Clnicamente se utiliza tanto por va oral como parenteral como estimulante

respiratorio en neonatos con apnea de prematuridad. La cafena reduce la

frecuencia de los episodios apneicos entre un 30-50% en las 24 horas siguientes a
su administracin. La cafena se prefiere a la teofilina en los neonatos debido a la
facilidad de una administracin una vez al da y la de una ventana teraputica
bastante amplia. En algunos pases tambin se prescribe por va parenteral para el
tratamiento de la apnea de los prematuros.

EFECTOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Acta por la inhibicin de los receptores A2.

Produciendo liberacin de dopamina.

Ejerce su accin sobre: corteza cerebral, el bulbo, y la mdula

espinal.

Experimentos animales han mostrado efectos mediados por la cafena a

nivel neuroendocrino, tales como un incremento en corticoesterona y endorfina en suero, as como una disminucin en hormona del crecimiento y
tirotropina en suero, pero se espera que el consumo humano habitual tenga
solamente efectos neuroendocrinos marginales o inconsistentes. La cafena
es descrita como un estimulantes del sistema nervioso central (CNS, por sus
siglas en ingls) y se ha reportado el incremento en la formacin y
liberacin de neurotransmisores tales como catecolaminas, serotonina,
cido -aminobutrico, norepinefrina y acetilcolina.
Los efectos conductuales pueden ser observados en humanos luego de
dosis agudas y moderadas de 1-5 mg/Kg de cafena. En estos estudios, los
sujetos se sintieron ms alerta y activos con una mejora en la funcin
cognitiva, incluyendo vigilia, aprendizaje, memoria y estado de nimo,
manifestando que eran ms capaces de lidiar con sus empleos cuando
estaban aburridos o fatigados as como despus de una noche de trabajo o
privacin de sueo. Los estudios poblacionales del efecto de la ingestin de
cafena en la cognicin han mostrado una tendencia positiva, especialmente
entre las mujeres ancianas. Los estudios comparativos en consumidores
regulares y privados de cafena sugieren que la inversin de la abstinencia
de cafena es un componente principal de los efectos de la cafena en el
estado de nimo y el desempeo.
Se ha encontrado un retraso, dependiente de la dosis, en el surgimiento de
sueo as como un decremento en el tiempo total de sueo, as como un
deterioro en la calidad del sueo caracterizada por un aumento en el
nmero de despertares espontneos y movimientos corporales. En infantes
prematuros, la organizacin del sueo parece no ser afectada por el
tratamiento con 5 mg/Kg/da de cafena para prevenir apnea.
Se considera que la observacin de que los sujetos sensibles tienden ms a
tener tremores en las manos es un efecto en CNS y no un efecto directo en
el msculo. Las dosis de cafena por arriba de 15 mg/Kg inducen cefalea,
alteracin, nerviosismo, irritabilidad, tinnitus (acfenos), temblores

musculares y palpitaciones. Estos sntomas de la ingestin excesiva de

cafena son parte del criterio empleado para hacer el diagnstico de
cafeinismo (tambin conocido como cafesmo). Los mismos sntomas se han
reportado con el cese abrupto en el uso de cafena.
Con dosis de 100-200 mg/Kg, aparece un delirio leve, seguido por
convulsiones y muerte. Aunque la tolerancia con dosis bajas derivan a una
estimulacin placentera, alerta y beneficios de desempeo, con la
abstinencia se reportan cefalea, mareos, fatiga y ansiedad.
Estudios epidemiolgicos y de laboratorio sugieren efectos benficos por el
consumo de cafena en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson y los
mecanismos involucrados pueden estar mediados por los receptores de
adenosina A2A. El papel de estos receptores en el dao y degeneracin
neuronal, as como en otras enfermedades como la enfermedad de
Alzheimer, tiene un importante potencial teraputico, que requiere
investigaciones adicionales, actualmente en curso.

