FUNCIN OVRICA

Jos Francisco Cox Ureta

Laboratorio de Reproduccin Animal
Revisado 2012
Introduccin
El ovario es el rgano responsable del control directo de los eventos reproductivos asociados al
tracto genital tubular. Cumple dos funciones claves: 1) es responsable del almacenaje y
liberacin cclica de gametos femeninos u oocitos, competentes para ser fecundados y para
expresar su potencial de desarrollo; y 2) es responsable de la secrecin de hormonas
esteroidales, proteicas y un nmero de molculas reguladoras que permiten preparar el tracto
reproductivo para la eventual fecundacin del oocito liberado y gestacin del ovum fecundado.
El folculo es el compartimento que permite que el ovario cumpla la funcin gametognica y
secretora. El folculo ovrico consiste en un oocito rodeado por una o varias capas de clulas
somticas y es el resultado de un largo y coordinado proceso de desarrollo y maduracin que
comenz durante la vida fetal y que no termina sino hasta que se establezcan los cambios
propios de la senescencia.
Se denomina ovognesis al proceso de formacin, crecimiento y maduracin de los gametos
femeninos u oocitos. La ovognesis se divide en dos grandes perodos: a) el perodo
ovogentico que se inicia con la aparicin de las oogonias u ovogonias en la gnada
indiferenciada, que por lo mismo pasa a denominarse ovario, y que finaliza con el trmino de la
diferenciacin de las gonias en oocitos I y con el establecimiento del pool de folculos
primordiales de la reserva ovrica, y b) el perodo foliculognico, que comienza con el inicio de la
fase de crecimiento de los folculos primordiales y culmina con la ovulacin o en la mayora de
los casos (>99%) con la atresia o degeneracin folicular.
OVOGNESIS
1. Perodo Ovogentico
El perodo ovogentico empieza con el inicio de la diferenciacin de las clulas germinales
primordiales (CGPs) a ovogonias temprano en la vida fetal. Las CGPs migran desde el epitelio
del endodermo del saco vitelino hasta la cresta genital desarrollada en un reborde del
mesonefros (Figura 1). Las CGPs se dirigen a la cresta gonadal mediante un activo movimiento
ameboideo, ayudado por los movimientos celulares propios de la fase de desarrollo y orientadas
por molculas quimiotcticas (incl. KIT ligand) secretados por la futura gnada. En su trayecto,
las CGP experimentan una activa mitosis que las va multiplicando en nmero. Es as, que a los 8
das en ratones, que es el perodo en que por primera vez son detectadas, se observan unas 100
CGP, mientras que 4 das ms tarde, el nmero ha subido de los 5.000. Ni el nmero de CGPs ni
las caractersticas de sus primeras divisiones en la cresta gonadal muestran alguna
diferenciacin derivada del sexo.

Intestino
medio

Intestino
anterior

Intestino
posterior

Clulas germinales
primordiales
Tubo neural
Notocorda
Aorta
Conducto
mesonfrico
Pliegue
genital

Intestino
posterior

Mesenterio
Intestino
medio

Clulas germinales primordiales

Figura 1: A. Esquema que muestra la colonizacin de la cresta genital por las CGP. Estas migran
desde el epitelio del saco vitelino, en una posicin extra embrionaria y colonizan el reborde
mesonfrico, conocido como cresta gonadal o genital. B. CGP migran por movimientos
ameboideos alrededor del intestino primitivo y entran al mesenterio y colonizan la cresta genital
(Senger, 1997).
Luego de un nmero de ciclos celulares en que las CGPs se dividen mitticamente,
eventualmente estas se diferencian a ovogonias que continan dividindose mitticamente
formando quistes ovgeros, la primera manifestacin de dimorfismo sexual, por lo que la gnada
indiferenciada o primitiva se diferencia a ovario a los 35 das en ovinos y 60 das en bovinos.
Los quistes ovgeros son eventualmente rodeadas por clulas somticas pregranulsicas
derivadas del epitelio superficial del ovario (epitelio germinal) para formar los cordones ovgeros
(Figuras 2 y 3 ) entre los das 38 y 75 de gestacin en ovejas. Durante este periodo, las oogonias
continan dividindose, pero no las clulas pregranulsicas que rodean los cordones ovgeros,
2

progresando desde unas 16.000 al da 50 en ovinos, hasta unas 2,5 millones para el da 110 de
gestacin. Posteriormente los quistes ovgeros empiezan a fragmentarse, las ovogonias
experimentan la activacin de la meiosis que es detenida en la fase de diploteno de la primera
divisin de maduracin, y las clulas pregranulsicas empiezan a rodear individualmente a los
oocitos formando folculos primordiales (FPs). En este periodo las clulas germinales empiezan a
experimentar un proceso masivo de apoptosis que reduce su cantidad a un 10-20% de los
nmeros mximos, unas 130.000 en ovinos y bovinos hacia el tercio final de gestacin. No se
sabe que condiciona tal nivel de apoptosis, pero se ha observado estar asociada con la
formacin de FPs y es probable que aquellos folculos que no son rodeados por clulas
somticas no logran sobrevivir.

Figura 2. Formacin de folculos primordiales a partir de los cordones ovgeros (complejo clula
pregranulsica-ovogonia). Las clulas pre-granulsicas empiezan a rodear completamente las
ovogonias, varias de las cuales han sido inducidas a entrar en meiosis, y se empiezan a aislar
completamente de la estructura anterior que tena la forma de cordones. Los folculos
primordiales se generan slo a partir de estos cordones y las ovogonias que no lograron ser
rodeadas por clulas somticas experimentan degeneracin. Se piensa que la extensiva
degeneracin de clulas germinales se debe al limitado nmero de clulas pregranulsicas
disponibles (Sawyer et al., 2002).

Figura 3. Esquema conceptual de la formacin de folculos primordiales a partir de los cordones

ovgeros. Los folculos primordiales son celulas pre-granulsicas planas y un oocito primario con
su meiosis detenida en la fase diplotnica de la meiosis I. MC: clulas del estroma; OC: cordn
ovgero; GC: clula germinal; PC: clula pre-granulsica; BM: membrana basal; OSE: epitelio
superficial (epitelio germinal); Pal foll: folculo primordial.
La meiosis en especies domsticas es inducida por cido retinoico (RA) secretado por las clulas
somticas del mesonefros que se une a su receptor (RAR) en las CGPs. El RA induce la
expresin del factor citoplasmtico Stra8 (Stimulated by retinoic acid gene 8) que a su vez induce
la expresin de SYP3 (sinaptonemal complex protein 3) que torna a las CGPs competentes para
experimentar meiosis. En machos, una enzima citocromo (Cyp26b1) secretada por las clulas de
Sertoli metaboliza el RA hacia productos inactivos bloqueando el inicio de la meiosis de las
CGPs. Al final del perodo ovogentico las ovogonias han evolucionado a oocito I, de unos 0,03
mm de dimetro, con un ncleo redondo denominado Vescula Germinal, rodeado por una capa
simple de clulas pre-granulsicas aplanadas. Al conjunto oocito I ms clulas pre-granulsicas
se denomina folculo primordial y el conjunto de folculos primordiales resultantes de la fase
ovogentica se conoce como la reserva folicular del ovario, pues no se producen nuevos
folculos una vez culminada esta fase (Cuadro 1).
Cuadro 1. Principales etapas de la diferenciacin del ovario en mamferos.
Especies
Etapa de diferenciacin
Oveja
Cerda
Yegua
Formacin de cresta gonadal
3 s gest
Colonizacin por CGP
3 s gest
Inicio de la meiosis
8 s gest
7 s gest
10 s gest
Formacin de fol primordiales 11-14 s gest
14-16 s gest
14 s gest
Establecimiento de reserva
14 s gest
15 dpn
22 s gest
s gest: semanas de gestacin; dpn: das pos nacimiento.

