Deficiencias de los componentes de las vas de activacin

clsica y alternativa del sistema del complemento

Lic. Yanelkys Cos Padrn, Dra. Vianed Marsn Surez, DrC. Rinaldo
Villaescusa Blanco y DraC. Consuelo Macas Abraham
RESUMEN
Las deficiencias congnitas de los componentes individuales de las vas
clsica y alternativa del sistema del complemento, dan lugar a un conjunto de
enfermedades de frecuencia relativamente baja. Las personas con deficiencias
en estas funciones muestran una susceptibilidad elevada a las infecciones
pigenas recurrentes por microorganismos que habitualmente son eliminados
por fagocitosis y, en algunos casos, se asocian con enfermedades
autoinmunes. Cuando las deficiencias del complemento comprometen la
formacin del complejo de ataque a la membrana, asociado con la lisis de las
bacterias fuera de los fagocitos, los pacientes tambin tienen aumentado el
riesgo de infectarse con Neisseria . Se describen las caractersticas clnicas y
moleculares que caracterizan a los defectos presentes en los componentes de
las vas de activacin clsica y alternativa del sistema del complemento.
Palabras clave: sistema del complemento, va clsica, va alternativa,
inmunodeficiencia.
El sistema del complemento es un complejo constituido por ms de 30
protenas plasmticas y de membrana, en el cual la activacin enzimtica
secuencial de sus componentes genera una cascada biolgica que permite una
respuesta amplificada frente a los estmulos. 1 Las protenas del complemento
desempean un papel importante en la respuesta inmune natural o inespecfica
y promueven la inflamacin y la destruccin de microorganismos; constituyen
elementos importantes para el desarrollo de la respuesta inmune adquirida o
especfica.
1,2

Las deficiencias de los componentes de este sistema forman un conjunto de

enfermedades congnitas que se presentan en una frecuencia relativamente
baja (2 %) y aparecen en distintas edades. Los trastornos presentes en muchas
de las protenas del complemento, generalmente son atribuibles a genes
mutados espontneamente o heredados, que pueden dar lugar a patrones
anormales de la activacin del complemento. El estudio de estas deficiencias
ha proporcionado informacin muy til para comprender el significado
biolgico de algunos de sus componentes.
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Las deficiencias de las vas de activacin del sistema de complemento se

clasifican en:
1. Deficiencias de componentes de la va clsica:

a) Deficiencia del componente C1.

b) Deficiencia del componente C2.
c) Deficiencia del componente C4.
2. Deficiencias de componentes de la va alternativa:
a) Deficiencia del factor D.
b) Deficiencia de properdina.
3. Deficiencia de C3.
4. Deficiencias de componentes del complejo de ataque a la membrana
(MAC):
a) Deficiencia del componente C5.
b) Deficiencia del componente C6.
c) Deficiencia del componente C7.
d) Deficiencia del componente C8.
e) Deficiencia del componente C9.
1. Deficiencias de componentes de la va clsica.
Los pacientes que presentan trastornos congnitos de los componentes C1, C2
C4 no pueden activar la va clsica del complemento; sin embargo,
conservan la capacidad para activar la va alternativa y por consiguiente, el
sistema del complemento puede participar en la defensa contra algunas
infecciones, particularmente las causadas por microorganismos
gramnegativos. La deficiencia de estos componentes de la va clsica produce
regularmente manifestaciones autoinmunes como el lupus eritematoso
sistmico (LES).
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1. a) Deficiencia del componente C1:

La deficiencia del primer componente de la va clsica de activacin del
complemento es de herencia autosmica recesiva y es el resultado de la
ausencia o disminucin de los niveles de uno o ms de los componentes que
forman parte de C1.
La deficiencia selectiva y completa de C1s se caracteriza por la ausencia de la
actividad de CH50 y la actividad funcional de C1 se presenta por debajo del
10 %. Los niveles de C1s se encuentran sumamente bajos, mientras que los
niveles de C1r y C1q permanecen normales.
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Las deficiencias congnitas de C1q son raras y pueden tener 2 formas de

presentacin: en unos casos no se produce la molcula y en otros ocurre la
sntesis de una protena defectuosa. Una delecin homocigtica de 4 pares de
bases en el exn 10 que codifica para el componente C1s, produce la
deficiencia selectiva de dicho componente. Por el mtodo de reaccin en
5