EFECTOS EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

Los efectos cardiovasculares son inotrpicos, cronotrpicos y
vasodilatadores.
La cafena antagoniza a los receptores A1 de la Adenosina, el
bloqueo de este receptor, inhibe la adenilciclasa a travs de
protenas.
La cafena induce movilizacin intracelular, inhibe la entrada y
promueve la salida de Ca++ de la clula.
Estimulan directamente al msculo cardiaco aumentando la
fuerza de contraccin, frecuencia y capacidad eyectiva
(capacidad expulsiva).
La cafena produce una estimulacin directa del tejido miocrdico que
deriva en un incremento en la tasa y fuerza de la contraccin. Este efecto
cardiaco directo puede ser inhibido por un efecto depresivo en el corazn
va la estimulacin vagal medular. Estos efectos opuestos pueden explicar
por qu pueden observarse bradicardia, taquicardia o ningn cambio en los
individuos que reciben dosis similares de cafena. La visin clnica
tradicionales de que la cafena induce arritmias en humanos no ha sido
confirmada por estudios experimentales controlados.
La cafena disminuye la resistencia perifrica por vasodilatacin directa e
incrementa ligeramente el flujo sanguneo. Este efecto resulta de la
relajacin del tejido liso de los vasos sanguneos. Para las arterias
coronarias, se ha observado tambin vasodilatacin in vitro, pero los efectos
de la cafena en las arterias coronarias humanas in vivo no han sido
estudiados a fondo. Pueden ser observados diferentes efectos de la cafena
en la circulacin, en diversos lechos vasculares y, por ejemplo, el
tratamiento de los dolores de migraa por cafena est mediado por la

vasoconstriccin de las arterias cerebrales. Tambin se ha demostrado que

la cafena es capaz de atenuar la hipotensin postprandial en pacientes con
falla autonmica.
Los efectos cardiovasculares observados consisten de un incremento del
5%-10% en la presin arterial tanto sistlica como diastlica por 1-3 horas.
Se ha encontrado una asociacin significativa en la presin arterial sistlica
y un incremento en la tolerancia al dolor, asociado a la cafena. Sin
embargo, en contraste con el efecto presor agudo reportado, varios estudios
epidemiolgicos han mostrado que la ingestin habitual de cafena
disminuye la presin arterial. El ritmo cardiaco disminuye entre 5% y 10%
durante la primera hora, seguido por un incremento sobre la lnea base
durante las siguientes 2 horas. Estos efectos no son detectables en
bebedores regulares de caf, sugiriendo que puede desarrollarse tolerancia
completa. La tolerancia al consumo crnico de cafena puede explicar los
resultados contradictorios reportados en la literatura. Algunos estudios
sugieren que la cafena es parcialmente responsable del efecto elevador de
homocistena que tiene el caf; este efecto est asociado con un incremento
en el riesgo de enfermedad cardiovascular, pero es incierto si esta relacin
es casual.
Los estudios epidemiolgicos diseados para establecer una relacin entre
la ingestin de cafena y las incidencias de infarto al miocardio, mortalidad
por enfermedad isqumica del corazn o accidentes cerebrovasculares han
proporcionado resultados conflictivos y no han podido establecer una
correlacin significativa.

EFECTOS EN LAS FUNCIONES RENALES

En humanos, la administracin de una sola dosis de 4 mg/Kg de cafena
incrementa la excrecin urinaria de sodio, calcio, magnesio, potasio y cloro,
as como el volumen de orina. El mecanismo de esta diuresis leve ha sido
atribuido a un incremento en el flujo sanguneo renal, un incremento en la
filtracin glomerular y a una disminucin en la reabsorcin tubular de iones
de sodio y otros iones. Aunque estos efectos parecen ms pronunciados
para una dosis de 10 mg/Kg, una revisin concluy que el consumo de
cafena estimula una diuresis leve similar al agua. No ha habido evidencia
de un desbalance fluido-electrolito as como termorregulacin alterada, y la
cafena no fue daina para el desempeo del ejercicio o la salud.

EFECTOS EN EL SISTEMA RESPIRATORIO

En sujetos que no consumen cafena, una dosis de 4 mg/Kg incrementa la
tasa respiratoria media. Este efecto no se ha encontrado en la ingestin
crnica de cafena. Varios mecanismos han sido sugeridos, tales como un
incremento en el flujo sanguneo pulmonar, un incremento en el
abastecimiento de aire a los pulmones debido a la relajacin del msculo
liso bronquial y alveolar, un incremento en la sensibilidad del centro
respiratorio medular al bixido de carbono, la estimulacin del impulso
respiratorio central, una mejor contraccin del msculo esqueltico y un
incremento en el gasto cardiaco.

