ACTUALIZACIN

Micosis en pacientes
neutropnicos
e inmunosuprimidos
A. de los Santos Morenoa, P. Romero Coresa, J.C. Garca
Bentezb, N. Caro Gmeza y J.A. Girn Gonzleza
a

Servicio de Medicina Interna. bServicio de Radiodiagnstico. Hospital

Universitario Puerta del Mar. Cdiz. Espaa.

Introduccin
Las infecciones fngicas son especialmente prevalentes en
pacientes con diferentes estados de inmunosupresin, ya sea
producida por enfermedades que afectan al sistema inmune
como secundarios a frmacos encaminados al control de las
infecciones autoinmunes o con fines quimioterpicos. Estas infecciones tienen adems la peculiaridad de que sus sntomas y signos son menos floridos que en inmunocompetentes, por lo que su diagnstico es ms difcil y su tratamiento
ms tardo. En los ltimos aos se han desarrollado protocolos de tratamiento antifngico anticipado al estado de inmunosupresin o como profilaxis1, lo que ha motivado una disminucin de estas infecciones, aunque su prevalencia global
ha experimentado un claro aumento debido al incremento de
tratamientos aplicados. Paralelamente a ello, hemos sido testigos de la comercializacin de nuevos antifngicos que han
permitido ofrecer nuevas opciones teraputicas a estos pacientes. Los principales aspectos clnicos, diagnsticos y teraputicos de los hongos patgenos han sido descritos en el
artculo anterior, por lo que aqu trataremos las principales
infecciones fngicas descritas en estos pacientes en funcin
del estado de inmunosupresin.

Micosis en pacientes con infeccin por

el virus de la inmunodeficiencia humana
Puede observarse una amplia variedad de infecciones que se
relacionan con el nivel inmunitario del paciente. Al igual que
en otras infecciones bacterianas, en algunas micosis se recomienda realizar profilaxis primaria (tabla 1) para evitar la infeccin, que puede abandonarse o reiniciarse en funcin de la
evolucin inmunitaria del paciente (tabla 2)2. Por tanto, el
mtodo ms eficaz para combatir o evitar estas infecciones es
reconstituir la inmunidad con el tratamiento antirretroviral.

PUNTOS CLAVE
Concepto. La infeccin fngica es especialmente
prevalente en pacientes con circunstancias que
conducen a la inmunodepresin o en pacientes
sometidos a tratamiento inmunosupresor.
Pacientes con infeccin por el VIH. Son
especialmente prevalentes las candidiasis
mucocutneas, neumona por P. jirovecii,
meningitis criptococcicas, histoplasmosis,
aspergilosis y candidiasis diseminadas. Su
tratamiento se basa, aparte de la terapia
especfica, en corregir el descenso de CD4 con el
tratamiento antirretroviral. En ocasiones se
precisa de profilaxis antifngica.
Pacientes con trasplante de rgano slido. En el
primer mes postrasplante son frecuentes las
candidiasis secundarias al acto quirrgico y el
intervencionismo en general. En el primer
semestre, las infecciones derivadas de la
inmunosupresin como la neumocistosis y ms
adelante infecciones por hongos filamentosos.
Pacientes neutropnicos. El grado de
neutropenia y la duracin de la misma hace
frecuentes las infecciones por Candida,
Aspergillus y otros hongos filamentosos,
especialmente en trasplantados de precursores
hematopoyticos.
Las micosis son tambin frecuentes en pacientes
en tratamiento con anti-factor de necrosis
tumoral alfa (TNF), diabticos, ancianos y con
insuficiencia renal.

