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com/journals/av/2012/163860/

Mecanismos inmunopatognicos y neurolgicas de la

enfermedad canino Virus

El moquillo es una enfermedad viral altamente contagiosa causada por

el virus del moquillo canino (VMC) que es miembro del
genero
Morbillivirus, y familia Paramyxoviridae. Los animales que comnmente
sufren de esta enfermedad pertenecen a la familia Canidae; sin
embargo, el espectro de los huspedes naturales para el VMC incluye a
muchas otras familias del orden de los carnvoros. Esta enfermedad
infecciosa se distribuye por todo el mundo y mantiene una gran
incidencia y grandes niveles de mortalidad, a pesar de la disponibilidad
de efectivas vacunas, y no tratamiento especfico. La infeccin de VMC
en perros es caracterizada por la presencia de sistmicos y/o cursos
neurolgicos, y persistencia viral en algunos rganos, incluyendo el
sistema nervioso central (SNC) y tejidos linfticos. Una elucidacin de
los mecanismos patgenos implicados en la enfermedad del moquillo
canino podran llevar a un mejor entendimiento de las lesiones y
manifestaciones clnicas causadas por el VMC. Por ltimo, una mayor
comprensin de esta enfermedad habilitar la mejora de mtodos
diagnsticos al igual que estudios teraputicos.
1. Introduction
El moquillo canino es una enfermedad infecciosa causada por el
miembro Morbillivirus de la familia paramyxoviridae, infectando un alto
rango de carnvoros acuticos y terrestres. El virus del moquillo canino
es un virus cuya envoltura contiene un genoma de ARN de sentido
negativo no segmentado de una sola cadena que codifica las seis
estructuras (nucleocapsid N, matrix M, fusion F, hemagglutinin H,
phospho-P y largas protenas-L) y dos no estructuradas (protenas C y
V).
El VMC ha sido reportado en perros, hurones, perros salvajes, zorras,
chacales, coyotes, yenas, leones, tigres, leopardos, guepardos, focas,
leones de mar y delfines. El perro domestico es la especie que mas

sufre, y, a pesar de que la enfermedad se ha encontrado en grandes

felinos, no ha sido detectada en gatos domesticos. Sin embargo, La
infeccin experimental con gatos SPF revel que esta especie puede
sostener la replicacin del CDV con linfopenia pronunciada,
sin
presentar ningn sntoma clnico.
El genero Morbillivirus tambin incluye otras importantes infecciones
altamente patgenas como sarampin y el virus de la peste bovina
(VPB), y casi todos los miembros presentes equivalente y distribucin de
tejidos en sus respectivos huspedes. Morbillivirus son transmitidos por
aerosoles y produce similitudes clnicas como fiebre, descongestion
nasal severa, y tos, al igual que signos de infecciones respiratorias y
gastrointestinales a veces complicados por una bacteria secundaria.
Adems, la propiedad ms notoria de la infeccin por morbilivirus es el
establecimiento de la inmunosupresin transitoria severa.
El virus de la peste bovina y las plagas de pequeos rumiantes son los
nicos Morbillivirus conocidos que naturalmente producen sntomas
clnicos en artiodctilos, sin embargo, la carne infectada en la
alimentacin podra desarrollar infecciones subclnicas en perros, la cual
es confirmada por la produccin de inmunoglobulinas al VPB. Parecido a
la susceptibilidad de ganado y manadas de bfalos a la infeccin
virulenta VPB, VMC en hurones es mas severa que en perros llevndolos
a la muerte dentro de dos o tres semanas. Brotes irregulares de
morbillivirus en mamiferos marinos expone un uro critico de la
enfermedad. Por otro lado, la infeccin de MV en humanos y primates,
infeccin de VMC en perros, y PPRV en cabras y ovejas presentan menor
grado de severidad.
Hurones infectados con VMC desarrollan todos los signos descritos en el
sarampin humano (MV), incluyendo fiebre, tos, inmunodepresin y
problemas respiratorios y gastrointestinales, la infeccin del VMC
usualmente lleva a la muerte a estos animales. Similitudes clnicas y
moleculares entre estos virus hacen la infeccin del VMC en hurones un
modelo ideal para entender el VMC y consecuencialmente el patgeno
MV y la inmunodepresin.
Los sntomas clnicos del moquillo canino incluyen anorexia, depresin,
conjuntivitis, hiperqueratosis de cojines dijitales, inflamacin catarral de
los bronquios y la laringe, vomito y diarre, y pustulas en el abdomen y

