Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
Resumen
Muchos medicamentos usados teraputicamente para trastornos no psiquitricos pueden
causar reacciones psiquitricas (ansiedad, depresin, psicosis, mana, delrium, trastornos del sueo o alucinaciones); pero frecuentemente es difcil establecer una conexin
causal, pues los sntomas que emergen pueden deberse a una enfermedad desconocida, a una psicopatologa no reconocida previamente o a factores psicosociales. Entre
tales medicamentos se incluyen antibiticos, antimalricos, antivirales, antagonistas de
los receptores H2, inhibidores de la bomba de protones, glucocorticoides, anticuerpos
monoclonales, entre otros. De ah surge la necesidad de que los pacientes que toman
varios medicamentos tengan una cuidadosa evaluacin, porque los efectos adversos
psiquitricos pueden resultar de la interaccin de la medicacin.
Palabras clave: reacciones psiquitricas, medicamentos no psiquitricos, conexin
causal.
Abstract
Many drugs used therapeutically for non-psychiatric disorders can cause psychiatric reactions (anxiety, depression, psychosis, mania, delirium, sleep disorders or hallucinations),
but a causal connection is often difficult to establish, because the symptoms that emerge
during drug treatment may also be due to the underlying illness, previously unrecognized
psychopathology, or psychosocial factors. They include antibiotics, antimalarials, antiviral, H2 receptors antagonists, protein pump inhibitors, glucocorticoids, monoclonal
antibodies, among others. Patients taking several drugs need careful assessment because
adverse psychiatric effects can result from drug interactions.
Key words: Psychiatric reactions, non-psychiatric drugs, causal connection.
Introduccin
Con frecuencia, las reacciones adversas de medicamentos incluyen el sistema nervioso
central (1,2). Algunos estudios muestran que los efectos neuropsiquitricos son los segundos eventos adversos ms observados despus de los digestivos (3,4); no obstante,
Mdica psiquiatra, Pontificia Universidad Bolivariana, Medelln, Colombia. Servicio de Psiquiatra de
Enlace Hospital Universitario San Vicente de Pal, Medelln.
2
Mdica psiquiatra, Universidad El Bosque, Bogot, Colombia. Servicio de Psiquiatra de Enlace, Hospital
Universitario San Vicente de Pal, Medelln, Colombia.
1
13
las reacciones psiquitricas no son reconocidas de manera pronta y, por lo tanto, estn
subreportadas (5).
En el mismo sentido, es importante anotar que las reacciones neuropsiquitricas se
relacionan ms con medicamentos no indicados para el tratamiento de enfermedades
del sistema nervioso central (p. ej. Antiinflamatorios no esteroideos, antibiticos, etc.)
(4). Un amplio rango de estos efectos incluye sedacin, trastornos del sueo, ansiedad,
depresin, mana, psicosis, alteraciones cognitivas o delrium. Las reacciones usualmente
son dosis-dependientes, pero pueden ocurrir con dosis teraputicas o al suspender el
medicamento despus de su uso crnico (6).
A veces, hacer una conexin causal entre el medicamento y la reaccin adversa es
algo difcil. Los sntomas psiquitricos que aparecen durante tratamiento con frmacos
pueden ser producidos, adems, por enfermedades que no se han diagnosticado, por
psicopatologa previa no reconocida o por factores psicosociales (7).
Por ello es importante llevar a cabo una cuidadosa evaluacin del posible efecto adverso
de la medicacin, tanto en trminos teraputicos como pronsticos, para (a) determinar
si la condicin es reversible al descontinuar el medicamento; (b) evitar diagnsticos
inadecuados, que lleven a tratamientos psiquitricos no indicados, y (c) identificar y caracterizar previos efectos adversos no reconocidos de la medicacin (8). En este artculo
se describen los efectos adversos psiquitricos inducidos por medicamentos diferentes
a los psicotrpicos, pero se pone el relieve en los nuevos agentes.
Criterios de causalidad
Ciertos criterios son necesarios para establecer una relacin causal entre un medicamento
y un efecto adverso, por ejemplo, una causalidad definida, una probable, una posible,
una condicional o una dudosa.
