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Revisin de Temas

Reacciones adversas psiquitricas de medicamentos no psiquitricos


Lina Mara Escobar Gmez1
Lina Marcela Pramo Duque2

Resumen
Muchos medicamentos usados teraputicamente para trastornos no psiquitricos pueden
causar reacciones psiquitricas (ansiedad, depresin, psicosis, mana, delrium, trastornos del sueo o alucinaciones); pero frecuentemente es difcil establecer una conexin
causal, pues los sntomas que emergen pueden deberse a una enfermedad desconocida, a una psicopatologa no reconocida previamente o a factores psicosociales. Entre
tales medicamentos se incluyen antibiticos, antimalricos, antivirales, antagonistas de
los receptores H2, inhibidores de la bomba de protones, glucocorticoides, anticuerpos
monoclonales, entre otros. De ah surge la necesidad de que los pacientes que toman
varios medicamentos tengan una cuidadosa evaluacin, porque los efectos adversos
psiquitricos pueden resultar de la interaccin de la medicacin.
Palabras clave: reacciones psiquitricas, medicamentos no psiquitricos, conexin
causal.
Abstract
Many drugs used therapeutically for non-psychiatric disorders can cause psychiatric reactions (anxiety, depression, psychosis, mania, delirium, sleep disorders or hallucinations),
but a causal connection is often difficult to establish, because the symptoms that emerge
during drug treatment may also be due to the underlying illness, previously unrecognized
psychopathology, or psychosocial factors. They include antibiotics, antimalarials, antiviral, H2 receptors antagonists, protein pump inhibitors, glucocorticoids, monoclonal
antibodies, among others. Patients taking several drugs need careful assessment because
adverse psychiatric effects can result from drug interactions.
Key words: Psychiatric reactions, non-psychiatric drugs, causal connection.
Introduccin
Con frecuencia, las reacciones adversas de medicamentos incluyen el sistema nervioso
central (1,2). Algunos estudios muestran que los efectos neuropsiquitricos son los segundos eventos adversos ms observados despus de los digestivos (3,4); no obstante,
Mdica psiquiatra, Pontificia Universidad Bolivariana, Medelln, Colombia. Servicio de Psiquiatra de
Enlace Hospital Universitario San Vicente de Pal, Medelln.
2
Mdica psiquiatra, Universidad El Bosque, Bogot, Colombia. Servicio de Psiquiatra de Enlace, Hospital
Universitario San Vicente de Pal, Medelln, Colombia.
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las reacciones psiquitricas no son reconocidas de manera pronta y, por lo tanto, estn
subreportadas (5).
En el mismo sentido, es importante anotar que las reacciones neuropsiquitricas se
relacionan ms con medicamentos no indicados para el tratamiento de enfermedades
del sistema nervioso central (p. ej. Antiinflamatorios no esteroideos, antibiticos, etc.)
(4). Un amplio rango de estos efectos incluye sedacin, trastornos del sueo, ansiedad,
depresin, mana, psicosis, alteraciones cognitivas o delrium. Las reacciones usualmente
son dosis-dependientes, pero pueden ocurrir con dosis teraputicas o al suspender el
medicamento despus de su uso crnico (6).
A veces, hacer una conexin causal entre el medicamento y la reaccin adversa es
algo difcil. Los sntomas psiquitricos que aparecen durante tratamiento con frmacos
pueden ser producidos, adems, por enfermedades que no se han diagnosticado, por
psicopatologa previa no reconocida o por factores psicosociales (7).
Por ello es importante llevar a cabo una cuidadosa evaluacin del posible efecto adverso
de la medicacin, tanto en trminos teraputicos como pronsticos, para (a) determinar
si la condicin es reversible al descontinuar el medicamento; (b) evitar diagnsticos
inadecuados, que lleven a tratamientos psiquitricos no indicados, y (c) identificar y caracterizar previos efectos adversos no reconocidos de la medicacin (8). En este artculo
se describen los efectos adversos psiquitricos inducidos por medicamentos diferentes
a los psicotrpicos, pero se pone el relieve en los nuevos agentes.
Criterios de causalidad
Ciertos criterios son necesarios para establecer una relacin causal entre un medicamento
y un efecto adverso, por ejemplo, una causalidad definida, una probable, una posible,
una condicional o una dudosa.
Causalidad definida
Una reaccin que:
Sigue una secuencia temporal desde la administracin de la medicacin.
Sigue un patrn conocido de respuesta a la medicacin.
Mejora al suspender la medicacin.
Reaparece al exponerse nuevamente al medicamento.
Causalidad probable
Una reaccin que:
Sigue una secuencia temporal a la administracin de la medicacin.
Sigue un conocido patrn de respuesta a la medicacin.
Mejora al suspender el medicamento.
No puede ser razonablemente explicada por la condicin clnica del paciente.
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Causalidad posible
Una reaccin que:
Sigue una secuencia temporal a la administracin de la medicacin.
Sigue un conocido patrn de respuesta a la medicacin.
Puede ser explicada por la condicin clnica del paciente u otra medicacin administrada.
Causalidad condicional
Una reaccin que:
Sigue una secuencia temporal a la administracin de la medicacin.
No sigue un conocido patrn de respuesta a la medicacin.
Puede no ser explicada por la condicin clnica del paciente u otro medicamento
administrado.
Causalidad dudosa
Cualquier reaccin que no se incluya en los criterios anteriores (9,10).
Agentes antirretrovirales
En los aos recientes se han visto mayores avances en el tratamiento del virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), con alternativas teraputicas ms efectivas y seguras, lo cual ha influenciado considerablemente la expresin clnica de la enfermedad,
como las tasas de supervivencia de los pacientes y la calidad de vida (11). Se estima
que al menos la mitad de los pacientes que reciben tratamiento para el VIH presentan
trastornos psiquitricos.
El tratamiento de la infeccin por VIH se basa en la combinacin de al menos tres medicamentos antirretrovirales (HAART), y aunque los antirretrovirales pueden ser efectivos
sobre la infeccin en el sistema nervioso central, tambin se conocen como productores
de trastornos neuropsiquitricos. Sin embargo, an no se entiende completamente el
mecanismo para ejercer sus efectos deletreos en el cerebro. Los medicamentos de los
cinco grupos de antirretrovirales tienen una variable capacidad de inducir trastornos
psiquitricos (12).
Los inhibidores de proteasa tienen una limitada penetracin en el sistema nervioso central y, por lo tanto, le generan menos efectos adversos. Dentro de ese grupo, el ritonavir
y el saquinavir son los que ms efectos producen. Los inhibidores nuclesidos de la
transcriptasa reversa producen alteraciones psiquitricas usualmente dosis-dependientes.
El tenofovir, un inhibidor nuclesido de la transcriptasa reversa, no ha sido asociado
con efectos psiquitricos. Dentro de los inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa
reversa, el efavirenz induce efectos adversos en el sistema nervioso hasta en el 50% de
los pacientes (13,14). Los efectos adversos tienden a presentarse en las primeras cuatro
semanas de tratamiento y desaparecen espontneamente a pesar de la continuacin de
la medicacin (15).
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La zidovudina y el efavirenz, ambos considerados atractivas elecciones para el paciente