Candidiasis mucocutnea
La candidiasis orofarngea, esofgica y vulvovaginal es muy
frecuente en pacientes con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Al igual que en inmunocompetentes, Candida albicans es la especie ms frecuentemente
implicada y las resistencias ocurren en pacientes con uso previo de azoles. Se relaciona con el estado inmunitario del paciente, ocurriendo con recuentos de linfocitos T CD4 inferiores a 200 clulas/l (habitualmente < 100 en la esofgica).
Son ms frecuentes las formas pseudomembranosas (muguet) y raras las hipertrficas. El diagnstico es clnico y rara
vez se necesita recurrir al cultivo. El frmaco de eleccin es
fluconazol, incluso preferible al tratamiento tpico, aunque
estos suelen emplearse en los primeros episodios.
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (V)

TABLA 1

Profilaxis primaria de las infecciones fngicas en la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
Patgeno

Indicacin

P. jirovecii

Primera eleccin

Alternativa

CD4 < 200 o candidosis orofarngea

CMX 800/160 mg, 1 comprimido/da

CMX 800/160 mg, 3 comprimidos/semana

CD4 < 14% o enfermedad definitoria de sida

CMX 400/80 mg, 1 comprimido/da

Dapsona 100 mg/da o 50 mg/12 horas

CD4 > 200 pero < 250 si no es posible

un recuento de CD4 cada 1-3 meses

Dapsona 50 mg/da + pirimetamina 50 mg/semana +

leuccovorin 25 mg/semana
Pentamidina en aerosol 300 mg/mes
Atovacuona 1.500 mg/da

Coccidiodomycosis

IgM o IgG positiva en pacientes de reas

endmicas y CD4 < 250

Fluconazol 400 mg/da

Itraconazol 200 mg/12 horas

Modificada de National Institutes of Health (NIH), et al .

CMX: cotrimoxazol (trimetoprim-sulfometoxazol).

TABLA 2

Criterios para interrumpir o reiniciar la profilaxis de infecciones oportunistas en pacientes con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
Infeccin oportunista
P. jirovecii

Criterio para
interrumpir la profilaxis
primaria

Criterio para
reiniciar la profilaxis
primaria

CD4 > 200 tras >

3 meses de respuesta
al TAR

CD4 < 200

No aplicable

No aplicable

Subida de CD4 de < 200 a > 200 tras > 3 meses

de respuesta al TAR

Criterio para reiniciar la profilaxis

o la terapia crnica de mantenimiento
Si PCP recurri con CD4 > 200

Si se diagnostic la PCP con CD4 > 200,

la profilaxis probablemente deba mantenerse
de por vida

Candidiasis de mucosas
Meninigitis criptococcica

Criterio para interrumpir

la profilaxis secundaria o la terapia
crnica de mantenimiento

Si lleg a realizarse, con CD4 > 200

No existe recomendacin

Si cumple estos criterios:

CD4 < 200

Haber completado el tratamiento inicial

Permanecer asintomtico de la criptococosis
CD4 > 200 tras 6 m de TAR de gran actividad
Algunos expertos recomiendan puncin lumbar para
comprobar cultivo y antgeno negativo en LCR
Histoplasmosis

Si decide realizarse:
CD4 > 150 tras
6 meses de TAR

Para pacientes
de alto riesgo:

Si cumple estos criterios:

CD4 < 150

Haber recibido itraconazol > 1 ao

Hemocultivos negativos
En TAR por ms de 6 meses
Ag srico < 2 unidades

Coccidiodo-micosis

Si decide realizarse:
CD4 > 250 durante
ms de 6 meses

Si se emple,
reiniciar si CD4 < 250

Slo para pacientes con neumona focal:

Respuesta clnica al tratamiento
En TAR de gran actividad
Tratamiento fngico > 12 meses
El tratamiento supresor debe mantenerse
indefinidamente en pacientes con enfermedad difusa
pulmonar, diseminada o menngea

Modificada de National Institutes of Health (NIH), et al2.

Ag: antgeno; PCP: neumona por P. jirovecii; TAR: tratamiento antirretroviral.

Las formas diseminadas de infeccin por Candida son

poco frecuentes y suelen presentarse, al igual que en el inmunocompetente, cuando concurren otros factores.

