post broncodilatador que en el caso del asma tendra una reversibilidad mayor al 15 % en comparacién de la espirometria basal. La bronquiectasia presenta hemoptisis, caracteristicas de neumonia recurrente, dedos en palillo de tambor y anormalidadesradiograficas. La fibrosis quistica se presenta en nifios y adultos jévenes. La obstruccién mecénica de vias aéreas centrales rara vez simula una EPOC. ClastticacioniFuncional ide Glasificacion délaintensidad dela PIN t eek 16 -lia8 83 Wises) Seteleeid rien eee Se ee eee Fig. 13.5 Rx que revela los cambios radiogréficos de la Bronquitis crénica Tratamiento El tratamiento de la EPOC debe tener un enfoque global del paciente, inclusive contemplando rehabilitacién y educacién al paciente y familiares. La terapéuticadebe individualizarse en funcién de la gravedad e incrementarse seguin la respuesta. mee Fig. 13. 6. Rx que revela los signos de atrapamiento aéreo en el enfisema PACIENTES AMBULATORIOS 8. Suspensién del tabaquismo. La intervencién més importante en fumadores con EPOC es incentivarlos a dejar de fumar. El solo indicarle que deje de fumar tiene éxito en el 5%, en tanto que con programas de intervencién se alcanza un cese de hasta el 22%. Se esta apoyando con gomas o parches de nicotina y se puede utilizar el bupropion. PREVENCION Se puede disminuir de manera considerable la EPOC si se elimina la exposicién al humo del tabaco. Los fumadores con evidencia inicial de obstruccién pueden alterar su enfermedad dejando de fumar. La vacunacién contra la influenza, y para enfermedad neumocécica resultan beneficiosas. Como prevencién secundaria LA DETECCION PRECOZ mediante el uso de la espirometria o dispositivos y el manejo de mantenimiento que se puede realizar con el tiotropio definitivamente cambiara el futuro de estos pacientes evitando que lleguen a la invalidez respiratoria tan frecuente por desgracia en nuestro medio.Paciente furnador con sintomas respiratorios cAgudizado? v Espirometria |«— Estabilizacin I (FEV /FVC < 0,7): EPOC Radiogratia de torax, hemagrama (a1,-AT y esputo si proceda) q Leve: FEV, % > 80% Moderado: FEV,% > 50 y < 80 Grave: FEV,% > 30y < 50 Muy grave: FEV,% < 30 Gasometria arterial Sisa0, < 95% Gasometria arterial Volumenes pulmonares. ‘Si sospecha de hiperinsutiacion Volumenes pulmenares Prueba de difusién, Si sospecha de enlisema Prueba de dilusion Prueba de @sfu2r20... =. Si Capacidad fisica lmitada Prueba de estuerzo INC. Sidesnuticién Mic Escala disnea Sisintomas persistentes Escala isnea ECG, ecocaidiogramna Si sospecha de HTP ECG Ecosardograma si sospecha de HTP Fig. 13.7 Evaluacién de la EPOC. Guia clinica SEPAR-ALAT de diagnéstico y tratamiento de la EPOC Exacerbaciones de la EPOC. Los episodios de exacerbaciones de la EPOC son frecuentes y pueden obedecer a distintas causas. La gravedad de estos episodios es muy variable aunque la mayoria de veces es de caracter leve y pueden tratarse de manera ambulatoria. En ocasiones y sobre todo en etapas avanzadas suele acompafarse de insuficiencia respiratoria grave que requiere ingreso hospitalario y en ciertos casos ingreso a unidad de cuidados intensivos. Causas desencadenantes: + Infeccién respiratoria + Icc* TEP + Depresién respiratoria por farmacos * Neumotorax + Trauma tordcico + Miopatia esteroidea + Cirugia reciente + Incumplimiento terapéutico + Polvo, humo. Tratamientos quirargicos (trans plantes / CRVP} Oxigeno terapia . Rehabilitacion -Glucorticoides inhalados Teofilina (Respuesta — | Agonista 62 de larga accion Anticolinérgico + 82 Agonista 62 Anticolinérgico inhalado. lipratropio - tiotropia) Abandono del