con complicaciones en el sistema nervioso central, por la buena penetracin que tienen,
son asociados con ms efectos adversos psiquitricos debido a su mayor paso a travs
de la barrera hematoenceflica. Entre ellos:
Delrium: se ha descrito con zidovudina, zalcitabina, lamivudina, neviparina. Con
didanosina se describe confusin.
Depresin: el efavirenz es el ms asociado con depresin mayor y severa ideacin
suicida. Es importante destacar que los pacientes con antecedentes de depresin
o de otras alteraciones mentales deben ser estrechamente vigilados al iniciar un
tratamiento con efavirenz. Tambin se ha reportado depresin con zidovudina,
atazanavir, saquinavir, enfuvirtida, neviparina y abacavir en la que tambin se han
descrito ideas suicidas (16). Se han descrito cambios en el nimo con amprenavir,
indinavir, lopinavir, lamivudina, estavudina y zalcitabina.
Psicosis: se ha reportado con abacavir, efavirenz, zidovudina y didanosina.
Ansiedad: se ha descrito con ritonavir, saquinavir, didanosina, enfuvirtida, lamivudina. Con didanosina se ha descrito, adems, nerviosismo.
Es importante describir adems que el efavirenz puede producir sueos vvidos, pesadillas, somnolencia, estupor, dificultad de concentracin, inestabilidad, insomnio, mana,
agitacin, alucinaciones, despersonalizacin y catatonia (11,17,18).
Antibiticos
A partir de la introduccin de los antibiticos en 1930, numerosos reportes han descrito
efectos psiquitricos que van desde ansiedad y pnico hasta depresin mayor, psicosis y
delrium en pacientes con historia psiquitrica o sin sta. Como factores de riesgo estn
la presencia de psicopatologa previa, condiciones mdicas coexistentes, metabolizadores
lentos, edad avanzada, medicamentos concomitantes e incremento de la permeabilidad
de la barrera hematoenceflica, as como altas dosis de antibiticos y administracin
oral o intratecal de la medicacin (19).
La toxicidad psiquitrica puede resultar por varios mecanismos de accin, entre stos
antagonismo de cido -aminobutrico o piridoxina, interacciones con alcohol o inhibicin
de sntesis de protenas. Todos los antibiticos pueden causar delrium, pero algunos lo
hacen con mayor frecuencia (20). Los efectos adversos psiquitricos con antibiticos son
ms comunes con las fluoroquinolonas (12,2%) que con otros antimicrobiales (3%-6%)
(21):
Delrium: fluoroquinolonas, cefalosporinas, sulfonamidas, anfotericina B, ganciclovir, quinina y oseltamivir (tamifl). En este ltimo la mayora de reportes fueron en
Japn y en poblacin infantil (22).
Depresin: cloranfenicol, trimetroprin sulfa, cicloserina cuyo efecto es dosis-dependiente, fluoroquinolonas, etionamida, griseofulvina.
Psicosis: fluoroquinolonas, trimetroprin-sulfametoxazol, cicloserina, isoniazida, etionamida, aciclovir, ganciclovir, ketoconazol, griseofulvina, mefloquina y quinina.
16