A dosis ms elevadas (7 mg/Kg) la cafena ingerida por voluntarios

entrenados altera la cintica ventilatoria y de intercambio de gases durante
el ejercicio, derivando en una reduccin transitoria en las reservas
corporales de bixido de carbono.

EFECTOS EN LOS MSCULOS

Se ha demostrado que la cafena tiene un efecto relajante en el msculo
bronquial y liso, adems de que mejora la contractilidad del msculo
esqueltico. Se han observado incrementos significativos en los tremores en
mano y en electromiograma del extensor del antebrazo en sujetos humanos
despus de la ingestin de 6 mg/Kg de cafena.

EFECTOS EN EL SISTEMA GASTROINTESTINAL

La cafena relaja el msculo liso de los tractos biliar y gastrointestinal y
tiene un efecto dbil en el peristaltismo. Sin embargo, dosis elevadas
pueden producir respuestas bifsicas, con una contraccin inicial seguida
por relajacin. La cafena parece no tener efecto en el esfnter bajo del
esfago. El incremento tanto en secreciones gstricas como en pepsina est
linealmente relacionado a los niveles plasmticos obtenidos luego de la
administracin de una dosis de 4-8 mg/Kg. En el intestino delgado, la
cafena modifica el intercambio de fluido de una absorcin neta a una
excrecin neta de agua y sodio.
El papel de la cafena en la lcera pptica y las molestias gastrointestinales
permanece poco claro, y no se ha encontrado una asociacin slida en
estudios clnicos y epidemiolgicos.

EFECTOS EN EL METABOLISMO ENERGTICO

La administracin aguda de cafena produce un incremento del 5%-25% en
la tasa de metabolismo basal.
Incremento en las concentraciones sricas de cidos grasos, glicerol y
lactato.
disminuye la sensibilidad a la insulina y deteriora la tolerancia a la glucosa,
posiblemente como resultado de la elevacin de epinefrina en plasma.
El efecto lipoltico es generalmente explicado por la inhibicin de
fosfodiesterasa, la liberacin de catecolamina o el antagonismo del receptor
de adenosina.
La mayor disponibilidad de cidos grasos libres y su oxidacin puede tener
un efecto ahorrador de glicgeno.

Algunos de los efectos ergognicos en el desempeo del ejercicio de

resistencia pueden ocurrir directamente a nivel del msculo esqueltico o
de CNS. Adicionalmente, este efecto puede ser reprimido por la ingestin
simultnea de una comida rica en carbohidratos, que es una prctica comn
previa a la competencia.

A pesar de la controversia entre los cientficos referente al potencial

ergognico de la cafena en el desempeo deportivo, es generalmente
aceptado que la cafena no mejorar el desempeo durante el trabajo de
corta duracin y alta intensidad, mientras que se espera un incremento
tanto en trabajo como en resistencia en el ejercicio de larga duracin. La
mayora de los estudios tambin muestra que la duracin y magnitud del
efecto ergognico de la cafena son mayores en los no usuarios que en los
usuarios.

