Base molecular del Cancer.

Principios fundamentales:
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En la base de la carcinogenia subyasce un dao gentico no letal (o

mutacin), adquirido por accin de agentes ambientales (Agentes
exgenos o productos endggenos del metab celular: sust qumicas,
radiacin o virus) o puede heredarse.
Son monoclonales: se forman por la expansin clonal de ua nica clula
precursora daada genticamente.
Principales dianas del dao gentico: protooncogenes, genes supresores
tumorales, genes queregulan la apoptosis y los genes de reparacin del
adn. (haploinsuficiencia: la perdida de funcin gnica causada por la
lesin de un nico alelo, esto se da en los protooncogenes)
Es un proceso en mltiples pasos, resultante de la acumulacin de
mutaciones mltiples. PRgresin tumoral: en un peridod de tiempo los
tumores se hacen ms agresicos y adquieren mayor potencial maligno.

Alteraciones esenciales para la transformacin maligna:

1. Autosuficiencia en las seales de crecimiento (son capacies de proliferar

sin estmulos externos)
Oncogenes, promueven el cremicimento celular autnomo en las clulas
cancerosas mediante mutaciones en los protooncogenes y tienen capacidad
para promovoer el crecimiento celular en ausencia de seales de crecimiento
normales. Sus productos son las oncoprotenas. Muchas clulas cancerosas
adquieren la capacidad para sintetizar los mismos factores de crecimientos a
los que responden generando un ciclo autcrino. En cuanto a los receptores del
factor de crecimiento, en las versiones oncgenas se asocian a la dimerizacin
y activacin constitutivas, sin unin del factor de crecimiento; por lo tanto
liberan seales mitgenas continunas a las clulas, inclusio sin factores de
crecimiento cerca. (ej prtooncogen RET, HER2/NEU).
El oncogen RAS mutado queda atramapado en su forma activada unida a GTP,
y la clula se ve forzada a un estado continuo de proliferacin. (es muy
frecuente encontrarlo mutado en cnceres humanos)
LA progresin ordenada de las clulas a travs de las diferentes faces del ciclo
celular est ordenada por cinasas dependientes de cliclina (CDK) que se
activan por su unin a ciclinas. Los complejos CDK ciclina fosforilan protenas
diana que conducen a la clula a travs del ciclo celular. Al finalizar, las
concentraciones de ciclina disminuyen rpidamente. Las mutaciones que
alteran la regulacin de la actividad de las ciclinas y las CDK favorecen la
proliferacin celular. Adems existen imhibidores de CDK que silencian y
ejercen un contrl negativo sobre el ciclo celular. La expresin de estos est
regulada negativamente por vas de seal mitogenas, promoviendo as la
progresin del ciclo celular. Los CDKI estn mutados frecuentemente o,
silenciados en muchos tumores malignos humanos.

2. Inestabilidad a las seales inhibitorias del crecimiento

Genes supresores tumorales: aplican freneos a la proliferacin celular. Ej RB y
p53 que reconocen la tensin genotxica de cualquier origen y responde
clausurando la proliferacin. [TEORIA DE LOS DOS GOLPES]
RB: Existe activo en las clulas quiescentes e inactivo en la transicin G1/S del
ciclo celular. Su importancia radica en su imposicin de G1 (intervalo entre la
mitosis M y la replicacin del ADN S). Una vez que las clulas cruzan el punto
G1, pueden pausar el ciclo por un tiempo pero estn obligadas a completar la
mitosis. En g1 en cambio, pueden salir del ciclo celular, temporalmente
(quiescencia) o permanentemente (senescencia). RB se une a factores
inhibiendoloes e impidiendo la transcripcin de ciclnia E, necesaria para iniciar
la replicacin del ADN. Las seales mitpogenas conducen a la expresin de
ciclina D y activacin de complejos que fosforilan RB, inactivando la protena,
libertando los factores que permiten la expresin de ciclina E, la cual estimula
la replicacin de ADN y la profresiin a travs del ciclo celular. Cuando las
clulas entran en fase S estn destinadas a dividirse sin estimulacin adicional.
Durante la fase M subsiguiente los grupos fosfatos son eliminados de RB
volviendo a su forma hipofosforilada. Si RB est ausente o su capacidad esta
alterada se liberan los frenos moleculares del ciclo celular. Adems interviene
ne la diferenciacin celular.
p53: mas del 50% de los tumores humanos contienen mutaciones de este ge.
La herencia de un lelo mutante predispone a desarrolar tumores malignos.
Normalmente impide la propagacin de clulas genticamente daadas, es un
factor de transcripcin que detecta tensin celular, como daos en el ADN,
tolmeros acortados e hiopxia. Adems de mutaciones el gen p53 puede ser
inactivado por otros mecanismos, como cuando su funcin est bloqueada por
otro en que la regula. P53 frusta la transformacin noplsica mediante tres
mecanismos: quiescencia, senescencia y apoptosis. La detencin del cliclo
mediada por p53 es una respuesuesta primoridal a un dao al ADN, se da
tardamente en la fase g1. Tamben induce protenas que ayudan a la
reparacin del ADN, si el dao se repara p53 estiula molculas para la
liberacin del bloqueo celular; si la lesin no puede repararse,la cluola puede
entrar en senescencia o apopotosis. La senescencia inducid es una detencin
permamente del ciclo celular. La apototosis es el mecanismo protector final
contra la transformacin neoplsoca, p53 dirige la transcripcin de varios
genes proapoptosicos como BAX y PUMA. Con la prdida de funcin de p53 el
dao del ADN queda sin reparar, las mutaciones se acumulan en las clulas en
divisin y la clula se dirige hacia la transformacin maligna.
Va de la APC/B-catenina
Via del TGF-B: normalemente es un potente inhibidor de la proliferacin.
3. Evasion de la apoptosis (consecuencia de la activacin de genes
antiapopotosicos o de la inactivacin de p53): existen protenas
ejecutadoras que rompen el ADN y otros sustratos para causar la muerte
celular, stas pueden ser inhibidas. Algunos tumores impiden la

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apoptosis mediante la regulacin postiva de las protenas inhibidoras de

las caspasas.
Potencial replicativo ilimitado: Telomerasa
o La mayora de las clulas humanas normales tiene capacidad para
60 a 70 duplicaciones, deses prierden su capcadidad para
dividirse y se hacen senescentes debdio a un acortamiento
progresivo de l os telmeros. En las clulas tumorales se reactiva
la terlomerasa evitando la muerte.
Angiogenia mantenida
o Los tumores requieren aporte de oxgeno y nutrientes, y
eliminacin de desechos, por lo que las clulas cancerosas pueden
estimular la neoangiogenia o la vasculogenia por un aumento de
produccin de factores angiognicos y/o la perdida de inhibidores
angiognicos.
Capacidad de invadir y metastatizar
o Un carcinoma primero debe romper la membrana basal
subyacente, despus atravesar el tejido conjuntivo intersticial y
finalmente obtener acceso a la circulacin, penetrando en la
membrana basal vascular.
Defectos en la reparacin del ADN