Ansiedad: penicilinas, fluoroquinas, cloroquina y quinina. Con mefloquina se han


descrito ataques de pnico.
Con varios antibiticos se ha descrito mana. Fluoroquinas, claritromicina e isoniazida
son los ms frecuentemente reportados (23).
Antiulcerosos
Dentro de estos medicamentos encontramos dos grupos: los antagonistas de los receptores H2, donde se encuentra la cimetidina, la ranitidina y la famotidina de los cuales
el primero es el que produce ms efectos secundarios, y los inhibidores de la bomba
de protones, entre los cuales se incluye la metoclopramida, por estar implicada en varios
efectos psiquitricos adversos (24). Por ejemplo:
Delrium: se ha reportado con antagonistas de los receptores H2 (cimetidina, ranitidina y famotidina), especialmente en ancianos y pacientes gravemente enfermos.
Se han descrito adems con estos medicamentos confusin, al igual que con inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, esomeprazol, lanzoprasol), aunque
es un efecto adverso poco frecuente.
Depresin: se ha descrito con antagonistas de los receptores H2, con inhibidores de
la bomba de protones y con metoclopramida.
Psicosis: antagonistas H2.
Ansiedad: metoclopramida y antagonistas de los receptores H2.
Anticuerpos monoclonales
Los anticuerpos monoclonales son glucoprotenas especializadas que forman parte del
sistema inmune, producidas por las clulas B, con la capacidad de reconocer molculas
especficas (antgenos). Los anticuerpos monoclonales son herramientas esenciales en el
mbito clnico y biotecnolgico y han probado ser tiles en el diagnstico y tratamiento
de enfermedades infecciosas, inmunolgicas y neoplsicas, as como en el estudio de
las interacciones patgeno-hospedero y la marcacin, deteccin y cuantificacin de
diversas molculas (25).
Existen ms de 17 anticuerpos monoclonales aprobados por la Administracin de Alimentos
y Frmacos (FDA), de Estados Unidos; pero el nmero de anticuerpos monoclonales en
fase de ensayo clnico es elevado y representan un 30% de todos los compuestos en investigacin. Con la mayora se ha descrito depresin, agresividad, ideas suicidas, insomnio,
somnolencia, nerviosismo, pero son reacciones poco frecuentes.
Antihipertensivos
Existen varios grupos de antihipertensivos que se han relacionado con sntomas psiquitricos, entre ellos se encuentran betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora
de angiotensina (IECA) y calcioantagonistas (26).
17