SEGURIDAD Y TOXICOLOGA
La dosis letal media (LD50, por sus siglas en ingls) oral aguda de la cafena
es superior a 200 mg/Kg en ratas, 230 mg/Kg en hmsteres y cobayos, 246
mg/Kg en conejos y 127 mg/Kg en ratones. La sensibilidad de las ratas a los
efectos letales de la cafena se incrementa con la edad y se observa mayor
toxicidad en ratas macho que en hembras.
Se han descrito vmito, dolor abdominal, fotofobia, palpitaciones, temblores
musculares, convulsiones, miosis e inconciencia en varios reportes de
envenenamientos no fatales con cafena en nios que ingirieron 80 mg/Kg.
En varios envenenamientos accidentales fatales con cafena, se reportan
calosfros, calambres estomacales, espasmos tetnicos y cianosis. La dosis
letal en humanos adultos se ha estimado en aproximadamente 10 g, lo que
corresponde a unos 150-200 mg/Kg. Con dosis diarias de 110 mg/Kg
administradas va cnula intragstrica a ratas hembra por 100 das, se
reporta hipertrofia de rganos tales como glndulas salivales, hgado,
corazn y riones. La cafena tambin induce atrofia de timo y testculos. La
toxicidad reproductiva y en el desarrollo ha sido asociada con dosis elevadas
nicas de cafena. El nivel sin efecto para teratogenicidad es 40 mg/Kg/da
de cafena en rata, aunque se ha observado un retraso en la osificacin
esternebra a dosis ms bajas. Se ha demostrado que este efecto es
revertido en el periodo postnatal. Evidencia epidemiolgica sugiere que el
consumo materno de cafena no causa malformaciones morfolgicas en el
feto. La ingestin de cafena ha sido asociada con reduccin en el tamao
fetal en algunos estudios, particularmente cuando la ingestin es superior a
600 mg/da, mientras que otros no han mostrado un impacto en el
crecimiento. Niveles altos diarios administrados como dosis divididas en
ratas fueron menos txicos que cuando se administraron como dosis nicas,
en cuyo caso el nico efecto observado fue una reduccin en el peso
corporal fetal.
La cafena en altos niveles de concentracin tiene efectos mutagnicos en
bacterias y hongos, causando adems dao cromosmico in vitro. Sin
embargo, existe consenso de que la cafena no es mutagnica en animales
superiores.
Un estudio epidemiolgico no mostr aberraciones cromosmicas en
linfocitos de personas normales expuestas a cafena, y otros estudios
reportaron un incremento en la frecuencia de clulas sanguneas
micronucleadas as como la ausencia de compuestos mutagnicos en orina.
En estudios a largo plazo, la cafena no mostr potencial carcinognico en

roedores. La cafena no ha sido clasificada como carcinognico en animales

o humanos por la Agencia Internacional para la Investigacin en Cncer
(IARC, por sus siglas en ingls).

USOS TERAPUTICOS
La aplicacin clnica ms extensivamente investigada y firmemente
establecida de la cafena es el control de la apnea neonatal en infantes
prematuros. Las propiedades respirognicas de la teofilina fueron
reportadas primero, pero la cafena se emplea con mayor frecuencia como
substituto de la teofilina debido a su ndice teraputico ms amplio. Para
infantes con peso corporal de 2.5 Kg, las dosis de carga teraputica varan
de 5 a 30 mg/Kg, seguidas por una dosis de mantenimiento de 3 mg/Kg/da.
Los niveles plasmticos de cafena deben ser cuidadosamente controlados
para alcanzar 10-20 mg/l.
Debido a su efecto relajante del msculo bronquial, la cafena es utilizada en
la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (COPD, por sus siglas en ingls)
y para el tratamiento del asma. El uso de cafena tambin ha sido descrito
en el tratamiento de nios con disfuncin cerebral mnima, a fin de
incrementar la duracin de la convulsin inducida por terapia
electroconvulsiva, para la rinitis alrgica, as como para la dermatitis
atpica. Recientemente, la cafena ha sido empleada como prueba
diagnstica para hipertermia maligna y en el diagnstico del sndrome
maligno neurolptico, una complicacin de la terapia neurolptica.
La cafena se encuentra en muchas preparaciones medicinales, tanto para
su venta con prescripcin mdica como para venta libre, estando presente
en medicamentos utilizados como estimulantes, analgsicos, diurticos y
antigripales. Cuando se utiliza como un adyuvante analgsico, la potencia
del medicamento analgsico es significativamente mejorada por la adicin
de cafena.
Aunque la cafena promueve la termognesis en humanos, no es permitida
como un ingrediente en los productos para el control de peso en varios
pases, debido a que los estudios clnicos de largo plazo demuestran que no
ayuda a disminuir de peso.

MECANISMOS BIOQUMICOS DE ACCIN

Las propiedades fisiolgicas y farmacolgicas de la cafena no pueden ser
explicadas por un solo mecanismo bioqumico. Se han investigado 3
principales hiptesis para explicar las acciones diversas de la cafena.
El primer efecto bioqumico descrito fue la inhibicin de fosfodiesterasa, la
enzima que cataliza la degradacin de adenosina 3,5-fosfato cclica (cAMP,
por sus siglas en ingls). Se demostr que la cafena incrementa las
concentraciones de cAMP en varios tejidos. Esta inhibicin ocurre en
grandes concentraciones (rango milimolar) y es de importancia limitada con
respecto a los efectos fisiolgicos de la cafena a niveles en los cuales es
consumida normalmente.

