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Epigenética Prenatal y Postnatal PDF
Epigenética Prenatal y Postnatal PDF
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La gran mayora de los trastornos mentales y del
neurodesarrollo no se deben a una sola causa
lineal, sino por el contrario a un sinfn de interacciones entre factores de riesgo y de proteccin,
unos genticos y otros ambientales. Hasta hace
unas pocas dcadas la psicologa evolutiva
pona su foco de atencin en el nio en desarrollo. Hoy sabemos que el desarrollo es un proceso
que incluye todo el perodo vital de un ser
humano, y un aspecto de vital relevancia como
forjador de nuestro destino ulterior estar determinado por nuestra prehistrica travesa de las
cuarenta semanas que permanecemos en el vientre materno: nuestro desarrollo prenatal. Dicho
esto, podra afirmarse que un nio que nace
tiene un pasado de nueve meses que cincelan un
primer modelaje de programacin de sus clulas. Entonces cabe preguntarnos qu tan influenciable es el feto humano? Las condiciones asociadas a la gestacin y al alumbramiento, los
mitos, las supersticiones presentes en derredor de
los orgenes de la vida, se reconocen desde la
antigedad y es un hecho que la mayora de las
mujeres gestantes intuyen que su estado anmico, emocional y an fsico, influyen sobre el feto.
La creencia de que la ansiedad y el estrs prenatal pueden afectar el desarrollo del beb tiene sus
races en las manifestaciones folclricas de
todas las culturas que nos abren el umbral a los
intrincados vericuetos del pensamiento popular
que expresan el misterio y la fascinacin que representa el desarrollo de la vida y que quedan
sellados en fabulaciones tales como el mal de
ojo del que pueden ser vctimas las mujeres embarazadas y sus recin nacidos, la suposicin
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mismas y por ltimo incide tambin el nivel socioeconmico que les depara mayores posibilidades de ser sostenidas y acompaadas en este
proceso vital.
Hay muchas razones para pensar que las emociones maternas pueden afectar al feto, entendiendo que si bien no existen conexiones directas
entre el cableado neural de la madre y del feto,
s se inicia una cascada de reacciones si se
concatena un sistema de seales- circulatorias,
hormonales y de ndole inmunolgicas que modifican directamente el ambiente uterino, ese mar
profundo que es el lquido amnitico, esa fuente
de nutrientes que es la placenta a la vez que
muro protector y el puente tendido entre la
madre y el hijo que es el cordn umbilical. As,
las respuestas de la madre a los estresores se traducen en modificaciones cardio-metablicas y
neuroendocrinas, como hipoxia, hipoflujo, falta
de nutrientes, incremento de sustancias txicas, e
hipercortisolismo, con la consecuente disregulacin en el sistema de alerta (arousal).
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Las regiones cerebrales se forman en diferentes
etapas de la gestacin, comenzando por el tallo,
luego los hemisferios cerebrales y finalmente el
cerebelo. Es por esta razn que el momento gestacional en que ocurre la lesin, la intensidad o
la gravedad de la misma, todo ello determinar
la disfuncin post natal y su expresividad en los
trastornos cognitivos, comportamentales, emocionales y motores.
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Por otra parte el aumento de catecolaminas maternas induce a una constriccin vascular en la
placenta que suscita hipoxia fetal, lo que a su vez
activa el eje HHA fetal y el sistema nervioso simptico, lo que adems de vulnerar la respuesta
fetal al estrs e interfiere el crecimiento intrauterino. Aproximadamente el 7 % de la mujeres embarazadas en esta parte del mundo occidental
corren el riesgo de partos prematuros. Se las
trata con glucocorticoides sintticos entre las 24
y las 34 semanas de gestacin para reducir/ prevenir el sndrome de distress respiratorio del
recin nacido. Aunque no se registran efectos adversos en tratamientos de monodosis con glucocorticoides prenatales en los nios, est surgiendo evidencia de que los cursos mltiples pueden
tener efectos negativos sobre los resultados neurolgicos en la vida postnatal .
Una pregunta o una conclusin: Sobrevive el ms apto o el ms adaptable???
