TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

INTRODUCCIN
El abordaje del tratamiento farmacolgico de la demencia desde una
perspectiva amplia nos conducira a tener que considerar el tratamiento
de las demencias degenerativas primarias y tambin el de las
demencias secundarias. Puesto que los avances de los ltimos tiempos
han permitido abandonar las actitudes nihilistas con respecto al
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) y los ensayos clnicos
con diversos compuestos estn sentando las bases para continuar
recorriendo un camino esperanzador, vamos a circunscribirnos a
comentar aqu las tendencias actuales en el tratamiento farmacolgico
de esta ltima. Como se puede apreciar en la tabla I, existen ms de
medio centenar de compuestos farmacolgicos involucrados en el
tratamiento de la EA. Algunos ya estn comercializados y su eficacia
est reconocida, mientras que la mayor parte de ellos estn todava en
fase de estudio. Es obvio que el tratamiento deber ser individualizado
para cada paciente que se presente en nuestra consulta en demanda de
ayuda. Para ello ser necesario establecer una estrategia global, donde
el primer paso consistir en establecer un diagnstico certero, no slo
de la enfermedad, sino tambin del estado evolutivo y de la situacin
sociosanitaria [1, 4]. Es sabido que el diagnstico definitivo de la
enfermedad, segn los criterios NINCDS-ADRDA, se basa en la
constatacin histopatolgica de las lesiones cerebrales caractersticas
que permiten diferenciar la EA de otras demencias [5]. Las lesiones
comienzan,
fundamentalmente,
en
los
ncleos
subcorticales
colinrgicos: el ncleo basal de Meynert, el septum medial y la banda
diagonal de Broca, y se extienden tambin al crtex entorrinal, sobre
todo a la corteza hipocampal CA1, y a amplias zonas de la corteza
cerebral asociativa en regiones fronto-parieto-temporales [6]. Estas
lesiones, resumidamente, consisten en: la acumulacin de material
amiloide en las paredes vasculares, eldepsito de protena b-amiloide
formando placas seniles [7], la degeneracin neurofibrilar a
consecuencia de la hiperfosforilacin de la protena Tau de los
microtbulos neuronales, la degeneracin granulovacuolar hipocampal,
los cuerpos de Hirano y la prdida de neuronas y dendritas, con la
consiguiente reduccin del nmero de sinapsis [8]. La presencia de
todas estas lesiones est relacionada con varios procesos patognicos,
an no bien conocidos, entre los que, sin duda, se encuentran el
depsito de protena -amiloide que juega un papel primordial, as como

la hiperfosforilacin de la protena Tau en los microtbulos neuronales,

ciertos posibles procesos inflamatorios en clulas microgliales,
mecanismos de neurotoxicidad secundaria a la presencia de radicales
libres y otros posibles mecanismos de capital importancia en el
desarrollo global de la EA. Desde un punto de vista simplificador,
podemos dividir este complicado entramado de factores etiolgicos y
mecanismos patognicos en tres apartados: en primer lugar, las causas
primarias responsables, es decir, los mecanismos etiolgicos que son el
punto de partida de la EA; en segundo lugar, los mecanismos
patognicos que provocan la progresividad de la enfermedad y, por fin,
las consecuencias derivadas de tales lesiones una vez establecidas, es
decir, de los mecanismos fisiopatolgicos directamente involucrados en
el desarrollo y empeoramiento de los sntomas de la EA: dficit
cognitivos (mnsicos, lenguaje, praxias, gnosias) y no cognitivos
(trastornos neuropsiquitricos, afectivos y neuroconductuales). Todos
ellos son la expresin final de la alteracin de mltiples sistemas de
neurotransmisin, de los cuales, sin duda, el ms caracterstico es el de
la acetilcolina (ACh), si bien tambin se alteran otros como los de la
serotonina, noradrenalina, somatostatina, etc. [9]. Es muy probable que
el inicio de estos procesos etiolgicos y fisiopatolgicos ocurra en unas
etapas netamente preclnicas, cuando todava el sujeto no muestra
ninguna manifestacin de la EA. Su evolucin progresiva va a
determinar, a partir de un momento dado, el inicio de los sntomas que
permitirn llegar al diagnstico clnico de la EA, a ser posible en una
etapa precoz. Posteriormente, los daos histolgicos y los defectos en
los sistemasde neurotransmisin cerebral sern los responsables de la
historia natural de la EA que conduce de un modo inexorable a la
muerte. As pues, a falta de un tratamiento curativo en el momento
actual, el enfoque teraputico de la EA podra clasificarse de una forma
didctica en tres apartados: tratamiento preventivo, estabilizador y
sintomtico (tabla II).
TRATAMIENTO PREVENTIVO DE LAS DEMENCIAS
Sera aqul que lograse evitar la puesta en marcha de la enfermedad.
Desde luego, constituye todava un gran desafo ya que, en el presente,
no existe ningn tratamiento preventivo definitivo. Ello es lgico si nos
detenemos a analizar el desconocimiento que existe acerca de los
factores etiolgicos de la EA. Sin lugar a dudas, aparte de la edad
avanzada, que constituye el principal factor de riesgo conocido y
condiciona mecanismos de apoptosis y de prdida neuronal, hay otros