Betabloqueadores
Desde 1967, los betabloqueadores se han descrito como uno de los medicamentos ms
relacionados con depresin, especialmente el propanolol, por ser lipoflico y cruzar fcilmente la barrera hematoenceflica. Tambin la asociacin se ha visto cuando se utilizan
dosis altas. Aun as, existe una gran controversia frente el papel de los betabloqueadores
en depresin, ya que existen otros ms selectivos como el metoprolol.
Se realiz un estudio en pacientes post-IAM que usaban y no usaban betabloqueadores
y se estudi la frecuencia de depresin y no se encontr diferencia significativa entre
los dos grupos (27). En otros estudios que incluyeron a 10.500 pacientes el porcentaje
fue igual al obtenido con un placebo (28). El pindolol, en cambio, se ha utilizado como
potenciador en depresin.
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
Los IECA se han relacionado con depresin, ansiedad, mana, psicosis y alucinaciones
(7). Falta evidencia de los efectos depresgenos de los bloqueadores de la angiotensina II
(losartn y valsartn), y aunque existe un reporte de caso de un intento suicida asociado
a valsartn e hidroclorotiazida (HCTZ), la sintomatologa mejor con la suspensin.
Calcioantagonistas
En cuanto a los bloqueadores de canales de calcio, existen varios reportes de depresin,
especialmente con el nifedipino, delrium, confusin, psicosis y mana. Se realiz el estudio INVEST donde comparaban los calcioantagonistas con atenolol y su relacin con
sntomas depresivos, y la recomendacin es usar verapamilo, sobre todo en pacientes
con mayor riesgo de depresin, ya que los betabloqueadores estn ms asociados a
depresin que los calcioantagonistas (29). Los hallazgos siguen siendo limitados (28).
Otros antihipertensivos
Con la clonidina existen reportes de alucinaciones, delrium, psicosis, alucinaciones;
entre tanto, con la metildopa, de depresin, amnesia, pesadillas y psicosis (7). Desde el
punto de vista sindrmico, los medicamentos relacionados son:
Delrium: betabloqueadores (propanolol, metoprolol, atenolol, pindolol, etc.), prazosin, IECA, sulfonamidas o alfametildopa.
Depresin: betabloqueadores, calcioantagonistas, sulfonamidas, clonidina, alfametildopa.
Psicosis: betabloqueadores, calcioantagonistas, IECA, clonidina, alfametildopa.
Ansiedad: betabloqueadores, IECA, clonidina, tiazidas, sulfonamidas.

18

Corticoesteroides
Los efectos secundarios de los corticosteroides fueron reconocidos desde cuando comenzaron a usarse. Entre los sntomas ms frecuentes se han descrito: depresin, mana,
psicosis esquizofreniforme, delrium, demencia reversible y suicidio (30-32).
Los efectos de los esteroides se clasifican de acuerdo con el Manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales (DSM IV) en el grupo de trastornos del nimo, psicosis
o delrium inducido por sustancias (30,31). Adems, se espera que la duracin de los
efectos sea hasta de un mes luego del uso de los esteroides. Los efectos secundarios
de los corticosteroides parecen ser dosis-dependientes (30,31). Segn series de casos
realizadas, las mujeres tienen mayor riesgo de presentar efectos adversos psiquitricos
con esteroides (30). Entre tales efectos se encuentran:
Delrium: existen casos reportados no slo con el uso de esteroides, sino tambin
con su disminucin o suspensin (30).
Depresin: los trastornos del estado del nimo son los efectos adversos ms frecuentemente vistos con el uso de esteroides, al igual que estn tambin descritos al
retirarlos. Los pacientes reportaron tres veces ms sntomas depresivos comparados
con los que no recibieron corticosteroides (30). No se debe desconocer, por varios
estudios realizados, que son ms frecuentes los episodios manacos que los depresivos con el uso de esteroides (31).
Psicosis: ocurre entre un 5% y un 6% de los pacientes que reciben corticosteroides.
Muchos de los reportes de estos casos tienen sntomas de mana, como irritabilidad
y presin del habla (30).
Ansiedad: se ha descrito que pueden producir cuadros de ansiedad (33).
Medicamentos dermatolgicos
Isotretinona
El ismero del cido 13 cistransretinoico y derivado de la vitamina A es un retinoide.
Se postula que las manifestaciones psiquitricas seran una reaccin idiosincrsica a la
isotretinona. Dentro stas se encuentran depresin, episodios psicticos, intentos de
suicidio y suicidio consumado. Existe un reporte de caso de crisis de pnico asociada a
isotretinona (34).
Existen reportes de depresin y suicidio (7), pero an hay controversia frente a esta asociacin, pues se han encontrado estudios que no demuestran dicha causalidad (33,35)
y otros que s logran evidenciarla (28,36). Existen guas que advierten a los pacientes
acerca de los riesgos de depresin y suicidio y la importancia de una evaluacin psiquitrica asociada al tratamiento, suspensin del tratamiento o inicio de antidepresivos
(37). Se debe destacar tambin que la isotretinona mejora el impacto psicosocial que
tiene el acn en los pacientes (36).