tabaco Moderada Figura 13.8 Tomado de: Consenso de Enf. Pulmonar Obst. Crénica del Ecuador Tratamiento de las exacerbaciones El tratamiento se dirige a disminuir la resistencia al flujo aéreo, tratar el factor desencadenante, corregir la hipoxemia y mejorar la funcién de los musculos respiratorios.1. Broncodilatadores Salbutamol, bromuro de ipratropio Metilxantinas 2. Glucocorticoides Prednisona 60-80 mg/dia por 4 a 5 dias en mi experiencia es de gran utilidad, no requiere reduccién progresiva de la dosis y no ocasiona ningun efecto indeseable salvo el incremento de la glicemia por lo que se debe usar con precauci6n insistiendo en el control de su dieta y medicacién. En casos graves de exacerbacién manejamos conjuntamente con el internista o endocrindlogo para ajustar su dosis de insulina lo cual nos ha dado buenos resultados. Una alternativa es la Dexametazona en dosis IM de 8 mg/dia por 2 dias o la Hidrocortizona 100 mg IV cada 8 horas igual por 2 0 3 dias. 3. Antibidticos Empirico, si se encuentra: - aumento de la disnea - aumento de la expectoracién - aumento de purulencia del esputo. Amoxicilina clavulénico o ampicilina + sulbactan, cefalosporinas de 32 generaci6n, quinolonas en casos seleccionados por lo ya mencionado de la Tb MDR. PRONOSTICO El tiempo de supervivencia de los pacientes con EPOC grave es de cerca de 4 afios. El factor mas importante de prediccién lo constituye la medicién del FEV1 en la primera consulta, y también dependerd del cese del habito tabaquico, oxigeno complementario, en tanto que los broncodilatadores y otros procedimientos tienen poco impacto sobre el curso natural de la enfermedad. Los avances en el estudio de esta enfermedad con seguridad determinara en los préximos afios, que en el tratamiento de la EPOC va a ser necesario identificar los diferentes fenotipos de la enfermedad, que nos permitan avanzar en la valoracién clinica, en el protocolo terapéutico y en un mejor conocimiento de las vias patogénicasExacerbacion EPOC leve/moderada EPOC grave Valoracion ambulatoria -—— Valoracion hospitalaria Dosis maxima de broncodilatadores Opiimzacion broncocilatacores Corlicoides sistemicos ] Antibioterapia ‘Aumento de expectoracién o purulenci 1 a Excerbaciones frecuentes Insuficiencia respiratoria 7 No Si No Antibioterapia ~~. caicenses Evolucién favorable | [ Evolucion Ajuste antibioterapia 1 desfavorable Tratamiento habitual |__| Evolucion favorable | | Evolucion desfavorable T Valoracién ventilacion no invasiva 0 unidad criticos Fig.13.9 Algoritmo del manejo del EPOC exacerbado. Guia clinica SEPAR-ALAT de diagnéstico y tratamiento de la EPOCBIBLIOGRAFIA 10. 11. 12. 13. 14. CONSENSO DE ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA EN EL ECUADOR. Sociedades de Neumologia de Pichincha, Guayas y Azuay. Documento de consenso. Quito, 2004 MUIAIO, A. Lopez, M. Menezes, A. Prevalencia de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica y sus principales factores de riesgo: proyecto platino en montevideo. Rev. Med. Uruguay, 2005, 21: 37 - 48 FARRERAS, V. ROZMAN, C. Medicina interna. 152 edicién, vol I, Ed. Elsevier, Madrid, 2004, pp. 740-751 BARNES, P. CHRONIC obstructive pulmonary disease. New Englan Journal Medical, 2000, 343: 269 - 280 ISSELBACHER, K. et al. Principios de medicina interna de harrison. 132 edicién, vol. |, Ed. Interamericana, Madrid, 1994, pp. 1376 — 1384 JIMENEZ, L. MONTERO, F. MEDICINA DE URGENCIAS Y EMERGENCIAS. 32 edicién, Ed. Elsevier, Madrid, 2004, pp. 239 - 244 COTRAN, R. KUMAR, V. Robbins, S. Patologia estructural y funcional. 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