cadena de la polimerasa, se observ una mutacin sin sentido en el exn 10

que provoca la formacin de un codon de parada, la que caracteriza a esta
deficiencia. 4,5 Varios investigadores han comunicado que tambin la
deficiencia del componente C1q se debe a mutaciones de cualquiera de los 3
genes que codifican para las cadenas que conforman este componente. Estas
mutaciones puntuales conducen a la formacin de codones de parada, cambios
de bases y a un aumento de aminocidos. Sin embargo, la principal mutacin
que caracteriza a esta deficiencia es la formacin de un codon de parada en el
exn 2 en el gen que codifica para la cadena A de C1q, y en todos los
pacientes deficientes de C1q se han identificado 2 mutaciones silentes: una en
la posicin de glicina 70 y otra en prolina 14 del mismo gen.
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En cualquiera de los 2 casos existe una predisposicin a presentar

enfermedades causadas por el depsito de complejos antgeno-anticuerpo.
Adems, algunos autores plantean que muchas variaciones sutiles en la
expresin de C1q puede constituir un factor de riesgo para el lupus
eritematoso cutneo y para LES.
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En la deficiencia de C1r/C1s, aunque existe una disminucin de la actividad

de CH50, los niveles de los componentes C2, C3, y C4 de la va clsica se
mantienen normales. Esta deficiencia se asocia con sndrome de lupus,
infecciones pigenas y con shock sptico que puede ser fatal para el paciente.

1. b) Deficiencia del componente C2:

La deficiencia del componente C2 es la deficiencia del sistema del
complemento ms comn, que tiene una incidencia de 1:10 000 individuos y
sus manifestaciones aparecen tempranamente dentro de los primeros aos de
la vida. Se conocen 2 formas de esta deficiencia: la homocigtica, con una
prevalencia que ha sido calculada en 1 caso por cada 10 000 a 40 000
personas; y la heterocigtica, que se puede encontrar en el 12 % de la
poblacin. Este desorden se presenta tanto de forma autosmica dominante,
como recesiva.
La mayora de los individuos deficientes del componente C2 se caracterizan
por una delecin en el exn 6 que codifica para este componente. Se han
reconocido 2 tipos de deficiencias, cada uno en el contexto de los haplotipos
del sistema principal de histocompatibilidad (SPH). El tipo I, se caracteriza
por una delecin que induce la formacin de un codon de parada prematuro
que produce una ausencia de la sntesis de la protena, y el tipo II, se
caracteriza por una mutacin de sentido errneo que provoca un bloqueo en la
secrecin de dicho componente. Estos pacientes, a pesar de carecer de la
actividad de la va clsica, pueden presentar alguna actividad de opsonizacin
compleja por la accin de la va alternativa.
10

Aproximadamente el 50 % de los pacientes con esta deficiencia son

asintomticos. No obstante, se ha descrito la asociacin con enfermedades
autoinmunes como el LES que aparece en ms del 50% de estos enfermos; o

infecciones pigenas recurrentes, particularmente debido a bacterias

encapsuladas como: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo
B y Neisseria meningitidis . La infeccin es el modo ms comn de
presentacin de esta enfermedad en nios. Esta deficiencia se asocia tambin
con artritis, ateroesclerosis e infecciones en el tracto respiratorio, y la
meningitis es la complicacin ms severa de la enfermedad.
11

Aproximadamente el 25 % de los pacientes con deficiencia de C2

homocigticos presentan niveles significativamente bajos de IgG2, IgG4, IgD
y factor B, mientras que los niveles de IgA e IgG3 se encuentran elevados y
los de IgG1 e IgM se mantienen normales, por lo que la deficiencia de C2 se
asocia con trastornos en los niveles sricos de inmunoglobulinas como IgA e
IgG4, todo lo cual puede contribuir a la elevada susceptibilidad a las
infecciones. Otros pacientes presentan niveles disminuidos de IgA e IgG2 y el
nivel de IgG3 se mantiene normal. La severidad de esta inmunodeficiencia
puede estar influenciada por la deficiencia concomitante de isotipos de
inmunoglobulinas.
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1. c) Deficiencia del componente C4:

El C4 es un componente no enzimtico del sistema del complemento que
participa en el paso inicial de activacin de la va clsica y su expresin est
determinada por 2 pares de alotipos: C4A y C4B.
Las deficiencias en los alotipos de C4 han sido asociadas con varias
enfermedades. Las deficiencias de C4A y C4B, aunque raras en la poblacin
humana, constituyen uno de los factores genticos ms fuertes que favorecen
el desarrollo de LES. Algunos estudios han revelado que la deficiencia
homocigtica y heterocigtica del componente C4A est presente entre el 40 y
60 % de los pacientes con LES. La deficiencia de C4 ha sido asociada con
LES y glomerulonefritis, adems de infecciones por Mycobacterium leprae.
Otras enfermedades asociadas con esta deficiencia son: esclerosis sistmica,
hiperplasia suprarrenal congnita con genotipo DR5, diabetes mellitus tipo I y
tiroiditis.
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El gen que codifica para el componente C4 presenta una gran inestabilidad

gentica. Algunos de los cambios de haplotipos especficos del SPH, as como
duplicaciones, sustituciones y deleciones, ocurren frecuentemente en la regin
del gen que codifica para este componente. Este se localiza en el cromosoma 6
del SPH de clase III. El defecto molecular de esta deficiencia radica en 2
mutaciones deletreas, una localizada en el exn 13 y la otra dentro de los
exones 20-29. La notable diversidad gentica de C4A y C4B promueve el
intercambio de informacin gentica, probablemente para crear y mantener las
variaciones cuantitativas y cualitativas de ambas.
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2. Deficiencias de los componentes de la va alternativa.