Criptococosis
La especie ms comnmente aislada en estos pacientes es C.
neoformans. A pesar de estar descrita la afectacin de prcticamente todos los rganos3, la forma ms frecuente en estos
pacientes es la meningoencefalitis o meningitis subaguda. Los signos clsicos de meningitis ocurren slo en el 30% de los
pacientes. La gran mayora de los pacientes con infeccin
por el VIH y meningitis criptococcica presentan hemocultivos positivos para este microorganismo, as como antgeno
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srico criptococcico. A pesar de que los azoles podran prevenir esta infeccin (especialmente para sujetos con CD4 <
50 clulas/l), la mayora de los autores no recomienda la
profilaxis primaria por su infrecuencia, ausencia de datos evidentes de aumento de la supervivencia relacionada con la
profilaxis, posibilidad de interacciones, coste y posibles resistencias futuras a azoles; pero s la secundaria. El tratamiento
de eleccin es la combinacin de anfotericina B con flucitosina.

Neumocistosis
La neumona por Pneumocystis jirovecii es una de las enfermedades oportunistas ms frecuentes en el VIH. Es un microorganismo ubicuo clasificado como hongo pero que compar-

MICOSIS EN PACIENTES NEUTROPNICOS E INMUNODEPRIMIDOS

te caractersticas biolgicas con los

protozoos. Producen tanto primoinfeccin como reactivacin de focos latentes. El 90% de los casos
ocurre en individuos con recuentos
de linfocitos T CD4 menores de
200 clulas/l4. Clnicamente cursa
con disnea, fiebre y tos no productiva de evolucin subaguda que
empeoran en das sucesivos hasta
originar cuadros de insuficiencia
respiratoria con elevada mortalidad. Una presin arterial de oxgeno (paO2) inferior a 70 mmHg es
indicativa de infeccin grave. Es
Fig. 1. Afectacin intersticio-nodular de predominio central, con cuffing peribronquial, sin evidencia de adenofrecuente la elevacin de la enzima
patas hiliomediastnicas ni de espacios pleurales. En el contexto clnico adecuado es muy caracterstico de
lacticodeshidrogenasa (LDH) como
Pneumocystis jirovecii.
dato que apoya el diagnstico. Las
formas extrapulmonares son muy
raras. La radiologa de trax tpicaOtras micosis
mente muestra infiltrados difusos bilaterales simtricos intersticiales en alas de mariposa (fig. 1), aunAdems de las descritas, tambin son frecuentes la aspergiloque las manifestaciones radiolgicas son muy variadas, desde
sis, en sus formas localizadas o invasivas, la histoplasmosis,
la ausencia de hallazgos patolgicos hasta cavitaciones, neucoccidiodomicosis e infecciones por mucorales.
motrax o adenopatas intratorcicas. La tomografa axial
computarizada (TAC) es ms sensible, sobre todo para estadios iniciales, y permite hacer el diagnstico diferencial con
Micosis en pacientes trasplantados
otras entidades que producen sntomas similares, aunque en
de rgano slido
un 15% de estos pacientes coexiste ms de una causa. Rara
vez se recupera el Pneumocystis en esputo, y se necesita induEl riesgo de infeccin tras el trasplante de rganos cambia en
cir el mismo u obtener un lavado broncoalveolar para poder
funcin del tiempo transcurrido a partir del mismo5, ya que el
realizar los estudios de inmunofluorescencia. En ocasiones el
grado de inmunosupresin vara en los meses sucesivos al trasinicio del tratamiento, que se expone en la tabla 3, puede
plante. La fuente de infeccin puede ser endgena, de adquideteriorar la funcin respiratoria por liberacin de mediadosicin exgena o trasmitidas por el injerto o los hemoderivares en la destruccin del microorganismo, circunstancia que
dos6. En las infecciones fngicas, adems de las infecciones
suele mejorar con corticoides, por lo que se recomienda su
propias del paciente inmunocompetente distinguimos:
empleo en situaciones de insuficiencia respiratoria.