Causalidad definida
Una reaccin que:
Sigue una secuencia temporal desde la administracin de la medicacin.
Sigue un patrn conocido de respuesta a la medicacin.
Mejora al suspender la medicacin.
Reaparece al exponerse nuevamente al medicamento.
Causalidad probable
Una reaccin que:
Sigue una secuencia temporal a la administracin de la medicacin.
Sigue un conocido patrn de respuesta a la medicacin.
Mejora al suspender el medicamento.
No puede ser razonablemente explicada por la condicin clnica del paciente.
14
Causalidad posible
Una reaccin que:
Sigue una secuencia temporal a la administracin de la medicacin.
Sigue un conocido patrn de respuesta a la medicacin.
Puede ser explicada por la condicin clnica del paciente u otra medicacin administrada.
Causalidad condicional
Una reaccin que:
Sigue una secuencia temporal a la administracin de la medicacin.
No sigue un conocido patrn de respuesta a la medicacin.
Puede no ser explicada por la condicin clnica del paciente u otro medicamento
administrado.
Causalidad dudosa
Cualquier reaccin que no se incluya en los criterios anteriores (9,10).
Agentes antirretrovirales
En los aos recientes se han visto mayores avances en el tratamiento del virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), con alternativas teraputicas ms efectivas y seguras, lo cual ha influenciado considerablemente la expresin clnica de la enfermedad,
como las tasas de supervivencia de los pacientes y la calidad de vida (11). Se estima
que al menos la mitad de los pacientes que reciben tratamiento para el VIH presentan
trastornos psiquitricos.
El tratamiento de la infeccin por VIH se basa en la combinacin de al menos tres medicamentos antirretrovirales (HAART), y aunque los antirretrovirales pueden ser efectivos
sobre la infeccin en el sistema nervioso central, tambin se conocen como productores
de trastornos neuropsiquitricos. Sin embargo, an no se entiende completamente el
mecanismo para ejercer sus efectos deletreos en el cerebro. Los medicamentos de los
cinco grupos de antirretrovirales tienen una variable capacidad de inducir trastornos
psiquitricos (12).
Los inhibidores de proteasa tienen una limitada penetracin en el sistema nervioso central y, por lo tanto, le generan menos efectos adversos. Dentro de ese grupo, el ritonavir
y el saquinavir son los que ms efectos producen. Los inhibidores nuclesidos de la
transcriptasa reversa producen alteraciones psiquitricas usualmente dosis-dependientes.
El tenofovir, un inhibidor nuclesido de la transcriptasa reversa, no ha sido asociado
con efectos psiquitricos. Dentro de los inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa
reversa, el efavirenz induce efectos adversos en el sistema nervioso hasta en el 50% de
los pacientes (13,14). Los efectos adversos tienden a presentarse en las primeras cuatro
semanas de tratamiento y desaparecen espontneamente a pesar de la continuacin de
la medicacin (15).
15
Betabloqueadores
Desde 1967, los betabloqueadores se han descrito como uno de los medicamentos ms
relacionados con depresin, especialmente el propanolol, por ser lipoflico y cruzar fcilmente la barrera hematoenceflica. Tambin la asociacin se ha visto cuando se utilizan
dosis altas. Aun as, existe una gran controversia frente el papel de los betabloqueadores
en depresin, ya que existen otros ms selectivos como el metoprolol.
Se realiz un estudio en pacientes post-IAM que usaban y no usaban betabloqueadores
y se estudi la frecuencia de depresin y no se encontr diferencia significativa entre
los dos grupos (27). En otros estudios que incluyeron a 10.500 pacientes el porcentaje
fue igual al obtenido con un placebo (28). El pindolol, en cambio, se ha utilizado como
potenciador en depresin.
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
Los IECA se han relacionado con depresin, ansiedad, mana, psicosis y alucinaciones
(7). Falta evidencia de los efectos depresgenos de los bloqueadores de la angiotensina II
(losartn y valsartn), y aunque existe un reporte de caso de un intento suicida asociado
a valsartn e hidroclorotiazida (HCTZ), la sintomatologa mejor con la suspensin.