La translocacin de calcio es el segundo mecanismo frecuentemente

sugerido a partir de experimentos que emplean msculo esqueltico. No
obstante, se requieren tambin altas concentraciones de cafena para
modificar el almacenamiento intracelular del in calcio.
En el plasma, los niveles incrementados de -endorfina, epinefrina,
norepinefrina, corticoesterona, hormona adrenocorticotrpica (ACTH, por
sus siglas en ingls), renina y angiotensina I, as como niveles
decrementados de hormona del crecimiento, tiroxina, triyodotironina y
tirotropina han sido reportados con dosis elevadas de cafena. Los
mecanismos responsables por estos efectos son prcticamente
desconocidos y se ha sugerido la mediacin de los receptores de adenosina.
El antagonismo de benzodiacepina a nivel del receptor se ha observado en
concentraciones ms bajas de cafena (0.5-0.7 mM) que las requeridas para
la inhibicin de fosfodiesterasa.
El tercer mecanismo, antagonismo de la adenosina endgena, es el modo
de accin ms plausible porque la cafena ejerce su antagonismo a niveles
micromolares. Su principal metabolito, paraxantina, es tan potente como la
cafena en el bloqueo de loa receptores de adenosina. La cafena es ms
potente en los receptores A2A y menos potente en los receptores A2B. Una
estimulacin del receptor de adenosina es el mecanismo bioqumico
postulado de la tolerancia a la cafena.
El antagonismo al receptor de adenosina parece ser el mecanismo que
explica la mayora de los efectos de la cafena en la actividad del CNS, el
peristaltismo intestinal, la respiracin, la presin arterial, la liplisis, la
liberacin de catecolamina y la liberacin de renina. No obstante, algunos
efectos, tales como el antagonismo a opiatos o efectos que son similares a
los de la adenosina, deben estar mediados por otros mecanismos, tales
como la potenciacin por la cafena de los inhibidores de la sntesis de
prostaglandina.
Es obvio que esta substancia que ha acompaado al ser humano por
milenios tiene mucho ms que ensearnos, por lo que confiamos que las
investigaciones futuras revelen los mecanismos subyacentes de sus efectos
en la salud y en la enfermedad.

Farmacocintica: la cafena se administra por va oral o intravenosa. Despus de

su administracin oral las concentraciones mximas se alcanzan entre los primeros
50 y 75 minutos. En los neonatos la administracin de cafena ocasiona unas
concentraciones pico a las 0.5-2 horas. El alimento no afecta la disponibilidad de la
cafena. Las concentraciones plasmticas y teraputicas suelen ser de 2 a 25 mg/L
en los adultos. En el tratamiento de la apnea de los prematuros las concentraciones
son de 13 a 25 mg/L litro, aunque en algunos casos pueden ser necesarios niveles
de de 26 a 40 mg/L litro para obtener una reduccin en los episodios apneicos.
La cafena se distribuye rpidamente a todos los tejidos corporales y cruza
fcilmente la barrera de hematoenceflica y placentaria. Tambin se distribuye en la
leche. Se une aproximadamente en 36% a las protenas del plasma. En los adultos,
la cafena se metaboliza parcialmente en el hgado mediante reacciones de

desmetilacin que dependen de la isoenzima del citocromo P-450. Los metabolitos

principales son la 1-metil xantina, y 7-metilxantina. En los neonatos, el
metabolismo de la cafena est limitado debido a la inmadurez de los sistemas de
enzimas hepticos. Es interesante destacar que en los neonatos se produce una
interconversin de que teofilina a cafena.
La cafena y sus metabolitos se eliminan en la orina. La semi vida plasmtica es de
3 a 7 horas en los adultos. En los neonatos la semi vida plasmticas puede variar
entre 65 y 100 horas y la fraccin de cafena eliminada sin cambiar en la orina es
del 86% en los seis primeros das. Los nios pequeos tienen una semi-vida
plasmtica de cafena de tres a cuatro das. A los nueve meses, la semi-vida
plasmtica y la eliminacin urinaria es la misma que la de los adultos. El
metabolismo de la cafena por el citocromo P-450 es inhibida en los nios lactantes
mientras que la alimentacin artificial no parece afectar el metabolismo.