Mujer
4 s gest
5 s gest
11-12 s gest
18 s-nacim
Nacimiento

Influencia de la reserva folicular ovrica en la fertilidad de adultos

Se ha demostrado que en las especies estudiadas, el nmero de folculos entre individuos es
altamente variable pero es altamente repetible (0,85-0,95) en los mismos individuos. En
rumiantes, la cuantificacin de todos los folculos >3,0 mm en ambos ovarios se denomina
conteo folicular antral (antral follicle count, AFC). Se ha demostrado que la AFC est altamente
correlacionada con el nmero total de folculos morfolgicamente funcionales en el ovario; as,
vacas con bajo AFC tambin tiene un 80% menos folculos primordiales, pre-antrales y antrales
comparado con las vacas con alto AFC.
Solo recientemente se ha logrado demostrar que el cuadro ovrico tiene una influencia muy
relevante en la fertilidad y productividad de las hembras adultas. As, se ha observado que vacas
con alto AFC tienen mejores tasas de preez, intervalos a la concepcin mas cortos y nmero
de inseminaciones por concepcin menor que las con bajo AFC. Vacas y vaquillas con bajo AFC
tienen adems consistentemente entre 30 y 50% menos progesterona circulante en forma
recurrente entre ciclos estrales que las con alto AFC. En humanos se ha reportado un cuadro
similar con la fertilidad.
Asimismo, el proceso ovogentico ha adquirido alto inters porque se ha generado evidencia que
muestra que el nivel de nutricin en el primer trimestre de gestacin afecta las AFC post parto.
As, vacas alimentadas con un 60% de sus requerimientos, tienen un AFC 60% menor que las
controles, por lo que se puede sugerir que el tamao de la reserva folicular puede ser
manipulada por el ambiente metablico durante la gestacin, lo cual determina modificaciones en
la forma de abordar el potencial de productividad de los animales.
2. Perodo Foliculognico
Se inicia durante la vida fetal (los primeros folculos primarios se observan a los 140 das en
vacas y los primeros secundarios a los 210 das) y la primera manifestacin de la entrada de los
folculos primordiales en una fase de crecimiento es un cambio en la morfologa de las clulas
pregranulsicas, que se tornan cilndricas, llamndose ahora clulas granulsicas. Para cada
folculo, el perodo de crecimiento empieza cuando salen del pool de folculos primordiales de
reserva y termina con la ovulacin (< del 5 % de los folculos) o en la mayora de las veces, con
la atresia o degeneracin folicular. La evidencia existente indica que la mayor parte de la atresia
folicular se produce durante la fase antral de crecimiento y parece depender de la capacidad de
respuesta del folculo a las variaciones endocrinas existentes durante las diferentes fases de la
reproduccin del individuo.
Clasificacin folicular
Los folculos pueden clasificarse de acuerdo a una variedad de indicadores. La clasificacin ms
corriente es la basada en la estructura histolgica, as tenemos folculos primordiales, primarios
(con una capa de clulas granulsicas), secundarios (con ms de una capa, pero an sin antro),
terciarios o antrales y preovulatorios o de Graaf. Sin embargo, esta clasificacin no toma en
consideracin las variaciones funcionales que existen especialmente en los folculos antrales, de
acuerdo a su tamao. Por lo anterior, se ha incorporado una clasificacin que diferencia a los
folculos antrales en pequeos, medianos y grandes o preovulatorios, los que como se ver,
responden de manera diferente a las variaciones en los niveles de gonadotrofinas circulantes
(Cuadro 2).

Cuadro 2. Dimensiones de folculos antrales en rumiantes domsticos (mm).

Especies
Folculo
Folculo
Folculo
pequeo
mediano
preovulatorio
Bovinos
Ovinos
Caprinos
Equinos
Porcinos
Humanos

0.4-4
0.3-2
0.3-2

5-9
3-5
3-5

14-18
6-9
6-9
40-60
7-9
25

Cambios Estructurales en el Folculo

En el curso de su crecimiento, el folculo muestra una serie de cambios morfolgicos que
expresan las modificaciones funcionales que experimenta y que lo tornarn apto para ovular bajo
estmulos apropiados.
El oocito experimenta una fase de crecimiento sostenido que no slo est asociado con un
enorme aumento del volumen del citoplasma (ms de 300 veces), sino con la aparicin de
nuevas estructuras (zona pelcida, grnulos corticales) y la reestructuracin de otras existentes.
La etapa de crecimiento culmina cuando el folculo mide unos 2 mm de dimetro en los animales
domsticos, es decir un poco despus de haber adquirido antro. En este estado el oocito mide
unos 150 m de dimetro, sin considerar la zona pelcida.
La zona pelcida es una capa extracelular secretada por el oocito durante su crecimiento. Tiene
unos 27 m de grosor y est compuesta por unos filamentos que se asocian de manera tal que
le confiere a la superficie externa la tpica forma de enrejado parecida a una pelota de golf. La
zona es permeable a macromolculas y tiene roles importantes en la fecundacin y desarrollo
embrionario temprano.
El oolema tiene la bicapa lipdica que caracteriza en trminos generales a la de cualquier otra
clula (Singer y Nicolson, 1972). Para aumentar la superficie de intercambio, el oolema tiene
micro vellosidades conectadas a procesos membranosos de la corona radiada a travs de las
uniones gap (uniones comunicantes; figura 4). El ncleo oocitario est localizado en un extremo,
con su proceso meitico detenido en la profase de la primera divisin de maduracin,
conformando lo que se conoce como vescula germinal. El citoplasma tiene el sistema de Golgi
bien desarrollado, mitocondrias circulares dispuestas perifricamente, racimos de grnulos
corticales y un S.E.R. bien desarrollado.

Clulas de la
corona radiada

Zona
pelcida
Placa de uniones gap

Oolema oocitario

Figura 4. Uniones comunicantes intercelulares entre el oocito y las clulas de la corona radiada.
Cambios en la Pared Folicular
Tambin en la pared folicular se producen cambios. Las tecas externa e interna aparecen en los
folculos secundarios antes de la aparicin del antro o cavidad folicular. La teca externa es ms
fibrosa y le da consistencia a la pared folicular. La teca interna est constituida por varias capas
de clulas aplanadas y capilares. En la teca interna existe un grupo variable de clulas
esteroidognicas, otro de fibroblastos y adems existe un tercer grupo de clulas
indiferenciadas. En ovejas, y probablemente en vacas, la mxima diferenciacin a clulas
esteroidognicas ocurre tarde en el estro. Sumado a la diferenciacin del tejido endocrino, en la
teca interna tiene lugar el desarrollo de una extensa red vascular, la cual se encuentra conectada
a arteriolas y vnulas localizadas en la teca externa. La red vascular que caracteriza a folculos
sanos alcanza su mximo desarrollo en los folculos destinados a ovular, probablemente por
factores angiognicos y hemodinmicos secretados por la pared.
La atresia folicular est asociada a redistribucin vascular y reduccin del flujo sanguneo a las
capas internas de la teca, afectando de esta manera el aporte de nutrientes para el capa
granulsica. Es interesante notar que el aporte sanguneo a la capa tecal adyacente a las clulas
granulsicas que conforman el cmulus es preservado hasta estados avanzados de atresia.
La capa granulsica est separada de la teca interna y su red vascular, por una lmina basal
fibrosa conocida como lmina propia. As, las clulas granulsicas carecen de irrigacin y su
metabolismo depende del sustrato que atraviesa la lmina propia.
Una vez que la cavidad antral es formada, es posible distinguir diferentes poblaciones de clulas
granulsicas de acuerdo a las relaciones de stas con el antro y el oocito. La capa mural o
parietal es un epitelio estratificado que reviste el antro, mientras que el cmulus es un grupo de
varios miles de clulas que ancla el oocito a la pared folicular. An cuando las uniones gap que
proliferan bajo el control de FSH dotan al compartimiento granulsico de un acoplamiento
funcional eficiente, de manera que reaccionan ante estmulos determinados como un sincitio
funcional, tambin es cierto que existen diferencias morfolgicas y funcionales entre estos
grupos celulares. Las clulas sustentadas en la lmina propia son columnares, tienen mas
receptores a gonadotrofinas por lo que esteroidognicamente son ms activas que las que
revisten el antro o las que conforman el cmulus. Estas ltimas son polihdricas y son ms

activas en la sntesis de protenas, coherente con su rol fundamental en suministrar potencial de

maduracin y desarrollo al oocito.
Las clulas granulsicas del cmulus tienen una influencia reguladora esencial en el crecimiento
y maduracin oocitaria. Las clulas que conforman la corona radiada presentan proyecciones
citoplasmticas que atraviesan la zona pelcida y terminan en las micro vellosidades del oolema.
En este punto hay un sistema de acoplamiento heterlogo, de nuevo a travs de uniones gap,
que facilita el intercambio de superficie y el aporte de sustrato requerido para el metabolismo
oocitario al movimiento de molculas por la organizacin del oolema y el tamao del citoplasma.
En la figura 5 se muestra un esquema de un folculo antral pequeo y de un folculo
preovulatorio.

1.
2.
3.
4.
5.
6.

7.

Teca externa
Teca interna
Cmulus oophorus
Zona pelcida
Corona radiada
Antro folicular
Clulas de la
granulosa

Figura 5. Esquema de un folculo antral pequeo y de un folculo preovulatorio.

Aunque los cambios degenerativos asociados a la atresia tambin afectan la funcionalidad del
cumulus, esto slo sucede cuando la degeneracin del folculo es avanzada, haciendo posible el
uso tecnolgico de complejos oocito-cmulus provenientes de una variedad de folculos, por
ejemplo, en programas de fecundacin in vitro.
Control del Desarrollo Folicular
La poblacin de folculos en crecimiento puede dividirse en folculos preantrales y antrales.
Ambos grupos de folculos difieren en su sensibilidad al medio ambiente hormonal existente, en
su velocidad de crecimiento y desde luego estructuralmente.
La ovulacin y la tasa ovulatoria son el resultado de un balance de la accin de elementos
reguladores sistmicos y locales, cuya importancia relativa no est claramente establecida, y que
determinan finalmente cual y cuantos folculos sern capaces de ovular. An cuando la tasa
ovulatoria est determinada genticamente y vara de acuerdo a las especies y razas,
modificaciones en el estado fisiolgico de los individuos (fase luteal, gestacin y lactancia) y del
nivel de alimentacin, pueden afectar la eficiencia de este proceso.