Calcioantagonistas
En cuanto a los bloqueadores de canales de calcio, existen varios reportes de depresin,
especialmente con el nifedipino, delrium, confusin, psicosis y mana. Se realiz el estudio INVEST donde comparaban los calcioantagonistas con atenolol y su relacin con
sntomas depresivos, y la recomendacin es usar verapamilo, sobre todo en pacientes
con mayor riesgo de depresin, ya que los betabloqueadores estn ms asociados a
depresin que los calcioantagonistas (29). Los hallazgos siguen siendo limitados (28).
Otros antihipertensivos
Con la clonidina existen reportes de alucinaciones, delrium, psicosis, alucinaciones;
entre tanto, con la metildopa, de depresin, amnesia, pesadillas y psicosis (7). Desde el
punto de vista sindrmico, los medicamentos relacionados son:
Delrium: betabloqueadores (propanolol, metoprolol, atenolol, pindolol, etc.), prazosin, IECA, sulfonamidas o alfametildopa.
Depresin: betabloqueadores, calcioantagonistas, sulfonamidas, clonidina, alfametildopa.
Psicosis: betabloqueadores, calcioantagonistas, IECA, clonidina, alfametildopa.
Ansiedad: betabloqueadores, IECA, clonidina, tiazidas, sulfonamidas.
18
Corticoesteroides
Los efectos secundarios de los corticosteroides fueron reconocidos desde cuando comenzaron a usarse. Entre los sntomas ms frecuentes se han descrito: depresin, mana,
psicosis esquizofreniforme, delrium, demencia reversible y suicidio (30-32).
Los efectos de los esteroides se clasifican de acuerdo con el Manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales (DSM IV) en el grupo de trastornos del nimo, psicosis
o delrium inducido por sustancias (30,31). Adems, se espera que la duracin de los
efectos sea hasta de un mes luego del uso de los esteroides. Los efectos secundarios
de los corticosteroides parecen ser dosis-dependientes (30,31). Segn series de casos
realizadas, las mujeres tienen mayor riesgo de presentar efectos adversos psiquitricos
con esteroides (30). Entre tales efectos se encuentran:
Delrium: existen casos reportados no slo con el uso de esteroides, sino tambin
con su disminucin o suspensin (30).
Depresin: los trastornos del estado del nimo son los efectos adversos ms frecuentemente vistos con el uso de esteroides, al igual que estn tambin descritos al
retirarlos. Los pacientes reportaron tres veces ms sntomas depresivos comparados
con los que no recibieron corticosteroides (30). No se debe desconocer, por varios
estudios realizados, que son ms frecuentes los episodios manacos que los depresivos con el uso de esteroides (31).
Psicosis: ocurre entre un 5% y un 6% de los pacientes que reciben corticosteroides.
Muchos de los reportes de estos casos tienen sntomas de mana, como irritabilidad
y presin del habla (30).
Ansiedad: se ha descrito que pueden producir cuadros de ansiedad (33).
Medicamentos dermatolgicos
Isotretinona
El ismero del cido 13 cistransretinoico y derivado de la vitamina A es un retinoide.
Se postula que las manifestaciones psiquitricas seran una reaccin idiosincrsica a la
isotretinona. Dentro stas se encuentran depresin, episodios psicticos, intentos de
suicidio y suicidio consumado. Existe un reporte de caso de crisis de pnico asociada a
isotretinona (34).
Existen reportes de depresin y suicidio (7), pero an hay controversia frente a esta asociacin, pues se han encontrado estudios que no demuestran dicha causalidad (33,35)
y otros que s logran evidenciarla (28,36). Existen guas que advierten a los pacientes
acerca de los riesgos de depresin y suicidio y la importancia de una evaluacin psiquitrica asociada al tratamiento, suspensin del tratamiento o inicio de antidepresivos
(37). Se debe destacar tambin que la isotretinona mejora el impacto psicosocial que
tiene el acn en los pacientes (36).