factores que, probablemente, deben ejercer papeles causales

importantes y/o determinantes. Entre ellos cabe mencionar los
mecanismos genticos subyacentes en casos familiares de inicio
temprano (mutaciones en genes de APP, PS-1, PS-2) y casos espordicos
de inico tardo (polimorfismos del gen APOE y otros, como el gen de la
a2-macroglobulina, gen del receptor de las protenas de baja densidad,
etc.) [10, 13]. As pues, no es imposible que en un futuro ms o menos
cercano puedan desarrollarse frmacos capaces de corregir tales
defectos y sentar las bases del tratamiento preventivo de la EA. Estos
tratamientos podran consistir en terapias gnicas que permitan sustituir
el gen mutante por otro sano, o bien, anular el efecto del polimorfismo
regulador del gen APOE sobre su expresin. Sin embargo, no hay que
olvidar que, seguramente, existen otros factores genticos y
ambientales todava desconocidos y debemos remarcar que, hoy da,
estos planteamientos teraputicos no pasan de ser meras hiptesis de
trabajo de investigacin. En definitiva, en el momento presente todava
no podemos hablar de existencia de tratamiento preventivo contra la EA.
TRATAMIENTO ESTABILIZADOR
Podramos definirlo como aqul que lograse detener o enlentecer los
procesos patognicos responsables de las lesiones histopatolgicas y,
por lo tanto, de la muerte neuronal y la prdida de las conexiones
sinpticas interneuronales. El tratamiento estabilizador tambin
constituye otro gran desafo, y existe un enorme inters por su
consecucin, como lo demuestra el gran nmero de ensayos clnicos que
se estn llevando a cabo en la actualidad y cuyos enfoques son diversos
(tabla III). A continuacin mencionamos algunos ejemplos:
Frmacos anti-amiloide
Estudios recientes, in vitro y con ratones transgnicos (manipulados
genticamente con protenas mutantes humanas de protena precursora
del amiloide (APP) o de presenilinas y desarrollan un modelo de
enfermedad parecido al de la EA) estn aportando interesantes
evidencias sobre el efecto neurotxico que el depsito de protena amiloide es capaz de ejercer sobre las neuronas. En este contexto, tal
vez se puedan producir avances teraputicos, en un futuro a medio
plazo, mediante la utilizacin de frmacos que impidan el depsito de
esta sustancia, reduciendo la formacin de las placas seniles. Parece ser
que el mecanismo por el cual la APP se transforma en pptido amiloide, es a travs de la accin de proteasas especficas (secretasas).

Cuando la que interviene es la a-secretasa, la APP se transforma en

pptido soluble, que no da lugar a efectos perjudiciales. Sin embargo,
cuando actan la - y la g-secretasa, el pptido -amiloide resultante es
ms largo (40-42 aminocidos) y, al acumularse, es responsable de la
formacin de placas seniles y del efecto neurotxico. Por lo tanto, una
diana teraputica consistir en desarrollar inhibidores de - y gsecretasas con el fin de desplazar la accin enzimtica hacia la asecretasa. En esta misma lnea de investigacin tambin se estn
estudiando los efectos de la aplicacin crnica de agonistas colinrgicos
en cultivos de clulas, ya que parece que stos son capaces de
potenciar la va enzimtica de la a-secretasa [14]. Asimismo, como
parece que la acumulacin de protena ApoE ejerce por s misma
tambin un efecto neurotxico y facilita el del pptido -amiloide, otra
posible diana teraputica consistira en buscar frmacos capaces de
inhibir el acmulo de protena ApoE. Recientemente se han llevado a
cabo experimentos con ratones transgnicos, a los que se les inmuniz
con fragmentos de protena -amiloide. Al cabo de unos meses se
observ que estos roedores no haban desarrollado placas amiloides, a
diferencia de un grupo control de ratones igualmente transgnicos, que
no haban sido inmunizados [15]. Estos experimentos sugieren que la
inmunizacin con protena -amiloide podra constituir una posible va
teraputica contra la EA, pero no debemos olvidar que todava esto no
es aplicable en humanos, aparte de que tambin ignoramos hasta qu
punto el depsito de amiloide es causa o efecto de un proceso
etiopatognico ms complejo.
Frmacos anti Tau
Aparte del depsito de pptido -amiloide, otro punto clave en la
patogenia de la EA lo constituyen los ovillos neurofibrilares. De hecho, se
ha hallado una fuerte correlacin entre el nmero de ovillos
neurofibrilares corticales y la intensidad del deterioro cognitivo, mientras
que tal relacin no se ha evidenciado con el nmero de placas
seniles.Sabeluzol, un derivado del benzotiazol, se encuentra entre los
frmacos que bloquean in vitro la hiperfosforilacin de la protena Tau y
que, por lo tanto, podran interferir con la formacin de los mismos.
Algunos estudios han hallado mejora en la memoria de pacientes con
epilepsia tratados con este frmaco y, aunque ello ha abierto ciertas
expectativas sobre su posible utilizacin en la EA, no hay datos
concluyentes que aporten evidencia de su posible efecto beneficioso y,
segn parece, se han interrumpido los estudios con este frmaco en EA.