TABLA 3

Tratamiento de la neumona por P. jirovecii

Condicin
Afectacin moderada-severa
(21 das)

Afectacin leve-moderada
(21 das)

Profilaxis secundaria

Tratamiento de eleccin
y tratamiento de mantenimiento

Tratamiento alternativo

Otras opciones

CMX 15-20 mg TMP y 75-100 mg SMX/

kg/da iv, repartidos cada 6 u 8 horas

Pentamidina 3-4 mg/kg iv al da en infusin durante

60 minutos

Indicaciones de esteroides: PaO2 < 70 basal o

gradiente arterio-alveolar de O2 > 35

Puede cambiarse a oral cuando el

paciente comience a mejorar

Primaquina 15-30 mg (base)/da vo + clindamicina

600-900 mg/6-8 horas iv (o 300-450 mg/6-8 horas vo)

Dosis de prednisona (empezar tan pronto como

sea posible, en las primeras 72 horas):

Misma dosis de CMX anterior,

administrada vo en 3 dosis

Dapsona 100 mg/da vo + TMP 15 mg/kg/da vo

(dividido en 3 dosis)

Das 1-5: 40 mg/12 horas vo

CMX 160 mg/800 mg, 2 comprimidos

cada 8 horas vo

Primaquina 15-30 mg (base)/da vo + clindamicina

300-450 mg/6-8 horas vo

Das 11-21: 20 mg/da vo

Atovaquona 750 mg/12 horas vo con las comidas

Metilprednisolona puede emplearse si se

desea la va iv al 75% de la dosis de prednisona

Das 6-10: 40 mg/da vo

CMX 80 mg/400 mg, 1 comprimido al da

CMX 800/160 mg, 3 comprimidos/semana

CMX 160 mg/800 mg, 1 comprimido al da

Dapsona 100 mg/da o 50 mg/12 horas

No est claro el beneficio del empleo de los

corticoides a partir de las primeras 72 horas

Dapsona 50 mg/da + pirimetamina 50 mg/semana +

leuccovorin 25 mg/semana

Cuando sea posible, debe testarse el dficit de

G6PD antes de usar primaquina

Dapsona 200 mg + pirimetamina 75 mg/semana +

leuccovorin 25 mg/semana
Pentamidina en aerosol 300 mg/mes
Atovacuona 1.500 mg/da
Modificada de National Institutes of Health (NIH), et al2.
CMX: cotrimoxazol (trimetoprim (TMP)-sulfometoxazol (SMX)); G6PD: glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa; iv: intravenoso; vo: va oral.
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (V)

Infecciones en el primer mes postrasplante

de rgano slido

Infecciones tras los primeros 6 meses

postrasplante de rgano slido

Candida
El genero Candida sp. es el que con mayor frecuencia produce infecciones en los pacientes con trasplante de rgano slido (TOS), especialmente en el primer mes postrasplante,
siendo C. albicans la especie ms prevalente, aunque es posible la infeccin por especies ms resistentes de adquisicin
nosocomial. La candidemia y candidiasis diseminada aguda
son las manifestaciones ms importantes, relacionadas con el
acto quirrgico, las vas centrales, nutricin parenteral cuando es necesaria y la colonizacin mltiple previa. Tambin se
describe la infeccin de la herida quirrgica, abscesos intraabdominales y peritonitis especialmente en el trasplante heptico y pancretico. El diagnstico es por cultivo de la zona
infectada; las tcnicas serolgicas no han demostrado mayor
sensibilidad que los hemocultivos7.

Las infecciones se relacionan con recidivas de la enfermedad

de base, rechazos crnicos o efecto de los inmunosupresores.
Se describen infecciones urinarias por Candida, a veces desarrollando candidasis invasora, pero ms frecuentemente infecciones por hongos filamentosos, fundamentalmente Aspergillus, mucorales, as como otros hongos atpicos descritos
en el artculo anterior.