muslos. Cuando el sistema nervioso es afectado se observan sntomas

como , apata, ataxia, paraplegia, cuadriplegia, atrofia muscular,
mioclonas , temblor , incontinencia , convulsiones nocturnas , coma ,
sequedad de la retina , llanto constante , y la ceguera.
La enfermedad del moquillo canino presenta una progresin variable que
puede provocar que el animal desarrolle un restringido o un conjunto
completo de los signos clnicos, dependiendo de la cepa del virus que
causa la enfermedad. La inmunizacin con poxvirus canario atenuados o
vivos recombinantes en vacunas que expresan las protenas H y F se ha
utilizado para proteger a los perros ; Sin embargo , los brotes de
moquillo canino estn siendo reportados en todo el mundo . En la
ausencia de drogas antivirales especficas para el VMC, slo se realiza un
tratamiento de apoyo para los animales infectados. Dada la gravedad de
las lesiones producidas por VMC, es crtico para obtener una visin ms
clara sobre los factores involucrados en la patognesis de caminos
inmunolgicos y neurolgicos con el fin de buscar estrategias
teraputicas que van a resolver o prevenir la enfermedad. As, los
estudios que se centran en inmunopatognesis y mecanismos
neurolgicos del VMC son extremadamente importantes.

2. Infection and Viral Distribution

Bajo condiciones naturales de exposicin, VMC es usualmente
transmitido por aerosoles e infecta el tracto respiratorio superior.
Durante las prieras 24 horas post-infeccion, la replicacin del virus
ocurre en macrfagos y circulando clulas B y T, y luego, las partculas
virales esparcidas a travs de va linftica a los ganglios linfticos
bronquiales y las amgdalas. La replicacin viral primaria en los tejidos
linfoides conduce a una inmunosupresin duradera y grave.
Cerca de dos o cuatro das despus de la infeccin hay un incremento de
partculas virales en las amgdalas, as como los ganglios linfticos
retrofarngeos y bronquiales; sin embargo, hay un pequeo nmero de
clulas mononucleares infectadas en otros rganos linfoides. Durante los
primeros cuatro a seis das despus de la infeccin , la replicacin viral
se produce en el sistema linftico, mdula sea, el timo, el bazo, los

ganglios linfticos, los ganglios linfticos mesentricos, placas de Peyer,

las clulas del estmago, las clulas de Kupffer y las clulas
mononucleares alrededor del bronquial y pulmonar vasos. Luego, entre
el segundo y sexto da, la hipertermia se observa debido a la alta tasa
de multiplicacin viral en los rganos linfoides, as como leucopenia
causada por el agotamiento de las clulas linfoides.
Despus de la viremia, alrededor de ocho a diez das despus de la
infeccin, VMC difunde a travs de vas hematgenas o lquido
cefalorraqudeo (LCR ) a varios tejidos epiteliales y del sistema nervioso
central (SNC). Los linfocitos infectados infiltrados en los epitelios pueden
liberar localmente grandes cantidades de virus que favorecen la entrada
de clulas epiteliales y, en consecuencia, al sistema respiratorio,
intestinal, y la infeccin urinaria, segn Swart. Los linfocitos T y las
clulas dendrticas (CD) en la infiltracin en la dermis de macacos
infectados por el MV es responsable de las manifestaciones
dermatolgicas.
Los estudios han utilizado el recombinante VMC que expresa la protena
verde fluorescente (EGFP - CDV ) en las infecciones experimentales de
hurones para identificar las clulas husped de apoyo infeccin
morbilivirus . Al principio, eGFP- CDV respondi fuertemente en clulas
B y T circulantes, luego, las clulas infectadas linfoides en los ganglios
linfticos, el bazo, tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT ) y timo, y
finalmente extendido a clulas epiteliales en todo el cuerpo. Mientras
que en la infeccin inicial es dirigida principalmente tejidos y rganos
linfticos , el virus se extiende posteriormente a las clulas gliales y
neuronas anterogradel a travs del nervio olfativo y hematgena a
travs del plexo coroideo y los vasos sanguneos cerebrales.
La molcula de activacin de linfocitos de sealizacin ( SLAM) o
CD150 , que se expresa en clulas T activadas, clulas B, monocitos, y
pases en desarrollo, es un receptor linfotrpico para morbilivirus. La
unin de morbilivirus a clulas susceptibles se produce a travs de la
interaccin de SLAM y la protena H viral, una de las dos glicoprotenas
que se insertan en la membrana viral y poco despus de que se expresa
en la superficie de las clulas infectadas. Tras la interaccin virus ligando, la protena H sufre cambios estructurales y transmite una seal
a la protena F, que sirve como un mediador para ayudar a las clulas
virales y del husped membranas se fusionan uno con el otro. Sin