Frmacos antiinflamatorios
Agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINES)
Observaciones de estudios epidemiolgicos, en los que se constataba
que la prevalencia de EA entre pacientes con enfermedades
reumatolgicas tratados crnicamente con AINES era significativamente
inferior a la de la poblacin general [16], sirvieron de punto de partida
para llevar a cabo algunos ensayos teraputicos con indometacina, sin
lograr demostrar claros beneficios y, por el contrario s un alto nmero
de efectos secundarios [17]. No obstante, se siguen hallando evidencias
que parecen demostrar ciertos mecanismos inflamatorios en la
patogenia de la EA, por lo que estudiar los efectos de este tipo de
tratamiento contina siendo motivo de inters [18] y en una publicacin
reciente de un metaanlisis de 17 estudios epidemiolgicos, se
demuestra que el riesgo relativo de desarrollo de EA se reduce hasta en
un 50% en algunos de ellos [19]. Actualmente se est investigando el
posible papel preventivo de una nueva generacin de AINES, los
inhibidores selectivos de la ciclo-oxigenasa 2 (COX-2). Se sabe que la
ciclo-oxigenasa, tambin llamada prostaglandina sintetasa, presente en
la inflamacin, posee dos isoformas, la COX-1 y la COX-2. Esta ltima es
de origen neural y de capital importancia en el proceso inflamatorio;
adems, se encuentra sobreexpresada en cerebros de pacientes con EA
en comparacin con cerebros de sujetos control y se postula que podra
desempear un papel decisivo en la neurodegeneracin [20]. Por ello, la
inhibicin selectiva de la COX-2 podra ejercer una accin
neuroprotectora en la EA. Es muy importante resaltar el hecho de que
los inhibidores de la COX-2, al ser selectivos y no modificar la accin de
la COX-1, no producen muchos menos efectos secundarios
gastrointestinales, a diferencia de los AINES tradicionales. Hay varios
estudios en marcha que analizan la eficacia de inhibidores de COX-2
para frenar la evolucin de EA y tambin para retrasar su inicio en
pacientes con trastorno cognitivo leve.
Corticoesteroides
Tambin se est investigando la accin de la prednisona, al suponer que
sta puede actuar contra las citokinas y la activacin del complemento y
la microgla ms eficazmente que los AINES. Hace escaso tiempo que se
ha finalizado un estudio con prednisona, sin que por el momento estn
disponibles los resultados [21].

Frmacos antioxidantes
Deprenilo y vitamina E Es sabido que en la EA existe un considerable
incremento de actividad de la monoaminooxidasa-B (MAO-B) cerebral,
claramente superior al que cabra esperar por efecto simple de la edad.
Este aumento de MAO-B origina un incremento de la deaminacin
oxidativa de monoaminas, con la subsiguiente formacin de perxidos
de hidrgeno y otros radicales libres resultantes de la peroxidacin
lipdica, que daan la membrana neuronal, rompiendo su integridad
[22]. El sistema nervioso central (SNC) es particularmente vulnerable a
la peroxidacin lipdica, debido a su elevada concentracin de lpidos, y
estudios in vitro han demostrado que la protena -amiloide es capaz de
generar radicales libres en clulas en cultivo. La vitamina E (a-tocoferol)
es una vitamina liposoluble capaz de bloquear la peroxidacin lipdica, y
el l-deprenilo (selegilina) es un IMAO-B. Ambos frmacos poseen, por lo
tanto, accin antioxidante. En estudios in vitro se han logrado paliar los
efectos neurotxicos del pptido -amiloide mediante la modulacin de
los efectos oxidantes de los radicales libres con frmacos como la
vitamina E, entre otros. Es ms, la vitamina E promueve un aumento de
la supervivencia de neuronas hipocmpicas in vitro y puede restaurar la
funcin de neuronas colinrgicas de cerebros de ratas [23], por lo que
tambin ejercera una accin neuroprotectora. Estudios con l-deprenilo
han suscitado un inters creciente en el tratamiento de la EA. Hay
numerosos ensayos clnicos y se puede decir que, en general, los
resultados han sido modestos [24, 25]. Hay que destacar un ensayo
teraputico a doble ciego, controlado con placebo, de dos aos de
duracin, en pacientes con EA moderada o severa llevado a cabo con ldeprenilo en dosis de 10 mg/da y vitamina E en dosis de 2000UI/da. Los
resultados demostraron que la eficacia de cada frmaco por separado o
en combinacin era superior a la del placebo y eran capaces de mejorar
la supervivencia global de los pacientes, de retrasar su
institucionalizacin y retrasar la prdida de habilidades para actividades
bsicas de la vida diaria, aunque en ausencia de claros beneficios sobre
las funciones cognitivas [26]. La publicacin de este estudio ha
modificado la prctica clnica en los Estados Unidos de Amrica y
muchas personas con EA son tratadas con vitamina E. Actualmente hay
estudios en marcha para evaluar la eficacia de la vitamina E en el
retraso de la conversin del trastorno cognitivo leve en demencia.