Aspergillus
Tambin se describen infecciones por Aspergillus sp., fundamentalmente por A. fumigatus, derivadas de la colonizacin
previa del receptor. Su puerta de entrada es la va respiratoria,
y muy ocasionalmente la va cutnea a travs de la herida quirrgica. Su frecuencia es mayor en el trasplante pulmonar por
ser el lugar directo de la colonizacin y el cardiaco, alcanzando altas tasas de mortalidad con el desarrollo de aspergilosis
invasora. En el trasplante pulmonar tambin se describen infecciones locales a nivel traqueobronquial y sinusal. En el
trasplante heptico es ms frecuente la aparicin de abscesos
abdominales aspergilares. En su diagnstico es necesario el
aislamiento para diferenciarlo de otros hongos filamentosos.

Infecciones en el periodo entre el primer

y el sexto mes postrasplante de rgano slido
En este periodo las infecciones fngicas se relacionan con el
estado de inmunosupresin. En el trasplante pulmonar y renal destaca la infeccin por Cryptococcus neoformans, produciendo una afectacin sobre todo a nivel del sistema nervioso
central en forma de meningitis o abscesos, aunque las manifestaciones criptococcicas son en general muy variadas.
Presentan una mortalidad elevada que alcanza a la mitad de
los pacientes y son raras las recidivas.
En el trasplante pulmonar, aunque tambin en el cardiaco,
renal y heptico, pueden desarrollarse cuadros de insuficiencia
respiratoria aguda grave, a veces fulminante, en relacin con la
infeccin por P. jirovecii, que se asla fundamentalmente en el
lavado broncoalveolar, aunque su incidencia ha disminuido drsticamente con la profilaxis con cotrimoxazol durante los primeros 6 meses postrasplante, profilaxis que es necesario mantener
de forma secundaria mientras exista inmunosupresin.
Con menor frecuencia se desarrollan mucormicosis, con
afectacin de senos paranasales (rino-maxilar y rino-rbitocerebral), de gran agresividad local y alta mortalidad, especialmente cuando evolucionan hacia la diseminacin. En algunas series es la causa ms frecuente de infeccin fngica
invasora en trasplantados renales8.
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Micosis en pacientes neutropnicos

Las circunstancias que originan neutropenia son muy variadas,
pero con mayor frecuencia son secundarias al tratamiento quimioterpico de tumores de rganos slidos, de neoplasias hematolgicas o en el trasplante de precursores hematopoyticos9. Estos pacientes presentan un alto riesgo de infeccin
fngica invasora, de ah que en muchos esquemas de tratamiento se recomienden profilaxis con azoles. Adems de los
factores clsicos de riesgo de infeccin fngica, que suelen presentarse tambin en estos pacientes, el desarrollo de las micosis
se relaciona con la gravedad y el tiempo en que se mantengan
en neutropenia. La fiebre a veces es el nico sntoma de infeccin, por
lo que deben ser sospechadas cuando no remite la misma a pesar de
2-3 das de tratamiento antibacteriano apropiado. Los infiltrados
pulmonares suelen ser frecuentes en las infecciones por hongos
filamentosos (fig. 2), que en su diseminacin suelen cursar con
lesiones focales cutneas; estas deben ser por tanto un sntoma
de sospecha de infeccin invasora y deben ser biopsiadas. A
veces la biopsia se ve dificultada por la trombopenia o coagulopatas asociadas, por lo que su confirmacin diagnstica no es
posible. Los gneros implicados con ms frecuencia son Candida y Aspergillus. En pacientes receptores de precursores hematopoyticos, as como en la enfermedad de injerto contra husped se describen infecciones por otros hongos filamentosos
como hemos visto en el captulo anterior.

Micosis en pacientes en tratamiento

con antagonistas del factor de necrosis
tumoral
Se han descrito numerosos casos de infecciones fngicas invasoras asociadas al tratamiento de enfermedades sistmicas
con antagonistas del factor de necrosis tumoral (anti-TNF)10.
Entre las ms frecuentes, destacan:

Criptococosis
Ha sido descrita en pacientes en tratamiento con infliximab y
etanercept, ya que el TNF-alfa junto con otras citocinas desempea un papel esencial en el desarrollo de respuesta TH1 y la
movilizacin de clulas inflamatorias, claves en la respuesta inmune al criptococo. No est recomendado en la literatura el despistaje de la criptococosis previa al tratamiento con estos frmacos.