19
Finasteride
Es un medicamento que bloquea la conversin de testosterona a dihidrotestosterona por
la va inhibitoria de la 5-alfa-reductasa. Se utiliza en pacientes con hiperplasia prosttica
y alopecia andrognica. Los casos de depresin se asocian ms con el uso de este en
alopecia. La asociacin se ha demostrado con depresin y no se han encontrado sntomas de ansiedad, psicosis o delrium reportados (28).
Inmunosupresores
Los inmunosupresores son ampliamente usados para prevenir el rechazo en trasplantes.
La ciclosporina es una de las molculas ms asociadas con neurotoxicidad (presentada
en un 12%), que se manifiesta con delrium, ansiedad, depresin, agitacin y psicosis.
Estos sntomas ceden al suspender, disminuir la dosis o con la administracin oral (38).
El delrium se ha encontrado que se desarrolla con concentraciones de ciclosporina
mayores de 300 microgramos/litro (39).
Con tacrolimus existen casos reportados de neurotoxicidad caracterizados por psicosis y
sntomas neurolgicos como convulsiones. Tambin se ha encontrado acatisia (38,40).
El sirolimus no se ha asociado con neurotoxicidad, pero faltan estudios concluyentes
(38,41). El micofenolato mofetilo se relaciona con sntomas como ansiedad, depresin,
sndrome confusional y psicosis (38).
Conclusin
En la prctica mdica se utilizan mltiples medicamentos con efectos en el sistema nervioso central; por ello es fundamental conocerlos en el momento de recomendar su uso
y mucho ms si el paciente tiene historia de psicopatologa de base. En muchos casos,
dichos efectos desaparecen con el tiempo, mientras en otros es necesaria la suspensin
de la medicacin. En la Tabla 1 se resume lo descrito previamente.
Tabla 1. Efectos psiquitricos de medicamentos no dirigidos al sistema
nervioso central
Medicamentos
Efectos psiquitricos
Agentes antirretrovirales
Inhibidores de proteasas
Amprenavir
Indinavir
Nelfinavir
Ritonavir
Saquinavir
Atazanavir
Fosamprenavir
Cambios en el nimo
Cambios en el nimo
No hay reportes
Ansiedad
Depresin, ansiedad, alteraciones en el sueo
Depresin, insomnio
No hay reportes
Contina
20
Continuacin
Medicamentos
Inhibidores nuclesidos
de la transcriptasa reversa
Abacavir
Didanosina
Lamivudina
Stavudina
Zalcitabina
Zidovudina
Inhibidores no nuclesidos
de la transcriptasa reversa
Delavirdina
Efavirenz
Neviparina
Inhibidor nucletido
de la transcriptasa reversa
Tenofovir
Efectos psiquitricos
No hay reportes
Agitacin, despersonalizacin, sueos vvidos,
pesadillas, alucinaciones, depresin, psicosis,
confusin, ansiedad
Alucinaciones, delrium, psicosis, sueos vvidos, depresin
No hay reportes
Antibiticos
Antibacteriales
Penicilinas
Cefalosporinas
Cicloserina
Fluoroquinolonas
Nitrofurantonas
Tetraciclinas
Cloramfenicol
Trimetropin y sulfonamidas
Continuacin
Medicamentos
Efectos psiquitricos
Antimicobacteriales
Isoniazida
Rifampicina
Etionamida
Clofazimina
Antivirales
Aciclovir
Ganciclovir
Oseltamivir
Antimicticos
Amfotericina B
Ketoconazol
Delrium
Trastornos del nimo, psicosis, disminucin
de la libido
Depresin, psicosis, alteraciones en el sueo
Griseofulvina
Antimalricos
Cloroquina
Mefloquina
Quinina
Antiulcerosos
Antagonistas de los receptores H2
Cimetidina, famotidina, ranitidina
Confusin, depresin
Metoclopramida
22
Continuacin
Medicamentos
Efectos psiquitricos
Anticuerpos monoclonales
Rituximab, muromomab, abciximab, edreco- Depresin, agresividad, ideas suicidas, insomlomab, basiliximab, infliximab, etc.