1. Regulacin del desarrollo folicular.

a) Control sistmico
FSH
La Hormona Folculo Estimulante es secretada por la hipfisis anterior y se une a receptores de
membrana ubicados exclusivamente en las clulas de la granulosa, ya en folculos primarios. En
estas clulas produce la activacin del sistema adenilato ciclasa con la consecuente liberacin
de AMPc y activacin de kinasas especficas. Estas a su vez, producirn la fosforilacin
(activacin) de protenas que regulan procesos metablicos claves de las clulas granulsicas.
La FSH regula la funcin folicular bsicamente por lo siguiente:
1. Estimula la actividad mittica de las clulas granulsicas, efecto que es potenciado por el
estradiol, IGF-I, activina y FGF-.
2. Estimula la formacin del antro folicular.
3. Estimula la actividad del sistema enzimtico aromatasa (cit P450 arom), responsable de la
sntesis de estradiol y por ende determina la actividad estrognica del folculo.
4. Estimula la sntesis de sus propios receptores a nivel del compartimiento granulsico, y
luego de receptores para LH este mismo nivel (como parte del proceso de diferenciacin que
ocurre en las clulas granulsicas). Slo los folculos dominantes poseen receptores para LH
a nivel del compartimiento granulsico.
5. Estimula la expresin de IGFR1 y la biodisponibilidad de IGF-I por medio del aumento de
actividad de proteasas que degradan las IGFBP y aumentan el IGF-I libre.
LH
La Hormona Luteinizante tambin es secretada desde la hipfisis anterior y como otras
glicoprotenas se une a receptores de membrana localizados exclusivamente, con excepcin de
los folculos preovulatorios, en las clulas de la teca interna. La LH acta sobre el desarrollo
folicular promoviendo la expresin de enzimas esteroidognicas que facilitan la conversin de
colesterol a pregnenolona, lo que conlleva finalmente a aumentar la secrecin tecal de
andrgenos (bsicamente androstenediona y testosterona). Los andrgenos difunden hacia el
estrato granuloso y son usados por las clulas granulsicas como precursores para la sntesis de
estradiol (Figura 6). Esto es interesante porque los niveles de LH basales (frecuencia y amplitud
de los pulsos de LH) son determinantes de la dinmica folicular observada en los ovarios.
Asimismo, los folculos grandes o preovulatorios, porque presentan receptores para LH en el
compartimento granuloso, presentan una dependencia elevada a los niveles plasmticos de esta
hormona, por lo que la frecuencia de pulsos de LH determina la funcionalidad de esos folculos
(crecimiento y/o metabolismo).

Figura 6. Accin de las gonodatrofinas LH y FSH en las clulas tecales y granulsicas

respectivamente para la produccin de estradiol (hiptesis 2 clulas-2 gonodatrofinas). La LH
induce las enzimas esteroidognicas Citocromo P450scc, 3-HSD y Citocromo P450c, adems
de la protena StAR para la produccin de androstenediona y testosterona a partir de colesterol.
La FSH en las clulas granulsicas inducen la expresin de la citocromo P450 aromatasa para la
produccin de estradiol a partir de androstenediona y testosterona. En folculos preovulatorios,
receptores de LH en las clulas de la granulosa permiten que esta gonadotropina controle la
produccin de estradiol cuando los niveles de FSH estn deprimidos. La Insulina e IGF-I
promoviendo la sntesis de receptores para ambas gonadotropinas y aumentando la eficacia de
la activacin de las vas metablicas, tambin aumentan la produccin de estradiol.
Estradiol
En su accin sobre la funcin folicular, el estradiol tiene efectos locales a nivel del ovario
(paracrinos y autocrinos) y tambin efectos sistmicos (endocrinos) a nivel de SNC. El estradiol
es sintetizado por el complejo enzimtico aromatasa de las clulas de la granulosa utilizando,
como ya vimos, andrgenos tecales como precursores. Las clulas granulsicas carecen de toda
la batera enzimtica necesaria como para sintetizar estradiol directamente de colesterol, por lo
que requieren el soporte metablico de las clulas de la teca interna.
El estradiol, como cualquier otra hormona esteroidal, penetra la membrana plasmtica de las
clulas blanco y se une a receptores citoplasmticos formando un complejo hormona-receptor, el
que una vez activado es translocado a la cromatina del ncleo, ejerciendo a ese nivel acciones
reguladoras sobre el proceso de trascripcin. Lo anterior se manifiesta en numerosos efectos
estimulantes de la funcin folicular y de la maduracin oocitaria, entre los cuales es posible
destacar.

10

1. Potencia acciones de la FSH en la sntesis de receptores para LH a nivel del compartimiento

granulsico y en la formacin del antro (accin autocrina).
2. Estimula la actividad mittica de las clulas granulsicas, siendo en este sentido ms
poderoso que la FSH (accin autocrina).
3. Estimula la actividad angiognica del folculo, contribuyendo de esta manera a aumentar el
flujo de nutrientes y factores estimuladores para el folculo (accin paracrina).
4. Estimula la maduracin citoplasmtica del oocito, facilitando la fecundacin y el desarrollo
embrionario temprano (accin paracrina).
5. Estimula la sntesis de sus propios receptores (accin autocrina).
6. Es responsable directo de la induccin de la descarga preovulatoria de LH actuando sobre el
centro cclico hipotalmico (accin endocrina).
7. Inhibe, en conjunto con la inhibina A, la produccin hipofisiaria de FSH (accin endocrina).
Progesterona Luteal
La progesterona de origen luteal (del cuerpo luteo) tiene un efecto indirecto sobre el desarrollo
de los folculos ovricos al inhibir efectivamente la frecuencia de pulsos de LH durante la fase
luteal (1 pulso cada 4 hr versus 1 cada 45 min en la fase folicular), y por ende limita la capacidad
de los folculos de sintetizar andrgenos. Adems bloquea la activacin del pick preovulatorio de
gonadotrofinas inducido por estradiol.
Inhibina A
Es una glicoprotena secretada por las clulas de la granulosa por estimulacin de FSH y
probablemente de andrgenos. Acta directamente en la hipfisis anterior inhibiendo
especficamente la sntesis y liberacin de FSH por parte del gonadotropo. Por lo mismo, al
limitar el acceso a FSH, en conjunto con estradiol contribuye a controlar el nmero de folculos
que alcanza un tamao ovulatorio.
b) Control local:
La incorporacin de tecnologas no disponibles hasta hace unos pocos aos atrs, ha permitido
ir clarificando la regulacin de la funcin gonadal. En los ltimos aos ha quedado evidente que
las gonadotrofinas, an cuando son esenciales en la funcin gonadal, actan como macroreguladores de esta funcin, mientras que la regulacin fina de estos procesos parece ser
ejercida a nivel local por protenas que son secretadas por o en la periferia de las clulas blanco,
la mayor parte de las veces por influencia gonadotrfica, pero tambin metablica. Entre los mas
destacados son el sistema IGF/IGFBPs (IGF I y II; IGFBPs 2,3,4,5) y algunos representantes de
los factores de crecimiento de la familia de los Transforming Growth Factors (TGF-) como
activinas, folistatina, inhibinas, AMH (hormona anti Mulleriana), Bone Morphogenetic Proteins
(BMP), Factor de Crecimiento y Diferenciacin (GDF), etc, que organizan y modulan los
programas de desarrollo, los perfiles de crecimiento y diferenciacin y la homeostasis funcional
de la mayora de las clulas actuando bsicamente de manera autocrina y paracrina. En la
Figura 7 se muestra un esquema de la interaccin existente entre factores de crecimiento
secretados por los diferentes tipos celulares existentes en el folculo. A los representantes de
esta familia habra que sumar los IGF-I provenientes de la circulacin y los IGF-II de la teca.