embargo, el fusogenicidad, caractersticas de crecimiento, y el tropismo

celular dependen predominantemente de la protena H viral. Se ha
demostrado que la SLAM es un receptor celular muy eficiente para las
cepas VMC tipo salvaje en clulas Vero establecidos que expresan
establemente SLAM canina. Adems, los estudios de inmunocitoqumica
han demostrado una expresin de SLAM muy limitado en el SNC en
comparacin con los tejidos linfoides. Por lo tanto, es probable que
existan otros receptores virales.
Otro receptor conocido como Nectin 4 / PVLR4 se identific
recientemente como el receptor de la clula epitelial para VM. Esta
protena es un solo tipo I pase protena transmembrana, un miembro de
las protenas similares al receptor de poliovirus ( PVRLs ), que son
receptores de adhesin de la superfamilia de inmunoglobulinas. Nectins
pueden modular muchas funciones celulares, incluyendo el movimiento
celular, y se han descrito como receptores de entrada para varios otros
virus.
PVRL4 se expresa en niveles moderados en las clulas epiteliales de las
vas respiratorias normales, pero est altamente regulada positivamente
en las superficies de clulas de adenocarcinoma de pulmn, de mama y
ovario. Debido a PVRL4 es un marcador celular que se encuentra en
varias clases de cnceres humanos, VM podra ser utilizado para infectar
especficamente clulas cancerosas y promover los efectos oncolticos
girando el sistema inmune contra los tumores.
La mayora de los virus utilizan receptores para entrar en los ejrcitos o
difundir a travs de sus barreras epiteliales ; Sin embargo, estudios
recientes sugieren que la VM se dirige nectin - 4 a surgir en las vas
respiratorias y liberar en el medio ambiente finales de la infeccin en
lugar de subvencionar las primeras etapas de la infeccin. Considerando
VMC es un pariente cercano de VM y VMC utiliza CD150 / SLAM como un
receptor para infectar linfocitos y DCS , este virus posiblemente tambin
utiliza Nectin 4 / PVRL4 para infectar clulas epiteliales , ya que estas
clulas no expresan SLAM.
El VMC se puede encontrar en las clulas de los sistemas respiratorio,
urinario, y tractos gastrointestinales, clulas endocrinas , tejidos
linfoides, clulas nerviosas, fibroblastos vasculares y queratinocitos,

SNC, diferentes subgrupos de clulas linfoides, as como en bronquial,

endoteliales y clulas neuroectodrmicos.
Las manifestaciones de enfermedades ms comunes son fiebre,
anorexia, descarga nasal, conjuntivitis, diarrea y pstulas en la piel con
hiperqueratosis . Los signos neurolgicos aparecen ya sea durante la
fase del sistema de la enfermedad, despus o en la falta de ella , y esas
seales son en su mayora responsables de la muerte de los animales
infectados.

3. La inmunosupresin e inmunidad protectora

A dems de los signos respiratorios y gastrointestinales, el moquillo se
caracteriza por leucopenia severa y prdida de la capacidad proliferativa
de los linfocitos. Esto da lugar a la inmunosupresin y aumenta la
susceptibilidad del husped a las infecciones oportunistas, que es la
principal causa de las muertes asociadas con morbilivirus.
De hecho, la caracterizacin de eventos que conducen a la supresin del
sistema inmunolgico es un objeto de intenso estudio. Todos los
morbilivirus muestran un alto linfotropismo, que se correlaciona con la
protena SLAM en subconjuntos de linfocitos. La Unin de SLAM es
necesaria para la infeccin de los linfocitos, la propagacin viral, y la
inmunosupresin en los hurones infectados por el VMC.
La apoptosis en las clulas del sistema inmune, seguido de la
inmunosupresin inducida por morbilivirus es considerada una de las
principales razones de leucopenia grave. Despus de la eliminacin del
virus de la sangre perifrica, la disminucin de antgenos y la
maduracin de los linfocitos pueden contribuir a la continuacin del
estado de inmunosupresin, mientras que los rganos linfoides son
repoblados. La protena MV N se ha correlacionado con la
inmunosupresin inducida por el sarampin mediante la modulacin de
la presentacin de antgenos en Clulas dendrticas y luego interferir en
la funcin de las clulas T, y la misma estrategia inmunosupresora
puede ser aplicable en la infeccin por VMC.
Durante la fase aguda del moquillo canino, la linfopenia se caracteriza
por el agotamiento transitoria de clulas T CD4 +, clulas T CD8 + y