Se puede remediar el dao infligido sea funcional o estructural -por un entorno precoz inadecuado-, con intervenciones apropiadas?, Dice Michael Rutter, psiquiatra infantil del Reino Unido y
estudioso de temas ligados al neurodesarrollo, a
la vulnerabilidad y resiliencia humanas, que
Si tan solo supiramos qu es lo que permite
a las personas liberarse del dao de graves experiencias adversas, tendramos a nuestra disposicin el medio de incrementar la resistencia al
estrs y la adversidad, es decir podramos refuncionalizar todo el set de sealizaciones metablicas, neuroqumicas, inmunolgicas y cognitivas
de que dispone nuestro organismo para ser portadores de bienestar y seguridad. Las doctoras
Werner y Smith, del Departamento de Desarrollo
Humano y Comunitario de la Universidad de California, Davis, (EE.UU.), como contrarrespuesta
a los argumentos previamente revisados publican
los resultados de uno de los ms significativos estudios longitudinales que se llevaron a cabo en
una cohorte multi-racial de nios (en su mayora
hijos de inmigrantes de poblaciones minoritarias), expuestos a condiciones de pobreza, estrs
prenatal y perinatal, psicopatologa parental, discordia familiar, y psicopatologa de los progenitores, nacidos en la isla de Kuai, Hawai, en
1955. En este contexto general comienza el estudio de la poblacin de nios y nias, realizndose un seguimiento longitudinal en varias fases:
en el perodo pre y perinatal, entre el nacimiento
y los dos aos, a los diez aos, a los dieciocho
aos y a los treinta y uno o treinta y dos aos.
Una primera observacin de las autoras concluye
que en trminos generales alrededor de los dos
tercios de estos nios y nias tuvieron un desarrollo fsico y psicolgico adecuado desde su nacimiento hasta la edad adulta, as como unas
condiciones de vida estables y un desarrollo
social positivo. A esta investigacin se le denomin:
Vulnerables pero invencibles: los nios de alto
riesgo del nacimiento a la madurez
Hasta ahora hemos reseado un largo listado de
situaciones de acumulacin, de cargas fisiolgicas que porta pasivamente un sujeto en
riesgo, desde su vida antenatal, propulsores de
distintas formas de desregulacin, que reflejan la
exposicin repetida al estrs, con el consiguiente
aumento del CRF/cortisol y alteracin del eje
HHA. Esta resulta una ecuacin casi perfecta
para describir las improntas restrictivas para un
desarrollo ms adaptativo que mina los recursos
biolgicos y la calidad de respuesta de un individuo.
Sin embargo existen evidencias de que nuestro
cerebro se adapta y aprende de todas las contingencias que debe afrontar, desde las ms desfavorecidas en la carga gentica, en el neurodesarrollo, en las mltiples formas de desregulacin,
hasta los entornos ms limitantes. Parece ser
mucho ms tolerante a cualquier tipo de fallo,
tiene una gran capacidad de adaptacin al
dao, le identifica su capacidad de resiliencia.
Pero cmo abordar esta increble plasticidad
adaptativa?
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Podemos afirmar que la adaptacin es un fenmeno presente en los seres vivos, tambin sabemos que es un proceso dinmico a la vez que regulatorio por excelencia. Lo que sabemos desde
la teora de la evolucin nos dice que el costo de
la capacidad adaptativa de nuestra especie
humana es el tiempo.
Si dispusiramos de un genoma que mute rpidamente para hacer logros adaptativos segn los
requerimientos de tiempo y forma, el relato de la
vida humana sera mucho ms simple. Sin embargo, la gran diversidad de tipos celulares que
se adaptan a ambientes tan variopintos, en nuestra condicin humana que alberga unos 30.000
genes, no puede explicarse por mutaciones, ya
que la modificacin en la secuencia de genes es
un proceso sumamente lento e infrecuente en
nuestra evolucin.
Entonces qu ocurrira si se identificaran mecanismos favorecedores de cambios que no dependieran de la secuencia de los genes, sino mas
bien de la estructura que toma el ADN dentro de
la clula, es decir, de la cromatina: es all en
donde nace una nueva ciencia, la Epigenmica,
que estudia los cambios en la actividad de los
genes que no involucran su patrn estructural,
sino su capacidad transcripcional.
Volvamos a la cromatina. Esta estructura est formada por el ADN y las histonas, protenas bsicas que se unen al ADN, lo comprimen y lo mantienen dentro del ncleo. Cuando la interaccion
histona / ADN se relaja, se abre, se hace accesible la transcripcin gentica para que ciertos
genes que estaban silenciados, se puedan trans
con la experiencia.
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Dr Carlos A. Soria.
Mdico psicoanalista.
Especialista en Psiquiatra.
Especialista en Farmacologa.
Director del Instituto de Biociencias Henri Laborit.
Presidente de la Asociacin Argentina de
Psicofarmacologa.
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Sean mis primeras palabras de agradecimiento a
la casa Gador por la organizacin de este Simposio; a Miguel, Carolina y Fabio por acompaarnos en esta mesa y a ustedes por su presencia.