11

Figura 7. Actividad secretora de molculas reguladoras de la foliculognesis en rumiantes. Las

flechas negras entre los tipos celulares muestran acciones paracrinas y las plomas acciones
autocrinas.
Sistema IGF
Este sistema considera el IGF-I y II, las protenas ligadoras de IGF (IGFBPs) y las IGFBP
proteasas. En rumiantes la IGF-I es producida por el hgado por estimulacin de GH y llega al
ovario por la circulacin general. Ha mostrado aumentar la proliferacin y supervivencia de
clulas de la granulosa y sinergiza con la FSH y LH para promover la multiplicacin y
diferenciacin de las clulas foliculares. In vitro ha mostrado aumentar la proliferacin de las
clulas granulsicas y la produccin de estradiol, inhibina, activina y folistatina, la sensibilidad de
las clulas granulsicas a la estimulacin por FSH, y la sensibilidad de las clulas tecales para la
produccin de andrgenos por estimulacin de LH. La IGF-II es producida por la teca y estimula
la diferenciacin de las clulas foliculares. Su rol en el control del desarrollo folicular an no est
claro.
Las IGFBPs (se han aislado las IGFBps 2,3,4 y 5 en el lquido folicular en rumiantes) tienen un
rol central en el control local del desarrollo folicular porque al unirse con gran afinidad a los IGFs
bloquean su unin a los receptores de membrana y por lo mismo, regulan la concentracin de
IGF libre, el biolgicamente activo. As, las IGFBPs actan inhibiendo las acciones sobre el
crecimiento y diferenciacin de las gonadotrofinas y las acciones de los IGFs sobre las clulas
blanco. Finalmente, se ha detectado en folculos antrales grandes enzimas con accin
proteoltica sobre las IGFBPs inactivndolas, entre las que se puede mencionar la PregnancyAssociated Plasma Protein (PAPP-A). La actividad de esta proteasa es estimulada por FSH y al
inactivar las IGFBPs permite aumentar la disponibilidad de IGF libre, modulando de esta manera
su accin en la pared folicular. Se ha demostrado que la adicin de proteasas (PAPPA-A) en el
antro folicular aumenta los niveles de estradiol, IGF, inhibina y factores hemodinmicos,
reflejando un folculo funcionalmente ms activo.

12

Activina.
Es una glicoprotena secretada por las clulas granulsicas. Su produccin es estimulada por
FSH e IGF-I y en presencia de FSH, la activina estimula la proliferacin de las clulas
granulsicas y retarda la luteinizacin y apoptosis de las mismas, estimula la sntesis de
receptores para FSH, la actividad basal e inducida por FSH de aromatasa y la produccin de
estradiol, y la sntesis de receptores para LH en las clulas granulsicas. Esto es interesante
adems porque podra ser un mecanismo por el cual los folculos preantrales adquieren
capacidad de unir FSH. De hecho, la capacidad de aumentar los receptores para FSH la exhiben
pocos factores entre ellos la FSH misma, el AMPc y sus anlogos y factores de crecimiento
como el EGF.
Folistatina
La folistatina es otra de las glicoprotenas aisladas del lquido folicular y adems del ovario, en
numerosos otros tejidos. A nivel folicular, la folistatina es producida por las clulas granulsicas
por estimulacin de FSH y se sabe que ejerce un efecto inhibitorio de las acciones estimulatorias
de la activina en la pared folicular, bsicamente debido a que es capaz de ligar con alta afinidad
esta protena impidiendo su unin con receptores de membrana, neutralizando efectivamente su
accin.
AMH, BMP
La AMH es secretada por las clulas granulsicas de folculos en todos los estados de
desarrollo, aunque con baja expresin a nivel de folculo grande. Esta glicoprotena inhibe las
acciones sobre el crecimiento folicular desde la activacin de folculos primordiales. Las BMPs
son una subfamilia de al menos 20 factores de crecimiento de distinto origen celular y que tienen
acciones estimulatorias e inhibitorias sobre el crecimiento y diferenciacin folicular. Aunque es un
rea de gran actividad, actualmente es poco lo que se sabe sobre las acciones especficas de
los BMPs de origen somtico en el ovario.
Protenas Oocitarias
La GDF-9 y BMP-15 son glicoprotenas de origen oocitario y que tienen un control inhibitorio en
el crecimiento y diferenciacin folicular. Se sabe que la BMP-15 inhibe a nivel de clulas
granulsicas la expresin para receptores de FSH ya a partir de folculos primarios (tipos 2 en
adelante en ovinos) y se ha visto que la ausencia o la inmunoneutralizacin de ambas protenas
detienen el desarrollo folicular en todas las etapas de desarrollo, por mecanismos an no
aclarados. Finalmente, la inmunoneutralizacin parcial para estas protenas tiene efecto en las
tasas de ovulacin de las hembras tratadas (Cuadro 3). Por lo mismo se piensa que la dosis de
GDP9 y BMP-15 secretados por el oocito a las clulas somticas asociadas definen la tasa
ovulatoria de las especies. As, las especies mono-ovulares (baja tasa ovulatoria), secretan ms
protena oocitaria que las poliovulares. De hecho, la identificacin de estos genes se hizo a partir
de la observacin de que mutaciones naturales que neutralizaban la accin de estas protenas
tenan efectos profundos sobre las tasas ovulatorias (Cuadro 4). Los machos no son afectados.

13

Cuadro 3. Nmero de ovejas con tasas de ovulacin promedio o aumentadas despus de una
inmunoneutralizacin parcial para GDP9, BMP-15 o sus conjugado.
Tasa ovulatoria
Tratamiento
0
1-3
4
KLH (conjugado)
0
8
0
GDF9 pptido (125 a)
0
7
1
oGDF9 protein (toda la estructura)
3
1
4
BMP-15 pptido
0
2
6
oBMP-15 proteina
1
4
3
Grupos de 8 ovejas por tratamiento
(KP McNatty et al. 2003)
Cuadro 4. Mutaciones en factores de crecimiento oocitarios o en sus receptores en diferentes
familias ovinas y el efecto en la modificacin en el genotipo en las tasas de ovulacin y parto.
Identificacin gentica
Familia ovina
Fenotipo
(N cromosoma)
(alelo)
Tasa de ovulacin
Tamao de camada
BMP-15
Inverdale
++ (1,8)
++ (1,6)
I
(X)
(FexX )
I+ (2,9)
I+ (2,3)
II (0,0)
II (0,0)
Hanna
++ (1,8)
++ (1,6)
(FecXH)
H+ (2,9)
H+ (2,2)
HH (0,0)
HH (0,0)
BMPR-1B
Boorola
++ (1,5)
(6)
(Fec13B)
B+ (2,8)
BB (4,6)
Garole
No conocida
BB (2,2)
(Fec13B
Javanese
++ (1,4)
++ (1,2)
(Fec13B)
B+ (2,7)
B+ (1,9)
BB (no conocida)
BB (2,6)
El aumento en las tasas ovulatorias de las hembras portadoras de un gen modificado para la
expresin de BMP-15 est asociada a folculos que maduran (se tornan dependientes a FSH a
los 2 mm y adquieren receptores para LH en clulas de la granulosa antes) y ovulan a menor
tamao sin que se modifiquen los niveles de FSH circulantes. Las mutaciones asociadas a
receptores para BMP-15 tambin ovulan antes pero las hembras cursan con niveles superiores
de FSH circulantes que las nativas. En el Cuadro 5 se comparan parmetros morfomtricos de
folculos y cuerpos lteos de portadores de genes Boorola versus nativos.
Cuadro 5. Caractersticas de folculos y cuerpos luteos en mutantes para genes Boorola (B+) y
nativos (++) en ovinos.
Genotipo
Parmetros
B+
++
Valor de P
Folculos estrognicos / oveja
< 0.001
2,6 0,3
1,1 0,1
6
Clulas de la granulosa / folculo (x10 )
< 0,001
0,68 0,1
1,36 0,2
Cuerpos luteos / oveja
< 0,01
2,5 0,3
1,1 0,1
Tejido luteal / cuerpo luteo (gr)
< 0,001
0,12 0,1
0,29 0,1
Total de tejido luteal / oveja (gr)
NS
0,30 0,0
0,31 0,0