clulas CD21 + B de la sangre perifrica. Clulas T CD4 + son las ms

frecuentes en dirigirse a las clulas durante la infeccin aguda de VMC, y
la reduccin de CD4 + en los rganos linfoides excede el agotamiento de
las clulas T CD8 +. Los Linfocitos CD4 + se agotan rpidamente
durante varias semanas, probablemente debido a la apoptosis inducida
por el virus, mientras que las clulas CD8 + son menos afectados y se
recuperan relativamente rpido.
Un nmero reducido de clulas circulantes del sistema inmune podra
ser el resultado de la produccin de clulas deficientes en los rganos
linfticos primarios y secundarios, y tambin debido a la apoptosis de
leucocitos de sangre perifrica. La observacin de la muerte celular
programada en los tejidos linfoides puede ocurrir en un nmero
sustancial de clulas no infectadas, lo que indica la existencia de un
mecanismo de apoptosis adicional independiente de la accin viral.
Otros mecanismos adems de la apoptosis directamente inducidas por el
virus, tal como hiperactividad del sistema inmune innato o apoptosis de
las clulas linfoides a travs de la protena Fas, deben ser considerados
como posibles mecanismos de muerte celular en el moquillo canino.
La defensa del husped depende del sistema inmune innato, que
tambin es responsable de producir las seales que activan la respuesta
inmune adaptativa. Los interferones tipo I (IFN tipo I, por ejemplo, IFN
/ ) son elementos crticos en la defensa inmune innata contra los
virus. Sin embargo, en el estudio in vitro con una cepa altamente
virulenta VMC mostraron interferencia con la funcin IFN mediante la
interrupcin de la sealizacin para la sntesis de protenas antivirales.
En el curso inicial de la infeccin VMC hay un aumento de las protenas
virales, ARN mensajero (ARNm), mayor histocompatibilidad de complejo
clase II (MHC II), receptores CD44 de hialuronato, y citoquinas
proinflamatorias. Las lesiones crnicas se caracterizan por reduccin o
prdida de las protenas virales y los mRNAs, una fuerte expresin de
MHC II y afluencia masiva de monocitos.
La resolucin de la infeccin por VMC requiere respuestas humorales e
inmunes severas. La magnitud de la respuesta inmune humoral se
relaciona con la intensidad de la enfermedad. En general, la proteccin
humoral en moquillo canino se produce mediante la produccin de
anticuerpos contra nucleoprotenas virales, seguido por el desarrollo de

la respuesta inmune humoral especfica a las protenas de la envoltura

viral. La ausencia de una respuesta humoral efectiva conduce a una
situacin clnica aguda, que suele ser mortal. Los anticuerpos especficos
medibles contra el virus se producen en 10 a 14 das despus de la
infeccin conduzca, ya sea persistencia viral o eliminacin. Este ltimo
depende directamente de la especificidad de la inmunoglobulina contra
protenas de la envoltura virales.
La respuesta inmune celular es crucial para la remocin de MV; Sin
embargo, la respuesta inmune humoral es relevante para la posterior
eliminacin de ARN MV y limitacin de la remisin de la infeccin viral.
Por otro lado, el aclaramiento VMC sucede ms tarde en la fase
inflamatoria a travs de la neutralizacin de anticuerpos y la
citotoxicidad humoral mediada por el complemento, factores crticos
para la supresin de las partculas virales, y para la recuperacin clnica
en los animales infectados.
La respuesta inmune celular en la recuperacin de perros infectados con
VMC slo puede ser identificado durante un intervalo de tiempo corto,
sin embargo, una vigorosa y continua inmunidad celular involucra
citotxicos T, asesino, y asesino natural (NK) puede determinar la
eliminacin VMC en los animales infectados. El efecto de inmunidad
celular contra VMC es prominente en la falta de una respuesta inmune
humoral medible.
Los anticuerpos especficos para la protena H impiden el desarrollo de
las lesiones en el SNC de los animales infectados. Sin embargo, la
ausencia temporal de anticuerpos contra la protena M viral y respuesta
atenuada o tarda de anticuerpos fijadores del complemento contra
protenas de la envoltura viral da lugar a la persistencia de la
enfermedad neurolgica.
Los anticuerpos neutralizantes y la citotoxicidad mediada humoral por el
complemento representan factores crticos para eliminar las partculas
virales libres, as como para el pronstico clnico de los animales
infectados. Los anticuerpos neutralizantes son responsables de la
prevencin de la diseminacin viral intra y extracelular; sin embargo, la
exposicin prolongada a los anticuerpos resultados en la internalizacin
de los antgenos virales de las membranas celulares. Entonces, debido a
la reduccin de la diseminacin viral, la modulacin humoral a antgenos