Abordaremos el tema de la epigentica en sus
vertientes pre y postnatal. La agenda que vamos
a desarrollar se inicia con la diludicacin del genoma humano a partir del cual se ha rejerarquizado a su opuesto conceptual, el ambioma y al
puente dinmico entre ambos, el epigenoma.
Somos la generacin afortunada, la primera que
tiene ante s el manual de instrucciones, el mtodo de ensamblaje, la receta primordial. Estamos
finalmente en condiciones de comprender cmo
natura nurtura conundrum, cmo naturaleza y entorno entretejen la delicada trama de
nuestra individualidad. De entender cmo el
anudamiento entre genoma y contexto se verifica
en el epigenoma y, particularmente en los endofenotipos, la traduccin biolgica de esta conjuncin.
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diera quemar fue quemado. Un periodista relataba Entend la diferencia entre la inanicin y el
hambre a secas: los que tienen hambre gritan,
pero los que se mueren de hambre permanecen
callados, el trfico se ha detenido, todas la empresas estn paralizadas, el ruido de los pasos
es ahogado por la abundante nieve y este inmenso silencio es perforado por un solo pensamiento: el pan de cada da que no llega. La dieta
diaria se redujo a papas -con su corteza incluidaentibiadas en agua. Las libretas de racionamiento haban perdido todo sentido porque no haba
nada que adquirir. La dieta diaria era inferior a
1000 caloras; en Rotterdam donde se mantuvieron registros fiables se constataban en promedio
400 muertes diarias, en total se estima en
16.000 los muertos por el hambre de ese invierno. Los tulipanes, que desde el Medioevo fueron
emblema y eje comercial de Holanda se convirtieron en alimento, sus bulbos dieron aporte complementario a las patatas. Un funcionario de la
poca sealaba Tuvimos suerte de que fuera un
invierno tan fro, evit que los cadveres se descompusieran demasiado rpido y provocaran
epidemias. La madera de los atades revesta
ms valor como fuente de calor que como cobertura respetuosa de cadveres. Surgi un nuevo
grupo social Los excursionistas del hambre,
personas que dejaban la ciudad y se internaban
en el campo para buscar alimento Competan
entre s por las menguantes reservas de los campesinos, y lo que era an peor, lo que compra
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del MOPEG.
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La adversidad social provoca y esto ha sido ampliamente verificado- un decremento de los receptores 5-HT1A y con los receptores se va tambin nuestra capacidad de resiliencia. El sujeto
en adversidad social sostenida va perdiendo su
capacidad de confrontacin con el contexto, la
traduccin bioqumica de esto es un incremento
sostenido del cortisol y del MOPEG. Qu quiere
decir esto? El cortisol traduce un eje HHA activado y el MOPEG un sistema nervioso simptico y
un locus coeruleus en actividad. El concepto de
carga alosttica es un concepto superador de la
nocin de estrs, en razn de que refleja ms
adecuadamente los dinamismos de la respuesta
de estrs. Nuestro estudio en el Proyecto GEMA
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ALPLAX 0,25 - 0,50 - 1 - 2: Comprimidos. ALPLAX XR 0,50 - 1 - 2: Comprimidos de liberacin controlada. Venta bajo
receta archivada. COMPOSICIN: ALPLAX: Cada comprimido de ALPLAX 0,25-0,50-1-2 contiene: alprazolam
0,25-0,50-1-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ALPLAX XR: Cada comprimido de liberacin controlada de ALPLAX
XR 0,50-1-2 contiene: alprazolam 0,50-1-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ACCIN TERAPUTICA: Ansioltico.
INDICACIONES: Trastorno de ansiedad generalizada (DSM-IV). Ansiedad asociada con depresin. Trastorno de angustia
(Ataque de pnico) con o sin agorafobia. POSOLOGA: La dosis ptima se ajusta a la sintomatologa del paciente y a la
respuesta obtenida. Si fuere necesario, se puede aumentar gradualmente la dosis inicial con relacin a la tolerabilidad.