2. a) Deficiencia del factor D:

La deficiencia del factor D es de herencia autosmica recesiva. Los pacientes

con esta deficiencia presentan una elevada susceptibilidad a padecer de
infecciones causadas por Neumococcus, Haemophilus y Staphilococcus , as
como infecciones severas con Neisseria meningitidis . Estos pacientes
presentan una capacidad disminuida para opsonizar determinados
microorganismos como Escherichia coli y Neisseria meningitidis que sern
fagocitados posteriormente por los neutrfilos, que forman parte de la
respuesta inmune innata. Esta deficiencia se caracteriza molecularmente por
mutaciones en el gen que codifica para este factor, el cual est ubicado en el
cromosoma 19. Estas mutaciones provocan la formacin de un codon de
parada prematuro o un cambio de codon.
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2. b) Deficiencia de properdina:
La properdina es una de las protenas reguladoras de la va alternativa del
sistema del complemento liberada por los monocitos. La deficiencia de esta
protena es de herencia recesiva ligada al cromosoma X y altamente
heterognea. Se han identificado 3 fenotipos: el tipo I, caracterizado por la
deficiencia completa de la protena; el II, cuya deficiencia es incompleta, ya
que la concentracin de la properdina se encuentra en niveles sumamente
bajos; y el tipo III, que se caracteriza por un trastorno de la funcin reguladora
de la protena. Estos 3 fenotipos se asocian con una susceptibilidad aumentada
a las infecciones por neisserias, principalmente aquella que provoca
enfermedades meningocccicas.
16

La deficiencia de properdina se caracteriza molecularmente, por mutaciones

en el gen 11 localizado en el brazo corto del cromosoma X. En individuos con
fenotipo I, la deficiencia se debe a un cambio de bases en el exn 5 que
provoca la formacin de un codon de parada prematuro. Los individuos
relacionados con la deficiencia tipo II presentan 2 mutaciones puntuales en el
intrn 3 y una en el exn 4. Esta ltima mutacin, que consiste en una
sustitucin de un par de bases, afecta la secrecin y/o produccin de la
protena. La deficiencia tipo III se caracteriza por mutaciones que consisten
en cambios de bases en el exn 9, las cuales dan lugar a una sustitucin de una
tirosina por un residuo de cido asprtico. Este cambio hidroflico de
aminocidos afecta la funcin de la molcula de properdina debido a que
provoca cambios conformacionales en la protena, que hacen que ella sea
disfuncional y afecte su unin con C3b.
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18

3. Deficiencia de C3.
EL componente C3 del sistema del complemento es una glicoprotena
multifuncional que acta recprocamente con diversas protenas del suero, con
receptores de superficies celulares y con protenas reguladoras asociadas a
membrana.
La deficiencia de este componente da lugar a manifestaciones clnicas ms
severas y refleja su importante papel en la activacin del C5 y en la formacin

del MAC. En los pacientes con esta inmunodeficiencia, el tercer componente

puede estar ausente o solamente disminuido. La gravedad de esta enfermedad
depende del grado en que se encuentre comprometida la sntesis de C3. Los
pacientes con una deficiencia congnita de C3, cuya herencia es autosmica
recesiva, presentan infecciones recurrentes similares a las que tienen los nios
con hipogammaglobulinemia. Son frecuentes en estos enfermos las
enfermedades causadas por depsitos de inmunocomplejos, entre las que se
encuentran el LES y la glomerulonefritis.
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El conocimiento actual de las bases celular y molecular de la deficiencia de

C3 indica que esta es causada por mutaciones genticas que incluyen defectos
de empalme, una delecin parcial del gen y una sustitucin de aminocidos.
20

4. Deficiencias de los componentes del MAC.

4. a ) Deficiencia del componente C5:
La deficiencia del componente C5 es un desorden hereditario cuya herencia es
autosmica recesiva. En algunos pacientes se ha descrito la deficiencia
combinada de los componentes del complemento C4 y C5. Esta deficiencia se
caracteriza por la presencia recurrente de meningitis meningoccica y por una
elevada susceptibilidad a infecciones gonoccicas diseminadas. Algunos
pacientes son asntomticos. La meningitis meningoccica en los pacientes
con esta deficiencia se desarrolla generalmente en etapas de la adolescencia o
principios de la adultez. Algunos pacientes presentan adems otras
manifestaciones como poliartritis y fiebre reumtica. La deficiencia de este
componente provoca la prdida de la quimiotaxis y de la actividad bactericida
del suero. La deficiencia de C5 es causada por diferentes defectos moleculares
que ocurren al nivel del gen que codifica para esta protena.
21