nio, somnolencia, nerviosismo
Antihipertensivos
IECA
Betabloqueadores
Calcioantagonistas
Clonidina
Alfametildopa
Isotretinoina
Finasteride
Dapsone
Depresin, suicidio
Depresin
Insomnio, agitacin, alucinaciones, mana,
depresin
Inmunosupresores
Ciclosporina
Tacrolimus
Sirolimus
Micofenolato mofetilo
Referencias
1. Eland IA, Belton KJ, van Grootheest AC, Meiners AP, Rawlins MD, Stricker BH. Attitudinal survey of voluntary reporting of adverse drug reactions. Br J Clin Pharmacol
1999;48:623-7.
2. Attah Johnson FY. Drug-induced neuro-psychiatric disorders in medical practice: an
overview. P N G Med J. 1989;32:219-24.
3. Moride Y, Haramburu F, Requeyo A, Begaud B. Under-reporting of adverse drug reactions in general practice. Br J Clin Pharmacol. 1997;43:177-81.
4. Galattia L, Giustini SF, Sessa A, Polimeni G, Salvo F, Spina E, Caputi AP. Neuropsychiatric
reactions to drugs: an analysis of spontaneous reports from general practitioners in Italy.
Pharmacol Res. 2005;51:211-6.
23
5. lvarez-Requejo A, Carvajal A, Begaud B, Moride Y, Vega T, Martn Arias LH. Underreporting of adverse drug reactions. Estimate based on a spontaneous reporting scheme
and a sentinel system. Eur J Clin Pharmacol. 1998;54:483-8.
6. Ashton CH. Psychiatric effects of drugs for other disorders. Medicine.
2008;36(9):501-4.
7. Drugs that may cause psychiatric symptoms. Med Lett Drugs Ther. 2008;50:1301-2.
8. Hubbard JR, Levenson JL, Patrick GA. Psychiatric side effects associated with the ten most
commonly dispensed prescription drugs: a review. J Fam Pract. 1991;33(2):177-86
9. Ashton CH, Young AH. Drug-induced psychiatric disorders. In: Davies textbook of adverse
drug reactions. 5th ed. London: Chapman & Hall Medical; 1998. p. 669-731.
10. Karch FE, Lasagna L. Adverse drug reactions. a critical review. JAMA. 1975;234:123641.
11. Treisman GJ, Kaplan AI. Neurologic and psychiatric complications of antiretroviral agents.
AIDS. 2002;16:1201-15.
12. Everall IP, Drummond S, Catalan J. Guidelines for the prescribing of medication for
mental health disorders for people with HIV infection [Draft]. London: Royal College of
Psychiatrists; 2004.
13. Colebunders R, Verdonck K. Reply to Gonzlez and Everall: lest we forget: neuropsychiatry
and the new generation anti-HIV Drugs. AIDS. 1999;13:869.
14. SUSTIVATM (efavirenz) capsules, US Prescribing Information. Wilmington, DE: Du Pont
Pharmaceuticals Company; 2000.
15. Muoz-Moreno JA, Fumaz CR, Ferrer MJ, Gonzlez Garca M, Molt J, Negredo E et
al. Neuropsychiatric symptoms associated with efavirenz: prevalence, correlates, and
management. A neurobehavioral review. AIDS Rev. 2009 Apr-Jun;11(2):103-9.
16. Foster R, Taylor C, Everall IP. More on abacavir-induced neuropsychatric reactions. AIDS.
2004;18(18):2449.
17. Staszewski S, Morales-Ramrez J, Tashima KT. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine,
efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment
of HIV-1 infection in adults. Study 006 Team. N Engl J Med. 1999;341:1865-73.
18. Sabato S, Wesselingh S, Fuller A, Ray J, Mijch A. Efavirenz-induced catatonia. AIDS.
2002;16:1841-1842.
19. Sternbach H, State R. Antibiotics: neuropsychiatric effects and psychotropic interactions.
Harv Rev Psychiatry. 1997;5(4):214-26.