expresin viral puede representar un factor favorable para la infeccin

persistente en los perros, probablemente debido tanto disminucin en el
reconocimiento de antgenos y la citotoxicidad mediada inadecuada de
por el complemento.
La respuesta inmune humoral especfica para VMC puede ser detectada
sobre la vida de los perros, mientras que la respuesta inmune celular
slo puede ser detectada por un corto tiempo en perros convalecientes.
La importancia de la respuesta inmune celular en moquillo canino se
evidencia a travs de inmunidad protectora en la ausencia de respuesta
humoral mediada por anticuerpos.
El VMC puede persistir en las regiones de la sustancia blanca o
perifricamente a ella, ya que est ausente de lesiones desmielinizantes
inflamatorias. La persistencia viral se produce durante el desarrollo
progresivo de la enfermedad crnica; en este caso, la replicacin viral
sucede ms rpidamente en comparacin con la respuesta inmune. La
patognesis de las lesiones en la fase crnica est directamente
relacionada con la actividad viral.
En perros de ms de seis aos, la persistencia viral en el SNC despus
de la infeccin aguda puede provocar encefalitis, una forma rara y
crnica de panencefalitis, que se caracteriza por la inflamacin
progresiva de la materia gris en ambos hemisferios cerebrales y del
tronco cerebral. Esta condicin implica animales inmunocompetentes
con la persistencia viral en el SNC y la respuesta inmune marcada por
aumento de la expresin de MHC. Las lesiones estn presentes en la
corteza cerebral, el ncleo basal, el tlamo y el hipotlamo y tambin se
caracterizan por la infiltracin linfoctica perivascular diseminada, la
proliferacin difusa de clulas microgliales generalizados, astrogliosis,
degeneracin neuronal, y neuronofagia.

4. Mecanismos de Desarrollo de las lesiones neurolgicas

- Entrada del VMC y propagacin en el SNC
La infeccin del SNC es la complicacin ms grave de moquillo canino,
dando lugar a una variedad de trastornos neurolgicos a menudo con un
mal pronstico. Por lo general, los signos neurolgicos se producen en
ausencia de signos sistmicos.
Aspectos tales como la presencia de anticuerpos y la deposicin de
complejos inmunes, que se producen durante la respuesta inmune
sistmica, pueden contribuir a la propagacin viral en el endotelio del
SNC. Tanto los virus libres y plaquetas o linfocitos unidos invaden las
clulas endoteliales vasculares en las meninges, las clulas del plexo
coroideo del cuarto ventrculo y clulas ependimarias en el sistema
ventricular lineal. Por otra parte, subpial frecuente y lesiones
periventriculares asociados con el hecho de que el virus se encuentra
fcilmente en las clulas del plexo coroideo y epndimo demuestran que
la penetracin viral en los tejidos del cerebro se produce a travs de la
CSF.
Los astrocitos se consideran clulas diana para VMC en el SNC y que
estn relacionadas con lesiones desmielinizantes que son muy
caracterstico de la encefalitis aguda y crnica. En cuanto a la dispersin
viral en el SNC, se observ que la propagacin de VMC en los astrocitos
no requerir partculas infecciosas, ya que la protena H viral era crucial
para permitir clula de transmisin viral a la clula a travs de la
actividad de fusin intercelular. Adems, se encontr que la propagacin
viral a las clulas vecinas puede ocurrir en intervalos muy cortos de
tiempo, la introduccin de la idea acerca de la transmisin lateral entre
las clulas en el cerebro ser altamente eficiente. Por lo tanto, VMC
podra utilizar los cruces brecha a extenderse a la red de astrocitos
sincitial.
Mientras que la fase aguda del moquillo canino est completamente
desprovisto de la respuesta inmune antiviral eficaz, IgM anticuerpos
anti- CDV surgen dentro de las dos primeras semanas de la infeccin. A
pesar de la ausencia de manguitos perivasculares, muchas clulas CD8
+ se encuentran en las lesiones desmielinizantes agudas y tambin
distribuyen difusamente en el parnquima cerebral, que se correlaciona