ALPLAX: Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial es de 0,25 a 0,5 mg tres veces por da, dosis que
puede ser aumentada/reducida hasta alcanzar el efecto teraputico mximo, incrementando 0,5 mg por da, con intervalos
de 3 a 4 das. La dosis mxima diaria es de 4 mg por da. Trastorno de angustia: Comenzar con dosis de 0,5 mg tres veces
por da, pudiendo incrementarse a razn de 1 mg por da cada 3 4 das. La dosis media habitual es de 5 a 6 mg por da,
distribuidos en tres tomas iguales. Ocasionalmente, algunos pacientes necesitan 10 mg diarios. Poblaciones especiales: En
pacientes ancianos, en pacientes con enfermedad heptica avanzada y en pacientes con enfermedades debilitantes, la
dosis usual inicial es de 0,25 mg, de 2 a 3 veces por da. Esta dosis puede incrementarse gradualmente si es necesario y si
es bien tolerada. Los pacientes ancianos son ms sensibles a los efectos de las benzodiazepinas. Si ocurren efectos
adversos durante la dosis inicial, sta debe ser disminuida. ALPLAX XR: Los comprimidos de ALPLAX XR deben
administrarse enteros, sin dividir, triturar, masticar o disolver. Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial de
ALPLAX XR es de 0,5 a 1 mg/da, dosis que puede ser aumentada hasta alcanzar el efecto teraputico deseado,
incrementando 0,5 mg/da, cada 3 4 das. La dosis mxima diaria es de 4 mg, administrados en 1 2 tomas. Trastorno de
angustia: Comenzar el tratamiento con dosis de 0,5 1 mg antes de acostarse, o si se prefiere administrando 0,5 mg dos
veces por da, pudiendo incrementarse la toma diaria a razn de 1 mg/da cada 3 4 das. La dosis media habitual es de 5
a 6 mg/da, ocasionalmente algunos pacientes necesitan dosis mayores a 6 mg/da, en dichos casos la dosis debera ser
aumentada lentamente para evitar eventos adversos. Poblaciones especiales: En los ancianos y pacientes con
enfermedades debilitantes, insuficiencia heptica, renal o respiratoria debe iniciarse el tratamiento con 0,5 mg/da,
aumentando gradualmente la dosis segn la respuesta individual y la tolerabilidad. Reduccin de la dosis o discontinuacin:
Las reducciones de la medicacin o la interrupcin del tratamiento deben hacerse gradualmente, reduciendo la dosis diaria
en no ms de 0,5 mg cada 3 das. En algunos pacientes puede ser necesario hacerlo ms lentamente an. Pasaje de
ALPLAX a ALPLAX XR: Los pacientes que actualmente estn siendo tratados con dosis diarias divididas de ALPLAX
(por ejemplo 3 4 veces al da), pueden pasar a ALPLAX XR a la misma dosis diaria total, administrada una vez al da.
CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a ALPLAX u otras benzodiazepinas o a cualquiera de los
componentes de la formulacin. Glaucoma de ngulo cerrado. Puede usarse en los pacientes con glaucoma de ngulo
abierto que reciben el tratamiento adecuado. Tratamiento concomitante con itraconazol y ketoconazol. Miastenia gravis.
ADVERTENCIAS: Evaluar la ecuacin riesgo-beneficio del tratamiento en los casos de: hipoalbuminemia, enfermedades
orgnico-cerebrales, enfermedad pulmonar obstructiva crnica, apnea del sueo, antecedentes de abuso de sustancias que
actan sobre el SNC. Pacientes con antecedente de convulsiones o epilepsia, no deben discontinuar el tratamiento
abruptamente. Debido a sus efectos depresores sobre el SNC, los pacientes tratados con alprazolam deben ser prevenidos
de participar en reas de riesgo o actividades que requieren un alerta mental completa, como operar maquinarias o manejar
vehculos, e ingerir alcohol. Las personas adictas al alcohol u otras drogas deben ser observadas cuidadosamente cuando
reciben alprazolam u otros psicotrpicos. El alprazolam no es efectivo como sustituto de los neurolpticos. Dependencia
psicolgica y fsica: La dependencia psicolgica es un riesgo potencial de las benzodiazepinas, incluido el alprazolam. Este
riesgo puede incrementarse si las dosis superan los 4 mg/da y con el uso prolongado, y se incrementa an ms en
individuos con antecedentes de abuso de drogas y/o alcohol. El riesgo de dependencia fsica al alprazolam, es ms severo
en pacientes tratados con dosis altas (ms de 4 mg diarios) y por perodos de tiempo prolongados (8 a 12 semanas) que
despus de tratamientos de corta duracin. Sntomas de abstinencia: Los sntomas observados luego de la discontinuacin
del tratamiento con alprazolam en monoterapia fueron: dificultad de la concentracin, parestesias, movimientos anormales,
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embotamiento, calambres y sacudidas musculares, diarrea, nuseas, vmitos, trastornos de la visin, irritabilidad,
disminucin del apetito, prdida de peso, incremento de la percepcin sensorial y trastornos del olfato. Otros sntomas como
ansiedad e insomnio, registrados con frecuencia, se pueden atribuir a la reaparicin de la enfermedad, a un fenmeno de
rebote o a la abstinencia. El riesgo de padecer crisis convulsivas puede ser incrementado con dosis superiores a los 4
mg/da. Ansiedad interdosis: En los pacientes con trastorno de pnico que reciben dosis de mantenimiento, puede
desarrollarse ansiedad interdosis y ansiedad matutina, circunstancias que indican el desarrollo de tolerancia o la existencia
de un intervalo prolongado entre las dosis. Ambos casos se atribuyen a que la dosis prescripta no es suficiente para
mantener niveles plasmticos por encima del rango necesario para prevenir sntomas de abstinencia, recadas o rebote. En
estas situaciones se recomienda acortar el intervalo interdosis o administrar alprazolam de liberacin controlada.