14

2. Control del crecimiento folicular.

a) Control de crecimiento de los folculos pre-antrales.
Una vez iniciada la foliculognesis, la poblacin folicular en el ovario se caracteriza por la
presencia de un gran pool de folculos primordiales de reserva, siempre en disminucin y un
pequeo nmero de folculos en diferentes etapas de crecimiento, la mayor parte de ellos preantrales y antrales pequeos. En trminos cuantitativos es posible utilizar a la oveja como
modelo en rumiantes. Con el aumento de la edad, la poblacin de folculos primordiales se
reduce gradualmente. As, en un estudio se observ que a los 135 de gestacin, 4 semanas de
edad, 2,5 y 6 aos, la poblacin es respectivamente: 67.000-110.000; 51.000-8 6.000; 52.00067.000; 11.000-36.000; y 11.000-21.000). El pool de reserva en una oveja sexualmente madura
est conformado por unos 12.000 a 85.000 folculos primordiales, unos 100-400 folculos estn
en diferentes etapas de crecimiento, 1-3 folculos salen diariamente desde el pool de reserva en
ovejas y 10 en ratones e inician su crecimiento, unos 3 entran a la fase antral de crecimiento y 14 folculos ovulan en cada ciclo dependiendo de la raza y de la alimentacin.
En ovejas, los folculos primordiales contienen 3-52 clulas pre-granulsicas (promedio:16) y un
oocito primario de 0.035 mm (0,023-0,052 mm). El folculo primordial puede expresar varios
cientos de genes para mantener su funcionalidad. En comparacin, el folculo primario contiene
una media de 128 clulas granulsicas (30-520; de forma cilndrica) y el oocito mide en promedio
0,052 mm (0,031-0,081 mm). No se sabe con claridad que es lo que determina el inicio del
crecimiento en los folculos primordiales, an cuando se saben que factores producidos por las
clulas somticas y germinales del ovario tienen un rol regulatorio. El stem cell factor (o kit
ligand) producido por las clulas pre-granulsicas promueve la transicin de estado de reposo al
de crecimiento mientras que la AMH producida por clulas granulsicas de folculos primarios en
adelante, lo inhibe. Por lo que la activacin de los folculos primordiales podra depender de un
balance entre factores estimulatorios e inhibitorios.
Los folculos pre-antrales crecen por mitosis de las clulas de la pared e hipertrofia del oocito. Un
folculo pre-antral grande tiene una media de 2.100 clulas (1.100-3.400) y un tamao oocitario
de 0,090 mm (0,070-0,120 mm). Usando este ejemplo, desde alcanzado el estado de folculo
primario, las clulas granulsicas deben duplicarse 6 veces y el tamao oocitario debe crecer en
1,7 veces para alcanzar este estado de desarrollo. Factores producidos por el oocito tales como
el GDF-9, BMP6 y BMP15 son esenciales para el desarrollo folicular, ya que la neutralizacin
suprime este crecimiento. Asimismo, factores de crecimiento actuando de manera paracrina y
autocrina (la IGF-I podra actuar en forma endocrina) regulan el crecimiento y diferenciacin de
los folculos preantrales. Aunque la FSH parece no ser esencial en el crecimiento de estos
folculos debido a que la hipofisectoma y la inmunoneutralizacin no detienen el proceso, los
folculos pre-antrales expresan receptores para FSH, LH en las clulas tecales, estradiol,
andrgenos y un nmero de factores de crecimiento. Estos mismos estudios muestran que la
FSH ciertamente mejora la eficiencia del proceso y que el efecto puede ser modulado por
factores de crecimiento (activina, IGF-I) como ya se mencion. El crecimiento es inicialmente
muy lento, pero a medida que aumentan los receptores para gonadotrofinas y la sntesis de
estradiol, este se acelera. Usando a la oveja como modelo, se ha visto que los folculos tardan
4,5-5 meses en completar la fase pre-antral de crecimiento.

15

b) Crecimiento de los folculos antrales.

Los folculos antrales crecen por aumento del tamao del antro y por mitosis de las clulas
tecales y granulsicas. El antro se forma entre los 0.2 y 0.4 mm de dimetro en ovejas y vacas y
desde ese momento se produce un significativo aumento en la capacidad de respuesta a los
niveles de gonadotrofinas circulantes (fase de respuesta), de las cuales se tornan en forma
gradual completamente dependientes (fase de dependencia). Esto se puede demostrar por la
inmediata degeneracin folicular que se produce en folculos mayores de 2 mm de dimetro por
medio de la hipofisectoma, y por la preservacin de este proceso en animales
hipofisectomizados a travs del reemplazo endocrino con gonadotrofinas exgenas. El
crecimiento de los folculos antrales se modifica en velocidad de acuerdo al tamao del folculo y
a los perfiles circulantes de las gonadotrofinas. Por ejemplo, se ha estimado por la velocidad de
los ciclos celulares que los folculos antrales pequeos tardan unos dos ciclos estrales en
alcanzar un tamao mediano (desde 0.4 mm hasta unos 6-8 mm en vacas), mientras que un
folculo dominante (> 8 mm; fase de crecimiento rpido) tarda 3-5 das en alcanzar un tamao
preovulatorio. Existe un requerimiento absoluto de FSH para el desarrollo folicular hasta los 8
mm, sin embargo con el descenso de FSH debido al efecto inhibitorio del estradiol e inhibina
folicular en la hipfisis, el crecimiento se torna dependiente de la frecuencia de pulsos de LH.
La Dinmica Folicular
Las fases finales del crecimiento folicular se caracterizan por un continuo crecimiento y regresin
de folculos antrales, hasta que los perfiles endocrinos existentes en un momento apropiado
permiten a uno o los folculos propios de la tasa ovulatoria de la especie alcanzan la ovulacin.
Este proceso de crecimiento y regresin continuo de folculos antrales dependientes de FSH que
conduce al eventual desarrollo del folculo preovulatorio es conocido como dinmica folicular.
La dinmica folicular es un evento presente en cada uno de los mamferos estudiados y parece
estar presente en la medida que exista una poblacin folicular de reserva que sea funcional.
En bovinos, ovinos y caprinos se producen 2-4 ondas de crecimiento y regresin folicular en
cada ciclo estral, y el folculo ovulatorio deriva de la ltima, es decir de la asociada a la lutelisis
(Figura 8). Los conceptos de reclutamiento o emergencia, seleccin y dominancia permiten
describir los eventos subyacentes al establecimiento del folculo preovulatorio.
Se denomina reclutamiento o emergencia al proceso por el cual una cohorte de folculos antrales
medianos (2-4 mm en ovejas y 4-7 mm en vacas), dependientes de FSH, comienza a crecer en
forma rpida en respuesta a un alza significativa de FSH. El mecanismo por el cual solo un grupo
de folculos es reclutado desde un un pool de folculos en crecimiento no est claro, pero el
reclutamiento es una respuesta a alzas discretas de FSH. As, el reclutamiento est controlado
por FSH y los perfiles basales de LH no son importantes en esta etapa.

16

dominancia

seleccin
reclutamiento

Figura 8. Esquema de la dinmica folicular durante el ciclo estral en bovinos (Lucy etal., 1994).
Los conceptos de reclutamiento, seleccin y dominancia estn enmarcados en crculos.
Por seleccin se conoce al proceso por el cual un folculo de una cohorte (o el nmero que ovular
o experimentar dominancia) contina su crecimiento mientras el resto (los folculos subordinados)
cesan de crecer y colapsan (atresia). Es posible seguir el desarrollo folicular por ultrasonografa, y
lo que se observa es que despus del reclutamiento un nmero variable de folculos medianos (58 mm en vacas) mantiene su crecimiento, sin embargo en un par de das se produce una
desviacin en la tasa de crecimiento, con el nmero de folculos que alcanzar tamao
preovulatorio manteniendo sus tasas de crecimiento mientras que los otros regresan. La evidencia
disponible sugiere que el aumento en los niveles de estradiol e inhibina A producido por el
crecimiento de la cohorte reducen los niveles de FSH plasmticos a valores incapaces de sostener
el desarrollo de nuevos folculos. Los folculos seleccionados mantienen las tasas de crecimiento
porque presentan una mayor concentracin de receptores para LH en las clulas de la granulosa y
una mayor sensibilidad a la estimulacin gonadotrfica y actividad metablica debido a la mayor
biodisponibilidad de IGF-I (por aumento en la actividad proteasas como la PAPP-A sobre las
IGFBPs y reduccin en la expresin de estas protenas) y estradiol (finalmente un 90% del
estradiol circulante es producido por folculos preovulatorios; ver Figura 12). En la Figura 9 se
esquematiza el control de la seleccin folicular. Los folculos subordinados que van a degenerar
presentan niveles aumentados de IGFBPs, bajo nmero de receptores para LH, menor actividad
proteoltica y menor actividad aromatasa y expresin de actividades promotoras del crecimiento y
funcin folicular por lo que experimentan atresia (apoptosis).
Junto con los niveles de FSH, es importante en el proceso de seleccin la frecuencia y amplitud de
los pulsos de LH, por su aporte andrognico. De hecho se ha visto que el crecimiento folicular es
ms de un 50 % ms rpido en folculos seleccionados al inicio de la fase luteal y despus de la
lutelisis que durante la fase luteal media en que los niveles de progesterona son mximos (1,4

17

versus 1,1 mm/da). Tambin se ha visto mediante la inactivacin funcional de la hipfisis, que la
ausencia de LH bloquea el desarrollo folicular entre los 7-9 mm en vaquillas, mientras que en
ausencia de FSH el crecimiento se bloquea a los 4-5 mm.