con reas de infeccin viral. Los ttulos elevados de IL- 8 se encuentran

en el fluido cerebroespinal de animales con lesiones agudas de la
mielina. Esto sugiere que la activacin inicial de microglia puede
provocar la invasin de las clulas T en el SNC.
La accin directa de la actividad viral en el SNC provoca encefalitis
aguda, que aparece en las primeras etapas de la infeccin en los
animales jvenes o inmunodeprimidos. El VMC causa lesiones
multifocales en la materia gris y blanca. Las lesiones en la sustancia gris
incluyen infeccin neuronal y necrosis y puede resultar en
polioencefalomalacia. Por otro lado, los daos en la sustancia blanca se
definen por lesiones mielnicas y se correlacionan con la replicacin viral
en las clulas gliales. Si hay una falta de madurez fisiolgica del sistema
inmune y/o inmunosupresin inducida por el virus de cambios
inflamatorios son menores.
En los hurones, VMC tambin puede utilizar las vas neuronales para
acceder y difundir a travs del sistema nervioso central. Sin embargo, la
infeccin de los astrocitos en la sustancia blanca ocurre exclusivamente
en perros y es muy importante para el proceso de desmielinizacin.
Tales clulas son el principal objetivo de la CDV in vivo e in vitro.
Morbilivirus recin descubiertos, el virus del moquillo Focino (VMF) ,
morbilivirus marsopas (MVM) , y morbilivirus de delfn (MVD) tambin se
han demostrado para producir mecanismo de desmielinizacin multifocal
en los animales infectados.
En la mayora de los casos de moquillo canino espontnea el virus causa
lesiones multifocales en la materia gris y blanca en el SNC. Por lo
general, las lesiones desmielinizantes prevalecen y lesiones en la
sustancia gris estn ausentes. Sitios preferenciales son los asuntos
cerebelo y periventriculares blancos, especialmente alrededor del cuarto
ventrculo, caminos pticos y la mdula espinal.
El VMC llega al cerebro a travs de clulas mononucleares infectadas
que cruzan la barrera sangre- cerebro. Otra posibilidad ms importante
a considerar es el hecho de que CDV tambin puede llegar al SNC a
travs de la circulacin en el lquido cefalorraqudeo y se asocia con el
epndimo que recubre los ventrculos. Esto explica la localizacin
periventricular y subpial frecuente de las lesiones.

Neuropatologa de procesos desmielinizantes

El VMC tiene tropismo por los tejidos mielinizadas del cerebro y la

mdula espinal en el SNC. En contraste con otras infecciones
neurolgicas, las neuronas no se ven afectados principalmente en la
enfermedad del moquillo canino. Por lo tanto, tanto la distribucin y
naturaleza de las lesiones difieren de los observados para la mayora de
los casos de encefalitis
La desmielinizacin comienza alrededor de tres semanas despus de la
infeccin y se habilita de inmunosupresin severa y una ausencia de
proceso inflamatorio, ya manguitos perivasculares no se observa.
Lesiones iniciales se caracterizan por la inflamacin de las capas de
mielina y astrocitos, vacuolizacin de la sustancia blanca, as como la
fagocitosis de la mielina. Una explicacin aparente para desmielinizacin
sera infeccin de oligodendrocitos; sin embargo, bajo microscopa
ptica se ha observado que la mayora de las clulas infectadas en la
sustancia blanca son astrocitos.
La mayora de los estudios de microscopa electrnica de acuerdo en que
la infeccin de los oligodendrocitos es muy raro en moquillo canino. A
pesar de ello, el ARNm de VMC puede ser detectado en
aproximadamente el 8 % de los oligodendrocitos alrededor de las
lesiones. En cultivos de clulas cerebrales caninas una infeccin
temprana con la transcripcin viral, pero no de traduccin, se observ
estrictamente de los oligodendrocitos, lo que resulta en una infeccin
noncytolytic y lento propagacin de una cepa virulenta VMC.
Hay dos hiptesis acerca de los mecanismos implicados en el proceso de
desmielinizacin durante la fase aguda de la infeccin por VMC. La
primera hiptesis describe el dao directo de las clulas de mielina o
myelinogenic (desmielinizacin primaria) (Figura 1 (a)). Los estudios de
ultraestructura mostraron microvacuolacin y la prdida de los
orgnulos en oligodendrocitos infectados. Estas transformaciones
morfolgicas son precedidos por una disfuncin metablica con una
disminucin pronunciada de la actividad sulfotransferasa cerebrsido
(enzima especfica de los oligodendrocitos) pronto despus de la
infeccin. Adems, una disminucin dramtica en la transcripcin de
mielina en cultivos celulares infectados cerebro ha sido demostrada. En
general, la infeccin aguda de los resultados de la sustancia blanca en