4. b) Deficiencia del componente C6:

La deficiencia del componente C6 es un desorden de patognesis heterognea.
Est frecuentemente asociada con infecciones severas recurrentes causadas
por neiserias, sobre todo Neisseria meningitidis . Esta deficiencia se debe
molecularmente a mutaciones en el gen que codifica para C6, el cual est
compuesto por 17 exones. Se han detectado aberraciones en el exn 2 y 12.
Ambas mutaciones provocan cambios conformacionales y la terminacin
prematura del polipptido C6.
22

4. c) Deficiencia del componente C7:

La deficiencia de C7 es un desorden autosmico recesivo. La patognesis de
esta deficiencia es heterognea, la cual est frecuentemente asociada con
infecciones bacterianas recurrentes, sobre todo, por Neisseria meningitidis .
Molecularmente se caracteriza por mutaciones homocigticas en el gen que
codifica para C7 ubicado en el cromosoma 5 y su tamao es de
aproximadamente 18kpb de longitud. Se han detectado mutaciones en los
exones 15 y 16 que provocan la formacin de un codon de parada prematuro.

Tambin se presentan mutaciones homocigticas de sentido errneo

localizado en el exn 9. Por otro lado, existen alelos silenciosos que
caracterizan a la condicin de portador de dicha enfermedad.
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4. d) Deficiencia del componente C8:

El componente C8 es una protena compuesta por 3 cadenas (a , b y g), que
son codificadas por 3 genes diferentes: C8A, C8B y C8G, respectivamente. La
deficiencia del componente C8 es un trastorno heredable de forma autosmica
dominante. Constituye el segundo defecto primario del sistema complemento
que se presenta con mayor frecuencia. Los pacientes con deficiencia de este
componente son generalmente susceptibles a padecer infecciones neiseriales
recurrentes y severas, sobre todo la meningitis causada por Neisseria
meningitidis . Algunos de estos pacientes se han complicado con LES.
24

La deficiencia de C8 molecularmente se debe a la ausencia de una de las 3

cadenas que componen la molcula, las cuales se encuentran codificadas en 2
cromosomas separados. Los genes C8A y C8B estn estrechamente unidos y
se localizan en el brazo corto del cromosoma 1, mientras que el gen C8G se
ubica en el brazo largo del cromosoma 9. Existe una deficiencia de las
cadenas a y g de C8, cuya patognesis es causada solo por defectos
moleculares heterogneos en el gen que codifica para la cadena a de C8. La
deficiencia de la cadena b es causada por una mutacin de cambio de base en
el exn 9 que induce la formacin de un codon de parada prematuro.
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4. e) Deficiencia del componente C9:

La deficiencia de este componente es de herencia autosmica dominante. La
deficiencia aislada de este componente cursa en muchos casos asintomtica, lo
que indica que la lisis mediada por el MAC no requiere de este ltimo
componente o este no es indispensable para que se lleve a cabo la lisis
bacteriana. Esta inmunodeficiencia constituye uno de los desrdenes genticos
ms comunes en Japn con una incidencia de 1:1000 individuos. La
incapacidad para sintetizar C9 casi no representa un riesgo y solamente se ha
descrito una susceptibilidad discreta a los meningococos. En cambio, otros
investigadores plantean que el defecto puede representar, ms bien, una
ventaja, porque reduce el riesgo de padecer esclerosis mltiple, ya que el
MAC est involucrado en la patogenia de las lesiones presentes en los
pacientes con esta enfermedad.
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La protena C9 es codificada por un gen localizado en el brazo corto del

cromosoma 5. Esta constituye una deficiencia heterocigtica caracterizada por
2 mutaciones puntuales segregadas independientemente, que consisten en
cambios de bases que conducen a la formacin de un codon de parada
prematuro.
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La identificacin de los numerosos genes implicados en la etiologa de estas

inmunodeficiencias ha permitido tener una nueva perspectiva al evaluar estas

enfermedades y ha obligado a reestructurar los criterios utilizados para su

diagnstico. Las inmunodeficiencias primarias, en general, se han convertido
en modelos fundamentales no solo para comprender el funcionamiento del
sistema inmune, sino tambin para el desarrollo de nuevas formas de
tratamiento dirigidas al restablecimiento de la respuesta inmune.
SUMMARY