Figura 9. Esquema del control de la seleccin folicular en rumiantes y equinos. (+) estimulacin;
(-) inhibicin.
Se entiende por dominancia al mecanismo por el cual el folculo seleccionado inhibe el
reclutamiento de nuevas cohortes de folculos antrales. El folculo dominante se caracteriza por
crecer rpidamente, secretar grandes cantidades de estradiol e inhibina A y por presentar una
gran red vascular. Es probable que siga creciendo a pesar del descenso en la FSH debido a la
gran concentracin de receptores para LH en las clulas granulsicas, a un suministro
aumentado de gonadotrofinas debido a la gran vascularizacin que le caracteriza y por un
aumento en la sensibilidad a las gonadotrofinas por factores reguladores locales que pueden
amplificar el efecto de la FSH como la activina, estradiol e IGF-I. La dominancia en bovinos es
muy acentuada y los folculos dominantes bloquean la emergencia folicular an cuando se
administre FSH exgena. En ovinos y caprinos es mas tenue, y la adicin de FSH exgena
permite nuevos reclutamientos.
Durante la fase luteal del ciclo estral, la dominancia folicular cesa debido a que los pulsos de LH
basales en esa etapa del ciclo son muy pocos y por lo tanto el soporte andrognico para la
sntesis de estrgenos por parte del folculo es muy pobre y ciertamente insuficiente para
mantener la funcionalidad del estrato granuloso. Por lo mismo, se produce una alteracin
funcional que culmina en la regresin de todo el folculo. Para tener una idea de la cantidad de
nutrientes requeridos para mantener la funcin del folculo de tamao grande, el nmero de
clulas granulsicas de un folculo ovino y bovino es del orden de los 1,5-3 y 15 millones
respectivamente, mientras que el de una mujer posee unos 50 millones. En las figuras 8 y 10 se
muestran esquemas de la dinmica folicular durante el ciclo estral en bovinos, pero aplicable a
las dems especies de produccin. En la Figura 11 se muestra un resumen del control local y
endocrino de la foliculognesis.

18

Figura 10. Dinmica folicular en ovinos. El reclutamiento de las cohortes foliculares es precedido
por alzas de FSH que se observan en oscuro en la figura. La oveja present 4 ondas foliculares.
Las caractersticas de la seleccin del folculo que ovular dependern del estatus ovrico al
momento de la regresin luteal. Cuando se produce espontneamente la lutelisis, el intervalo
entre sta y la ovulacin puede fluctuar entre unos 4-5 das. Pero este lapso se puede modificar
si se induce la lutelisis artificialmente, pues depende del estatus del folculo dominante al
momento de la lutelisis (puede varias de 3-8 das en vacas). El tamao del folculo preovulatorio
vara de acuerdo a las especies, y en el caso de las ovejas, de acuerdo a las razas; ovinos: 6-8
mm; cerda: 7-9mm; vacas: 14-18 mm; yegua: 40-60 mm; mujer: 25 mm.
En resumen, la seleccin del folculo ovulatorio se produce hacia finales del ciclo estral a partir
de la cohorte de folculos medianos reclutados por un alza de FSH producida 24-48 h antes. La
vinculacin con la lutelisis se produce porque el estradiol folicular promueve la sntesis de
receptores endometriales para oxitocina y por lo mismo es determinante para aumentar la
sntesis y liberacin de PGF2 endometrial que genera la lutelisis. Una vez que se establece
dominancia, nuevos procesos de reclutamiento y seleccin son inhibidos hasta que se produce la
ovulacin o hasta que el folculo dominante degenera. En la Figura 12 se muestran las
variaciones endocrinas asociadas a la seleccin del folculo con potencial ovulatorio y las curvas
de crecimiento de los folculos (los folculos sanos son los que son estrognicamente activos).
c) Dinmica folicular en diferentes estados reproductivos.
El desarrollo y la regresin folicular en los trminos descritos ms arriba se observa en una serie
de eventos reproductivos, tales como en el perodo prepuberal, en la gestacin temprana y en el
perodo posparto (Cuadro 6). Es interesante considerar que en todos estos estados, los
componentes del eje hipotlamo-hipofisiario-gonadal estn operativos y que la ausencia de
ovulacin se debe a una inhibicin del centro generador de pulsos de GnRH y por lo mismo, la
frecuencia de pulsos de LH es inapropiada para preservar el desarrollo folicular hasta la
ovulacin.

19

Figura 11. Regulacin de la foliculognesis en rumiantes. La fase pre-antral de crecimiento es

controlada localmente (excepto por IGF-I que es de origen heptico y controlada por GH) y de
velocidad reducida, mientras que la fase antral de crecimiento es ms rpida y controlada por
gonodatrofinas.
Cuadro 6. Caractersticas (Media D.S.) de los folculos dominantes (FD) determinados por
examen ecogrfico diario por 23 das en vaquillas a) ciclantes, b) prepberales y c) con cuerpo
luteo persistente (CLP, equivalente a una gestacin temprana).(Roche y Boland, 1991).
Vaquillas
(numero)
Cclica (4)
Prepuber (6)
CLP (4)

Numero de
FD
(mm)
3.70.2
3.80.3
3.20.3

Dimetro
mximo (mm)
11.20.4
9.60.3
12.40.5

Duracin del
crecimiento
(das)
6.40.7
7.10.7
8.61.0

Tasa de
crecimiento
(mm/da)
1.80.2
1.50.1
1.50.2

Duracin de
deteccin (das)
12.72.1
12.7.08
15.91.0

20

ovulacin

Figura 12. Perfiles endocrinos asociados a la seleccin del folculo que ovular en vacas. (Sunderland et
al, 1994). Despus de cada alza de FSH hay reclutamiento; el folculo dominante de la primera onda de
desarrollo folicular colapsa funcionalmente y se produce el reclutamiento de la segunda onda. F1,2,3 =
folculos reclutados.

El plano nutricional tambin puede afectar la dinmica folicular y por esta va la reproduccin de
las hembras. An cuando recin se estn relacionando estos dos factores, se ha observado que
el balance energtico del animal tiene influencia en el crecimiento y la funcin endocrina del
folculo dominante. No est completamente claro como pueda esto afectar la reproduccin de la
hembra, pero la disminucin de la frecuencia de pulsos de LH, mediada por la inhibicin del
sistema generador de pulsos hipotalmico puede ser un mecanismo. El desarrollo folicular se
altera y se inhibe la ovulacin (Figuras 8 y 9). Factores de crecimiento (particularmente IGF-I) y
las hormonas metablicas (insulina, leptinas) tambin pueden tener efectos directos sobre el
ovario porque su disminucin afecta el delicado balance metablico al interior del folculo que
gobierna el desarrollo folicular, la maduracin oocitaria, la ovulacin y la formacin del cuerpo
luteo. De hecho est bastante clara la importancia de la disponibilidad de IGF-I libre en el

21

crecimiento folicular y la funcin luteal, y se sabe que la biodisponibilidad de este factor de

crecimiento depende de su sntesis (deprimida en casos de subalimentacin) y de la presencia
de IGFBPs (aumentada en estos casos). En los cuadros 7 y 8 se demuestra que el crecimiento
folicular y la produccin de estradiol por parte del folculo (un marcador de la funcionalidad del
folculo) se alteran al modificarse los planos de alimentacin (Cuadros 7 y 8 ).
Cuadro 7. Efecto de la nutricin en la dinmica folicular en vaquillas (Roche y Boland 1991).
Plano Nutricional
Evento folicular
Prdida n = 7
Mantencin n = 7
Ganancia n = 7
N de folculos dominantes
3 (5/7), 2 (2/7)
3 (3/7), 2 (4/7)
3 (1/5), 2 (4/5)
Dimetro mximo (mm)
11.8 0.2
13.7 1.1
13.2 1.0
Tasa de crecimiento
N.S.
N.S.
N.S.
Persistencia de folculos (das)
9.8 0.2
11.9 1.1
12.7 1.2
Duracin del ciclo
N.S.
N.S.
N.S.
Cuadro 8. Efecto del plano de nutricin en la produccin endocrina de folculos pequeos,
medianos y grandes de vacas. (Prado, 1989).
Plano Nutricional
Esteroides
Bajo
Alto
ovricos (pg/h)
Pequeo
Mediano
Grande
Pequeo
Mediano
Grande
Estradiol
38
495
1.012
33
445
2.226
Testosterona
4.755
5.465
7.390
6.040
7.180
6.415
Progesterona
1.585
2.105
5.145
1.770
2.765
5.660
OVULACIN
Se denomina ovulacin a la ruptura controlada de la pared folicular asociada a la liberacin de un
oocito apto para ser fecundado. La ovulacin ocurre en respuesta a la descarga cclica de
gonadotrofinas, la cual genera una cascada de eventos bioqumicos cuyos efectos se pueden
resumir en cambios significativos: (1) maduracin meitica y citoplasmtica del oocito; (2) ruptura
de la pared folicular y ovulacin; y (3) cambio de la esteroidognesis de la pared folicular desde
la produccin de andrgenos/estrgenos hacia la progesterona como producto principal.
1. Estructura del folculo en relacin a la ovulacin
Un nmero de capas separan al oocito del exterior, desde la superficie externa se presenta: a) el
epitelio germinal, b) la tnica albugnea, c) las tecas externa e, d) interna, e) la lmina propia o
basal y f) el compartimiento granuloso. Para que se produzca la liberacin del oocito deben
romperse estas capas y adems debe desprenderse el oocito del anclaje a la pared granulosa
que ejercen las clulas del cmulos (Figura 13).
Epitelio germinal y tnica albugnea
El epitelio ms la tnica albugnea constituyen la serosa ovrica, la cual es comparable a las
serosas de otros rganos abdominales. La relevancia de su rol en la ovulacin puede ser
demostrada utilizando el caso de la yegua. En esta especie, el epitelio germinal queda
circunscrito durante el desarrollo ovrico a una pequea fraccin del ovario, la fosa ovulatoria, y
slo en ese lugar se producen las ovulaciones. En otras especies el epitelio recubre a todo el