los cambios metablicos que conduce a la desmielinizacin de los

oligodendrocitos.fig1
Figura 1: Representacin esquemtica de los posibles mecanismos
implicados en el proceso de desmielinizacin en el curso de la
enfermedad del moquillo canino aguda. (a) la desmielinizacin primaria:
la accin directa de la VMC en oligodendrocitos. (b) la desmielinizacin
secundaria: accin indirecta de la VMC en oligodendrocitos y la vaina de
mielina. VMC: virus del moquillo canino; PBM: protena bsica de la
mielina ; ROS : especies reactivas del oxgeno (radicales libres) .
La segunda hiptesis de la degeneracin mielnica describe como un
resultado siguiente durante la infeccin viral (desmielinizacin
secundaria) (Figura 1 ( b)). Se ha demostrado en estudios de
desmielinizacin que VMC fue capaz de estimular las clulas microglia
resultantes en difundir MHC II y la molcula de adhesin upregulation
expresin CD44 en la sustancia blanca, que puede estar relacionado con
la patognesis de desmielinizacin en la fase aguda de la enfermedad
del moquillo canino. En ltima instancia, la activacin de las clulas
microglia produce liberacin de factores txicos, tales como especies
reactivas de oxgeno (ROS) y enzimas proteolticas, y aumento de la
actividad fagoctica que pueden posiblemente contribuir al dao de
oligodendrocitos y/o la destruccin de la vaina de mielina.
Con respecto a la inducida por la enfermedad viral en modelos animales
desmielinizacin, lesiones inflamatorias en la sustancia blanca se derivan
al menos en parte, de la respuesta inmune intratecal contra VMC, que
infecta predominantemente astrocitos. Sin embargo, estudios anteriores
examinaron las lesiones inflamatorias en la sustancia blanca de los
perros infectados y se ha demostrado que la VMC posee la capacidad de
propagarse a otras reas del sistema nervioso central (SNC), causando
nuevas lesiones. Por lo tanto, la persistencia viral es la fuerza impulsora
detrs de la progresin de la enfermedad.
Parmetros como la cepa del virus, as como la edad y la capacidad
inmune del animal infectado son crticos para determinar cmo afect
considerablemente el SNC es. Necrosis en el tejido nervioso se produce
con mayor frecuencia en animales jvenes y inmunodeficientes
infectados por VMC. Lesiones desmielinizantes son ms frecuentes en
los perros adultos y animales inmunocompetentes. La encefalitis

causada por VMC se puede describir en cuatro formas: ( 1 ) encefalitis

en los perros jvenes, agudo y severo, con manifestaciones
multisistmicas , incluidos los neurolgicos; ( 2 ) encefalitis en los
perros adultos , como crnica , con posibilidad de signos neurolgicos
casuales; ( 3 ) edad de la encefalitis del perro; ( 4 ), la encefalitis
recidivante crnica, esta ltima con menor ocurrencia.
Desmielinizantes leucoencefalitis representa la consecuencia principal de
moquillo en los perros. Como resultado de la morfologa en el curso de
las transformaciones neuropatolgicos, esta enfermedad se ha
considerado un modelo animal importante para ocurrencia espontnea
de la enfermedad desmielinizante humana , que es anlogo a la
esclerosis mltiple (MS); la enfermedad inflamatoria desmielinizante
humana ms importante. Datos epidemiolgicos sugiere una causa
infecciosa para MS sin embargo, sigue siendo incierto.
Los perros jvenes son comnmente afectados por encefalitis aguda
durante la infeccin VMC y los signos clnicos sistmicos por lo general
estn presentes. El examen histopatolgico de los animales de hasta
seis meses de edad y positivamente con diagnstico de VMC travs de
RT- PCR mostr tanto la encefalitis desmielinizante multifocal aguda y
severa y lesiones necrticas en la sustancia blanca. Por lo general, los
hallazgos histopatolgicos en moquillo canino se describen como
lesiones desmielinizantes en la sustancia blanca, focos de necrosis, y la
presencia de cuerpos de inclusin en los astrocitos y manguitos
perivasculares.
Encefalitis multifocal implica caractersticas infecciosas crnicas en
perros adultos de edades comprendidas entre cuatro y seis aos, sin
precedencia o asociacin de signos clnicos sistmicos de moquillo
canino. Las lesiones causadas por la desmielinizacin continua e
infiltracin mononuclear diseminada son inducidos por la expresin de
MHC, que es notable en todas las clulas microgliales, a pesar de que el
antgeno viral se limita a un pequeo nmero de astrocitos.
Transformaciones producen a travs de tanto la hiperplasia de los
astrocitos y la proliferacin microglial en las estructuras subpiales y
subependimarios en la sustancia blanca. Interaccin de los anticuerpos
frente a macrfagos infectados conduce a lesiones en el SNC por la
estimulacin de la activacin de macrfagos, que libera radicales libres