19

Finasteride
Es un medicamento que bloquea la conversin de testosterona a dihidrotestosterona por
la va inhibitoria de la 5-alfa-reductasa. Se utiliza en pacientes con hiperplasia prosttica
y alopecia andrognica. Los casos de depresin se asocian ms con el uso de este en
alopecia. La asociacin se ha demostrado con depresin y no se han encontrado sntomas de ansiedad, psicosis o delrium reportados (28).
Inmunosupresores
Los inmunosupresores son ampliamente usados para prevenir el rechazo en trasplantes.
La ciclosporina es una de las molculas ms asociadas con neurotoxicidad (presentada
en un 12%), que se manifiesta con delrium, ansiedad, depresin, agitacin y psicosis.
Estos sntomas ceden al suspender, disminuir la dosis o con la administracin oral (38).
El delrium se ha encontrado que se desarrolla con concentraciones de ciclosporina
mayores de 300 microgramos/litro (39).
Con tacrolimus existen casos reportados de neurotoxicidad caracterizados por psicosis y
sntomas neurolgicos como convulsiones. Tambin se ha encontrado acatisia (38,40).
El sirolimus no se ha asociado con neurotoxicidad, pero faltan estudios concluyentes
(38,41). El micofenolato mofetilo se relaciona con sntomas como ansiedad, depresin,
sndrome confusional y psicosis (38).
Conclusin
En la prctica mdica se utilizan mltiples medicamentos con efectos en el sistema nervioso central; por ello es fundamental conocerlos en el momento de recomendar su uso
y mucho ms si el paciente tiene historia de psicopatologa de base. En muchos casos,
dichos efectos desaparecen con el tiempo, mientras en otros es necesaria la suspensin
de la medicacin. En la Tabla 1 se resume lo descrito previamente.
Tabla 1. Efectos psiquitricos de medicamentos no dirigidos al sistema
nervioso central
Medicamentos

Efectos psiquitricos
Agentes antirretrovirales

Inhibidores de proteasas
Amprenavir
Indinavir
Nelfinavir
Ritonavir
Saquinavir
Atazanavir
Fosamprenavir

Cambios en el nimo
Cambios en el nimo
No hay reportes
Ansiedad
Depresin, ansiedad, alteraciones en el sueo
Depresin, insomnio
No hay reportes
Contina

20

Continuacin

Medicamentos
Inhibidores nuclesidos
de la transcriptasa reversa
Abacavir
Didanosina
Lamivudina
Stavudina
Zalcitabina
Zidovudina

Inhibidores no nuclesidos
de la transcriptasa reversa
Delavirdina
Efavirenz
Neviparina

Inhibidor nucletido
de la transcriptasa reversa
Tenofovir

Efectos psiquitricos

Depresin, ideacin suicida, alucinaciones


auditivas y psicosis
Letargia, nerviosismo, ansiedad, confusin,
alteraciones en el sueo y nimo, psicosis
Insomnio, trastornos del nimo
Trastornos del sueo y del nimo, delrium
Somnolencia, alteracin en la concentracin,
trastornos del nimo, delrium
Alteracin en el sueo, sueos vvidos, agitacin, mana, depresin, psicosis y delrium