22

Epitelio germinal
Membrana basal
ovario, excepto en el hilio, y las ovulaciones se producen al azar en cualquier rea del ovario. Se
ha mostrado que el epitelio germinal aumenta la produccin de activador del plasmingeno
Tnica albugnea
despus del pick ovulatorio de LH que conlleva a la liberacin de plasmina hacia la tnica
albugnea y al pice del folculo ovulatorio, cuyos fibroblastos son productores de procolagenasa
(colagenasa latente; metaloproteinasas, MMPs) y cuya activacin ayudara a degradar la
superficie de la pared produciendo el estigma folicular.
Teca externa

Teca interna
Lmina basal
Capa granulosa

Figura 13. Componentes de las barreras que separan al oocito maduro de la superficie ovrica.
Teca externa
La tnica albugnea mas externamente y la teca externa son las capas ms externas del folculo
y tienen en comn la estructura fibrosa que poseen. La teca externa est compuesta de 2-7
capas de tejido fibroso y fibras musculares lisas. El tejido fibroso es rico en colgeno que se
presenta como bandas distribuidas entre clulas musculares y fibroblastos (ambos pueden
sintetizar colgeno). El colgeno le da la fuerza elstica a la pared y la ruptura de esta pared
necesariamente pasa por la degradacin de esta protena.
La degradacin del colgeno se produce por metaloproteinasas (MMP; colagenasas), proteasas
especficas que fragmentan esta fibra en segmentos ms pequeos que son atacables por otras
proteasas sricas. La colagenasa participante de la ovulacin deriva de la activacin de
colagenasa latente (inactiva como proenzima o por un inhibidor) por la enzima plasmina.

23

Teca interna.
Est compuesta por varias capas de tejido endocrino y vasos sanguneos. Los cambios
vasculares y la modificacin de la actividad endocrina son los primeros cambios que se producen
en el folculo en respuesta a la descarga ovulatoria de LH. El flujo sanguneo aumenta siete
veces en relacin a los niveles inmediatamente anteriores a la descarga, probablemente
mediado por histamina. Tambin es caracterstico en esta etapa un aumento en la permeabilidad
endotelial y por consiguiente edema tisular y flujo de plasmingeno al sector. La lmina basal
tambin se desintegra en respuesta de la descarga ovulatoria, con la subsiguiente invasin del
compartimiento granuloso por clulas tecales y vasos sanguneos.
Capa granulosa.
La capa granulosa parietal del folculo preovulatorio est constituido por unas 6 a 12 capas
celulares. Esta capa es interesante porque adems de intervenir en la actividad esteroidognica
en respuesta a la descarga de LH, aumentando significativamente la sntesis de progesterona y
su receptor, es productora de una serie de factores no esteroidales, entre los que destacan las
prostaglandinas F2 y E2 y las proteasas ADAMTS-1 y activador del plasmingeno que controlan
la disolucin de la pared folicular.

2. Cambios morfo-qumicos preovulatorios del folculo y mecanismo de ovulacin.

La apariencia de un folculo preovulatorio a medida que se aproxima la ovulacin ha sido descrito
en detalles en conejas, ratones y ovejas en que la ovulacin se puede inducir con precisin.
El folculo protruye por sobre la superficie del ovario a medida que su volumen aumenta. A
medida que la ruptura est ms prxima, la lmina basal se rompe y las clulas tecales invaden
el compartimiento granuloso entremezclndose con clulas de la granulosa. Estas muestran un
importante aumento del retculo endoplsmico liso, sealando su transformacin a clulas
lutenicas. A nivel del pex folicular, el epitelio germinal asentado en la albugnea y restos del
tejido tecal subyacente protruyen por la presin de lquido folicular conformando el estigma. El
estigma es una regin bien circunscrita del pex, desprovista de vascularizacin y sus lmites
estn bien demarcados por un anillo hipermico. La secrecin de Factor de Necrosis Tumoral
(TNF-) genera colapso vascular, muerte celular y la liberacin de las proteasas desde las
clulas, afectando el tejido subyacente. La clulas tecales subyacentes adquieren un carcter
necrtico. Finalmente, el adelgazamiento de la pared folicular por la actividad enzimtica
localizada, asociada a las variaciones de la presin hidrosttica intrafolicular por la actividad de
la musculatura lisa ovrica y folicular termina por romper la pared folicular a nivel del estigma.
El oocito se desprende del anclaje de la pared granulosa facilitado por la expansin pre
ovulatoria del cumulus inducida por FSH y por las variaciones de la presin hidrosttica antes
mencionada, incluido el colapso relativo del folculo despus de la ruptura del estigma. La
ovulacin no es un evento explosivo, el oocito es liberado desde la cavidad gracias a la actividad
de la musculatura lisa tecal, bajo control neurognico y de la PgF2, y es captado por la fimbria
oviductal que barre la superficie del ovario gracias a la actividad de sus abundantes clulas
ciliadas (Figura 14).

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Figura 14. Esquema de un folculo maduro mostrando los cambios morfolgicos e histolgicos
inmediatamente antes de la ruptura definitiva de la pared folicular (Thibault y Levasseur, 1988).

Como se mencion, la ovulacin es consecuencia de la cascada de eventos bioqumicos

desencadenado por el pick preovulatorio de LH. La inhibicin de la progesterona o su receptor,
de la sntesis de prostaglandinas y de la actividad enzimtica proteoltica bloquea la ovulacin
poniendo de manifiesto la importancia relativa de estos componentes del proceso ovulatorio
(esquema en Figura 15).
La prostaglandinas reconocidamente activas en la ovulacin son la F2 y la E2. Las
prostaglandinas son sintetizadas por las clulas de la granulosa en respuesta al pick de LH, pero
la produccin de prostaglandina sintetasa-2 (PGTS2 o COX-2) que sintetiza PGH2 a partir de
cido araquidnico, es inhibida por antagonistas a progesterona o su receptor, por lo que se
piensa que es una accin mediada por este esteroide gonadal. La concentracin de
prostaglandinas aumenta despus de la descarga ovulatoria de LH y participan del proceso
ovulatorio afectando directamente la esteroidognesis y anclaje del cmulus (PGE2) y la
contractibilidad ovrica y folicular (PGF2).
Las proteasas activador del plasmingeno-plasmingeno-plasmina son importantes en procesos
que requieren protelisis controlada como lo son la ovulacin y la reorganizacin embrionaria. El
sistema se basa en la capacidad de las clulas de secretar pequeas cantidades de activador
del plasmingeno, una proteasa especfica, para generar una segunda proteasa, la plasmina
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(fibrinolisina), con un rango amplio de sustrato. El activador del plasmingeno es producido por
clulas de la granulosa en respuesta a la descarga ovulatoria de gonodatrofinas, mientras que el
plasmingeno deriva del plasma sanguneo y accede a la zona gracias al edema local derivado
del aumento del flujo sanguneo en respuesta al pick de LH. Las acciones ms importantes de la
plasmina estn asociadas a la activacin de la colagenasa latente (metaloproteinasas, MMPs) y
a los movimientos celulares que permitirn la estructuracin del cuerpo luteo. La colagenolisis
est asociada con la acumulacin apical de plasmina en folculos preovulatorios. Las clulas del
epitelio ovrico (epitelio germinal) secretan activador del plasmingeno hacia la tnica albugnea
y pared apical folicular. Los receptores para LH a ese nivel son up-regulados por el estradiol
folicular en el proestro y el epitelio ovrico es expuesto a las concentraciones pick de LH debido
al aumento en el flujo sanguneo y permeabilidad vascular dependientes de un alza aguda de
histamina en respuesta al pick de LH (4-12 hrs post GnRH en ovinos). Anticuerpos contra
activador de plasmingeno o contra plasmina bloquean la activacin de colagenasas y la
ovulacin.
El factor de necrosis tumoral (TNF) es otro intermediario de la ovulacin promoviendo la
expresin gnica para colagenasas; la administracin intrafolicular de anticuerpos contra TNF
10-12 hrs post GnRH bloquea la colagenolisis y la ovulacin. El TNF est adherido a las
clulas endoteliales de la teca y es liberado por plasmina promoviendo la produccin adicional de
MMPs, potenciando el efecto de la plasmina en la activacin de colagenasas.
As, un modelo integrador del mecanismo de ovulacin desencadenado por el pick preovulatorio
de LH es el siguiente: (a) el aumento de LH genera un alza agudo en la produccin de histamina
en la red vascular de la teca interna que conlleva a un aumento en el flujo sanguneo y en la
permeabilidad vascular y (b) un cambio en la esteroidognesis hacia la produccin de
progesterona por la pared folicular; (c) a nivel de epitelio ovrico se produce activador del
plasmingeno que es secretado al intersticio para la produccin de plasmina usando el
plasmingeno plasmtico; (d) la progesterona media un aumento en la produccin de PGs F2 y
E2 que intervendrn en la contraccin ovrica y folicular y en la esteroidognesis y desanclaje del
cmulus respectivamente y en la produccin de MMPs que degradarn la lmina basal; (e) la
plasmina activar colagenasa latente y liberar TNF de la pared vascular; (f) el TNF
promover la sntesis de MMPs que potenciarn la degradacin del colgeno de la pared
folicular y facilitar la formacin del estigma; y (g) la contraccin de la musculatura lisa del ovario
y de la pared folicular generar la ruptura de la pared folicular a nivel del estigma con la salida
del oocito maduro revestido por las clulas del cmulus expandidas por el mismo pick de
LH/FSH. TNF

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Figura 15. Esquema integrado del control de la ovulacin. En la formacin del estigma y
degradacin de la pared participa la colagenasa, presente en la pared y en el epitelio germinal
como proenzima (colagenasa latente), y cuya activacin se produce por plasmina que a su vez
deriva del plasmingeno que arriba al folculo desde la circulacin.