PRECAUCIONES: Como con cualquier otro psicofrmaco, se deben tener las mismas precauciones con el alprazolam
cuando se lo administra a pacientes severamente deprimidos o en aquellos en los cuales pueden existir ideas o planes de
suicidio. En los pacientes ancianos y debilitados, utilizar la menor dosis efectiva para evitar el desarrollo de ataxia o
sedacin excesiva. Precaucin en los pacientes con compromiso de las funciones renal, heptica o pulmonar. Se
informaron episodios de hipomana y mana asociados con el uso de alprazolam en pacientes con depresin. El alprazolam
tiene un dbil efecto uricosrico. Interacciones con otras drogas: Las benzodiazepinas potencian los efectos depresores
sobre el SNC cuando se administran junto con psicotrpicos, anticonvulsivantes, antihistamnicos, alcohol y analgsicos
opioides. Otras interacciones son con: imipramina, fluoxetina, propoxifeno, anticonceptivos orales, carbamazepina,
nefazodona, fluvoxamina, cimetidina, diltiazem, disulfiram, isoniazida, antibiticos macrlidos como eritromicina y
claritromicina y asimismo, el jugo de pomelo. Posible interaccin con sertralina, paroxetina, ergotamina, amiodarona,
nicardipina, nifedipina y ciclosporina. Interacciones con pruebas de laboratorio: Las benzodiazepinas pueden interferir con
las pruebas de captacin tiroidea, disminuyendo la captacin de iodo radiactivo. Embarazo: Debe considerarse que los
nios nacidos de madres que estn recibiendo benzodiazepinas pueden sufrir riesgo de sndrome de abstinencia durante el
periodo post-natal, flaccidez neonatal y trastornos respiratorios. Existe un aumento en el riesgo de malformaciones
congnitas durante el primer trimestre del embarazo. Lactancia: Las mujeres que deben usar alprazolam no deben
amamantar. Uso en pediatra: No han sido establecidas la seguridad y efectividad del uso de alprazolam en nios menores
de 18 aos. REACCIONES ADVERSAS: Los efectos colaterales de alprazolam suelen observarse generalmente al
comienzo del tratamiento y habitualmente desaparecen durante el transcurso del mismo. Los ms comunes fueron:
somnolencia y embotamiento. Las reacciones adversas ocasionales (observadas entre un 1 y 10% de los casos) son:
Trastornos cardiovasculares: palpitaciones/taquicardia. Trastornos del odo y labernticos: vrtigo. rganos de los sentidos:
visin borrosa. Trastornos gastrointestinales: diarrea, vmitos, dispepsia, dolor abdominal, boca seca, constipacin,
nuseas, dolor laringofarngeo. Trastornos generales: malestar, debilidad, dolor torxico. Trastornos msculo-esquelticos
y del tejido conectivo: dolor lumbar, calambres musculares, sacudidas musculares, artralgia, mialgia, dolor en los miembros.
Trastornos del sistema nervioso: cefaleas, mareos, temblores, falta de atencin, parestesias, diskinesias, hipoestesias,
hipersomnia. Trastornos psiquitricos: irritabilidad, insomnio, nerviosismo, sensacin de irrealidad, aumento de la libido,
agitacin, despersonalizacin, pesadillas, depresin, desorientacin, confusin, ansiedad. Trastornos renales y urinarios:
dificultades en la miccin. Trastornos respiratorios, torxicos y mediastinales: congestin nasal, hiperventilacin, disnea,
rinitis alrgica. Trastornos de la piel y tejido subcutneo: aumento de la sudoracin, prurito. PRESENTACIONES: ALPLAX
0,25-0,50-1: envases con 30 y 60 comprimidos ranurados. ALPLAX 2: envases con 30 y 60 comprimidos multirranurados.
ALPLAX XR 0,50-1-2: envases con 20 comprimidos de liberacin controlada. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor informacin, leer el prospecto interior del envase o consultar en
www.gador.com.ar. Fecha de ltima revisin: Ago-2007.