No hay reportes
Agitacin, despersonalizacin, sueos vvidos,
pesadillas, alucinaciones, depresin, psicosis,
confusin, ansiedad
Alucinaciones, delrium, psicosis, sueos vvidos, depresin

No hay reportes

Antibiticos
Antibacteriales
Penicilinas
Cefalosporinas
Cicloserina
Fluoroquinolonas
Nitrofurantonas
Tetraciclinas
Cloramfenicol
Trimetropin y sulfonamidas

Encefalopata, irritabilidad, sedacin, ansiedad,


alucinaciones
Euforia, delrium, delirios, alucinaciones, ilusiones, despersonalizacin, alteraciones en el
sueo
Agitacin, depresin, psicosis, ansiedad
Delrium, psicosis, confusin, agitacin, depresin, alucinaciones, mana, sndrome como
Tourette
Euforia, psicosis, alteraciones en el sueo
Disminucin en la concentracin, trastornos del
sueo y del nimo
Depresin
Depresin, confusin, desorientacin, psicosis,
euforia, alucinaciones
Contina
21

Continuacin

Medicamentos

Efectos psiquitricos

Antimicobacteriales
Isoniazida

Psicosis, alucinaciones, mana, deterioro cognitivo


Sedacin
Sedacin, irritabilidad, agitacin, depresin,
psicosis
Depresin mayor y suicidio

Rifampicina
Etionamida
Clofazimina
Antivirales
Aciclovir

Letargia, alucinaciones, confusin, insomnio,


depresin, psicosis
Psicosis, delrium, confusin, ansiedad, alteraciones del sueo
Delrium, delirios, alucinaciones, pesadillas,
suicidio

Ganciclovir
Oseltamivir

Antimicticos
Amfotericina B
Ketoconazol

Delrium
Trastornos del nimo, psicosis, disminucin
de la libido
Depresin, psicosis, alteraciones en el sueo

Griseofulvina
Antimalricos
Cloroquina

Ansiedad, depresin, suicidio, confusin, alucinaciones, mana


Sueos vvidos, pesadillas, alucinaciones,
encefalopata, depresin, psicosis, agresin,
crisis de pnico
Confusin, agitacin, psicosis, delrium

Mefloquina
Quinina

Antiulcerosos
Antagonistas de los receptores H2
Cimetidina, famotidina, ranitidina

Delrium, confusin, psicosis, mana, agresin,


depresin, pesadillas

Inhibidores de la bomba de protones


Omeprazol, esomeprazol, lanzoprasol

Confusin, depresin

Metoclopramida

Depresin, ansiedad, mana, acatisia


Contina

22

Continuacin

Medicamentos

Efectos psiquitricos

Anticuerpos monoclonales
Rituximab, muromomab, abciximab, edreco- Depresin, agresividad, ideas suicidas, insomlomab, basiliximab, infliximab, etc.
nio, somnolencia, nerviosismo
Antihipertensivos
IECA
Betabloqueadores
Calcioantagonistas
Clonidina
Alfametildopa

Mana, ansiedad, alucinaciones, depresin,


psicosis, delirium
Psicosis, delrium, ansiedad, pesadillas, alucinaciones
Depresin, delrium, confusin, psicosis, mana
Delrium, ansiedad, agitacin, hipomana,
depresin, psicosis, demencia
Somnolencia, extrapiramidalismo, alteraciones
del sueo, depresin, psicosis, delrium
Esteroides
Psicosis, delrium, mana, depresin, ansiedad
Medicamentos dermatolgicos

Isotretinoina
Finasteride
Dapsone

Depresin, suicidio
Depresin
Insomnio, agitacin, alucinaciones, mana,
depresin
Inmunosupresores

Ciclosporina
Tacrolimus
Sirolimus
Micofenolato mofetilo

Ansiedad, depresin, psicosis, deterioro cognitivo, delrium


Ansiedad, depresin, psicosis, delrium
Neurotoxicidad
Ansiedad, depresin, confusin, psicosis

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Correspondencia
Lina Mara Escobar Gmez
Bloque 4, Psiquiatra
Hospital Universitario San Vicente de Pal
Calle 64 No. 51D-154
Medelln, Colombia
linaesgo26@yahoo.com

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