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DEFINICIONES
Acciones autocrinas: Hormonas producidas por una clula las cuales actan sobre esa misma
clula para producir un efecto.
Acciones paracrinas: Hormonas producidas por una clula las cuales actan sobre clulas
adyacentes para producir un efecto.
Apoptosis: Muerte y eliminacin ordenada de clulas en ausencia de una reaccin inflamatoria.
Atresia folicular: Degeneracin de un folculo ovrico con signos caractersticos de apoptosis,
incluyendo picnosis nuclear y cuerpos apoptticos.
Clulas germinales primordiales: Clulas pluripotenciales, precursores embrionarios de los
gametos del animal adulto maduro y colectivamente con los gametos son consideradas clulas
de la lnea germinativa.
Clulas granulsicas (o de la granulosa): Clulas somticas que revisten internamente al folculo
y que rodean directamente al oocito.
Cresta genital: Estructura embrionaria precursora de la gnada del animal adulto. Antes de la
ocurrencia de la diferenciacin sexual la cresta genital de embriones macho y hembra es
indistinguible y pueden llamarse gnadas indiferenciadas. Una vez producida la diferenciacin
sexual los testculos son fcilmente distinguibles por la formacin de los cordones testiculares.
Cuerpo Luteo: Glndula endocrina transitoria formada a partir de la pared de un folculo maduro
despus que este ha ovulado y que se caracteriza por secretar progesterona.
Cmulos oophorus: Conjunto de clulas de la granulosa asociadas funcionalmente y
estructuralmente al oocito (lo anclan a la pared folicular) y entre ellas por uniones GAP.
Diploide: Clula que posee dos copias de cada cromosoma; fisiolgicamente una proveniente e
la madre y la otra el padre.
Eje hipotlamo hipofisiario: Asociaciones vasculares y neuronales entre el hipotlamo y la
hipfisis, que regulan la secrecin de gonadotropinas y el ciclo estral.
Esteroides: Molculas con una estructura bsica similar al colesterol.
Estradiol: Esteroide secretado por el folculo en crecimiento y por el cuerpo luteo. A travs de su
seal de retroalimentacin, controla la liberacin de GnRH, LH y FSH.
Factores de crecimiento: Polipptidos que a menudo actan de manera paracrina o autocrina ,
frecuentemente mediando accin de hormonas y regulando el crecimiento, la diferenciacin y/o
la apoptosis celular.
Folculo ovrico: Estructura dentro del ovario consistente de oocito rodeado por clulas
somticas especializadas.

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Folculo dominante (preovulatorio): Folculo ovrico que ha adquirido una concentracin

adecuada de receptores para gonadotropinas como para experimentar una respuesta ovulatoria
al ser estimulado por la descarga cclica de LH o por una cantidad adecuada gonadotropina
corinica exgena, tal como hCG.
FSH: Gonadotropina hipofisiaria cuyo principal rol es el reclutamiento y desarrollo de nuevas
cohortes de folculos.
Gonadotropina: Cualquiera de un grupo de hormonas glicoproteicas tales como LH (hormona
luteinizante), FSH, (hormomna folculo estimulante) y hCG (gonadotropina corinica humana)
que estimulan el desarrollo y ovulacin de los folculos ovricos y la formacin del cuerpo luteo.
Haploide: Clula que posee una copia de cada cromosoma.
LH: Gonadotropina hipofisiaria, cuyo rol principal es estimular la secrecin de estradiol y
progesterona desde los folculos y cuerpo luteo. La descarga cclica de LH sirve como seal para
la ocurrencia de la ovulacin.
Luteinizacin: Transformacin morfolgica y funcional de las clulas somticas de la pared del
folculo ovrico ovulatorio en clulas luteales grandes y chicas, principalmente caracterizada por
un aumento en la capacidad de produccin y secrecin de progesterona.
Maduracin citoplasmtica: Proceso asociado a la preparacin oocitaria para la fecundacin, que
permite la fecundacin monoespermtica, la formacin normal de proncleos y la activacin
correcta del desarrollo embrionario.
Maduracin nuclear: Progresin de la meiosis hasta la etapa de metafase I, que incluye la
formacin de la placa metafsica y la eliminacin del primer corpsculo polar.
Meiosis: Divisin celular que se produce en las clulas germinales, en la cual el nmero de
cromosomas es reducido de dos a una copia.
Oocito (ovocito): Es la clula germinal (gameto) haploide de la hembra.
Oogonia: Clula germinal primitiva derivada de las clulas germinales primordiales, con actividad
mittica y precursora directas de los oocitos.
Progesterona: Esteroide secretado por el cuerpo luteo y tambin por la placenta.
Uniones GAP: Uniones especializadas en membranas adyacentes de clulas vecinas que
permiten un flujo transcelular de iones y molculas mas pequeas que 1 kDa.
Vescula germinal: Cromatina detenida en la fase de diploteno de la profase de la primera
divisin meitica, rodeada por membrana nuclear. Es el ncleo del oocito primario.
Zona pelcida: Revestimiento de tipo glicoproteico, que rodea al oocito, es secretado por el
propio oocito, y es responsable de la fecundacin, de la prevencin de la fecundacin
poliespermtica y de la proteccin del ova en fase de desarrollo oviductal.

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Lectura recomendada.
1. Formacin de folculos ovricos:
- H Sawyer et al. Formation of ovarian follicles during fetal development in sheep. Biology
of Reproduction, 66:1134-1150, 2002.
- M Pleping. Follicular assembly: mechanisms of action. Reroduction, 143:139-149, 2012.
2. Dinmica follicular:
- G Adams et al. Progress in understanding ovarian follicular dynamics in cattle.
Theriogenology, 69:72-80, 2008.
- BK Campbell BK. The endocrine and local control of ovarian follicle development in the ewe.
Anim Reprod 2009; 6:159-171.
- ACO Evans. Ovarian follicle growth and consequences for fertility in sheep. Anim Reprod Sci
2003; 78:289306.
- MC Lucy. The dominant follicle. J Animal Science. 85: E89-E99, 2007.
- AT Peter, Levine H, Drost M, Bergfelt DR. Compilation of classical and contemporary
terminology used to describe morphological aspects of ovarian dynamics in cattle.
Theriogenology 2009;71:13431357.
- RJ Scaramuzzi RJ, Baird DT, Campbell BK, Driancourt M-A, Dupont J, Fortune JE, Gilchrist
RB, Martin GB, McNatty KP, McNeilly AS, Monget P, Monniaux D, Violes C, Webb R.
Regulation of folliculogenesis and the determination of ovulation rate in ruminants.
Reprod, Fert Dev 2011; 23:444467.
3. Metabolismo y Funcin Ovrica:
- Leroy JLMR, Vanholder T, Van Knegsel ATM, Garcia-Ispiert I, Bols PEJ. Nutrient
prioritization in dairy cows in early postpartum: Mismatch between metabolism and
fertility? Reprod Dom Anim 2008; 43 (Suppl. 2), 96-103.
Informacin actualizada puede ser obtenida de las siguientes revistas:
Theriogenology
Animal Reproduction Science
Reproduction in Domestic Animals
Reproduction, Fertility and Development
Journal of Animal Science
Reproduction
Biology of Reproduction
Requerimientos de conocimientos mnimos:
Definiciones (foliculognesis, tipos foliculares, ovulacin, dinmica folicular y sus fases, etc.)
Funciones ovricas bsicas (produccin de estradiol, acciones de gonadotropinas, etc.)
Clasificacin folicular
Control endocrino del crecimiento folicular (hormonas y mecanismos de accin)
Mecanismos de control de la dinmica folicular (de cada etapa)
Mecanismo de ovulacin

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