20. Turjanski N, Lloyd GG. Psychiatric side-effects of medications: recent developments.
Advances in Psychiatric Treatment. 2005;11:58-70.
21. Owens RC. Antimicrobial safety: focus on fluoroquinolones. CID. 2005;41(Suppl 2):
S145.
22. Toovey S, Rayner C, Prinssen E, Chu T, Donner B, Thakrar B et al. Assessment of neuropsychiatric adverse events in influenza patients treated with oseltamivir: a comprehensive
review. Drug Saf. 2008;31(12:1097-114.
23. Ahuja N, Lloyd AJ. Antibiomania and ciprofloxacin-induced mania. Psychosomatics.
2007;48(4):363.
24. Simons FE. Advances in H1-antihistamines. N Engl J Med. 2004;351:2203.
25. Machado N, Tllez GA, Castao JC. Anticuerpos monoclonales: desarrollo fsico y perspectivas teraputicas. Infectio. 2006;10(3):186-97.
26. Patten SB, Williams JB, Love EJ. Depressive symptoms attributable to medication exposure in a medical inpatients population. Can J Psychiatry. 1996;41(10):651-4.
27. van Melle et al. Betablockers and post-MI depression. JACC. 2006;48(11):2209-14.
28. Rogers D, Pies R. General medical with depression. Psychiatry. 2008;5(12):28-41.
24
29. Ried LD, Tueth MJ, Handberg E, Kupfer S, Pepine CJ; INVEST Study Group. A Study of
Antihypertensive Drugs and Depressive Symptoms (SADD-Sx) in patients treated with a
calcium antagonist versus an atenolol hypertensive treatment strategy in the international
verapamil SR-Trandolapril Study (INVEST). Psychosom Med. 2005;67(3):398-406.
30. Shuck-Yi L, Chi-Chiu M. Corticosteroid-induced adverse psychiatric effects. Hong Kong
Bulletin on Rheumatic Diseases. 2006;6(1):21-7.
31. Sherwood BE, Chandler PA. Mood and cognitive changes during systemic corticosteroid
therapy: Primary Care Companion. J Clin Psychiatry. 2001;3:17-21.
32. Wada K, Yamada M, Sato T, Suzuki H, Miki M, Lee Y et al. corticosteroid-induced psychotic and mood disorders. Psychosomatic. 2001;42(6):461-6.
33. Ng CH, Schweitzer I. The association between depression and isotretinoin use in acne.
Aust N Z J Psychiatry. 2003;37(1):78-84.
34. Poblete C, Herskovic M, Eva P. Crisis de pnico en un paciente con acn tratado con
isotretinona: caso clnico. Rev Md Chile. 2006;234:1565-7.
35. Jick SS, Kremers HM, Vasilakis-Scaramozza C. Isotretinoin use and risk of depression, psychotic symptoms, suicide, and attempted suicide. Arch Dermatol.
2000;136(10):1231-6.
36. Hull PR, DArcy C. Isoteretinoin use and subsequent depression and suicide. Am J Clin
Dermatol. 2003;4(7):493-505.
37. Stierstorfer M. Manage and prevent isotretinoin side effects. Practical Dermatology.
2009;50-54.
38. Levenson JL. Tratado de medicina psicosomtica. Buenos Aires: Ars Mdica; 2006. 40
39. Tripathi A, Panzer MJ. Cyclosporine psychosis. Psychosomatics. 1993;34(1):101-2.
40. Junna MR, Rabinsyein AA. Tacrolimus induced leucoencephalopathy presenting
with status spilepticus and prolonged coma [Letter]. J Neurol Neurosurg Psychiatry.
2007;78:1410-1.
41. Maramattom BV, Wijdicks EF. Sirolimus may not cause neurotoxicity in kidney and liver
transplant recipients. Neurology. 2004;63(10):1958-9.
Correspondencia
Lina Mara Escobar Gmez
Bloque 4, Psiquiatra
Hospital Universitario San Vicente de Pal
Calle 64 No. 51D-154
Medelln, Colombia
linaesgo26@yahoo.com
25