MICOSIS EN PACIENTES NEUTROPNICOS E INMUNODEPRIMIDOS

lonizacin mltiple previa. Es de

especial importancia por su agresividad y letalidad la infeccin rinosinusal por zygomicetos en estos
pacientes.

Insuficiencia renal crnica

Los pacientes con insuficiencia renal crnica se comportan como
inmunodeprimidos funcionales;
Fig. 2. A la izquierda, correspondiente a una tomografa axial computarizada de trax de un paciente inmunodeadems en estos coexisten otros
primido, se observa en lbulo medio una imagen de rbol podado o bud in tree, en relacin con afectacin de la
factores de riesgo para las infecva area por aspergilosis. A la derecha, el mismo paciente en el que se aprecian ndulos, algunos cavitados,
ciones fngicas como los catteres
con patrn en vidrio deslustrado perifrico (signo del halo, caracterstico de aspergilosis pulmonar angioinvasiva, aunque poco especfico).
venosos, los catteres de dilisis
peritoneal y la frecuente coexistencia de diabetes mellitus. Adems son pacientes que precisan
Histoplasmosis
con frecuencia tratamiento antibitico de amplio espectro
por infecciones bacterianas de repeticin. En aquellos en
Es endmica en Estados Unidos, por lo que estn descritos
dilisis peritoneal, las micosis se han relacionado con nivemuchos casos de esta enfermedad en pacientes tratados con
les sricos disminuidos de albmina13; se recomienda la reanti-TNF. Puede ser una reactivacin de una infeccin latirada del catter en los casos de peritonitis. Puede evolutente, infeccin aguda o reinfeccin. Se ha asociado con macionar a la formacin de abscesos fngicos abdominales y la
11
yor frecuencia al tratamiento con infliximab y su curso
posterior diseminacin hematgena. Tambin es posible la
suele ser rpido y fulminante. En zonas endmicas es recoperitonitis por perforacin intestinal o la presencia de fsmendable una radiografa de trax y la deteccin de antgeno
tulas. Los hongos implicados con ms frecuencia son Cande histoplasma en orina previo al tratamiento y cada 2-3 medida spp., Aspergillus spp. y Fusarium spp.
12
ses durante el mismo . El estudio serolgico suele ser negativo en estos pacientes.

Ancianos
Otras micosis
Como hongo endmico tambin se ha descrito la infeccin
por Coccidioides immitis. Ante la sospecha de esta, es necesario
suspender el tratamiento inmunosupresor.
Por ltimo, se han comunicado infecciones por Aspergillus sp., candidiasis diseminada y neumocistosis de afectacin
fundamentalmente pulmonar, que no difieren de manera
esencial de aquellas ocurridas en otros pacientes inmunosuprimidos.

Micosis en pacientes con otro tipo

de inmunosupresin
Diabticos
Las glucemias elevadas y la obesidad son dos factores relacionados con la aparicin de infecciones fngicas. Su afectacin
ms prevalente es la muco-cutnea describindose candidiasis en pliegues, genitales externos, uas, boca y esfago como
las ms frecuentes. La presencia de sondas urinarias, nutricin parenteral o antibioterapia aumentan exponencialmente
el riesgo de infeccin. Aunque con menos frecuencia, se describen infecciones invasoras que tienen como partida la co-

En el anciano existe un aumento de las infecciones en general. En los ltimos aos se ha descrito un incremento en la
incidencia de las infecciones fngicas en estos pacientes14,
relacionado con el uso frecuente de antibiticos as como
con otros factores como el empleo de catteres venosos centrales, intubacin, sonda nasogstrica, sonda vesical, uso de
esteroides sistmicos, enfermedad pulmonar obstructiva crnica, los tumores slidos y el sexo masculino15. Los hongos
relacionados con ms frecuencia son los del gnero Candida,
Aspergillus, Mucor y Rhizopus.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica

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