de oxgeno y causa
oligodendrocitos.

la

destruccin

de

la

vaina

de

mielina

Los perros que dieron positivo a VMC envejecieron ms de doce meses

pueden mostrar la encefalitis crnica. Cuando se examinaron los
animales infectados en este rango de edad, lesiones multifocales se
encontraron con una intensa desmielinizacin, lo cual es indicativo de la
encefalitis desmielinizante multifocal crnica y severa, y tambin se
agregan a los corpsculos intranucleares eosinfilas en astrocitos.
Adems, se detect un aumento de los ttulos de anticuerpos contra el
VMC en los animales con este tipo de lesiones, y por lo general no
presenta signos clnicos sistmicos.
Dependiendo del nivel y la tasa de recuperacin del sistema inmunitario,
ya sea animales pueden convertirse rpidamente en debilitados o
recuperarse despus de desarrollar una enfermedad leve o subclnica.
Por otro lado, teniendo en cuenta un grupo intermedio, los animales
pueden tener ya sea una recuperacin parcial o lento y tienden a
desarrollar crnica recidivante o incluso la enfermedad, con la
progresin de las lesiones desmielinizantes, como resultado de
reacciones inmunopatolgicas.

5. Conclusin
El moquillo canino es una enfermedad viral que afecta a perros y otros
carnvoros en forma multisistmica. El virus del moquillo canino (VMC)
infecta a muchos tipos de clulas incluyendo epitelial, mesenquimal,
hematopoytica, y clulas neuroendocrinas de diversos rganos y
tejidos. Las principales manifestaciones clnicas incluyen leucoencefalitis
desmielinizante,
signos
respiratorios
y
gastrointestinales,
inmunosupresin, y la destruccin temprana de linfocitos mediada por
los resultados de virus en la inmunosupresin de los animales
infectados; Sin embargo, los mecanismos posteriores que afectan a la
presentacin de antgenos, as como la maduracin de los linfocitos son
an poco conocidos. En el sistema nervioso central (CNS), la infeccin
por VMC causa lesiones desmielinizantes graves que an no se ha
dilucidado. Independientemente de la causa, la desmielinizacin se
produce a travs de dos procesos principales: el dao de la mielina en s

o clulas mielgenas (desmielinizacin primaria) o lesin axonal que

promueve un efecto secundario en la degeneracin mielnica
(desmielinizacin secundaria).

Estructura
Nucleoprotena (NP)

Alrededor de 489 y 553 aminocidos estn contenidos en los NPs,

mediante la comparacin de protenas y datos obtenidos por digestin
con proteasas se ha podido llegar a la conclusin de que los NPs tienen
dos dominios. Entre los virus relacionados alrededor del 80% de la
regin del anillo terminal de la protena se encuentra bastante
conservado, mientras que el 20% de la regin carboxilo terminal es
pobremente conservado. En las replicacin viral los NP tiene varias
funciones, intervienen en la encapsidacin del ARN genmico, se asocia
con la P-L polimerasa durante la transcripcin y la replicacin, y es muy
probable que interacte con la protena M durante el ensamblaje del
virus.

Fosfoprotena (P)

Esta denominacin la recibe por el alto nivel de fosforilacin que

presenta, esta es una protena muy variable en su longitud dentro de los
virus de la familia y est compuesta por dos dominios, el N-terminal y el
C-terminal, separados por una regin hipervariable. La protena P
desempea un papel importante en la sntesis de ARN, pues junto con la
protena L forman la polimerasa viral (P-L) y junto a la NP forman un
complejo que se supone active la encapsidacin del ARN.

Protena L

Esta protena tiene una longitud aproximada de 2200 aa. De todas las
protenas estructurales es la menos abundante lo que se debe a su
tamao, longitud y localizacin activa en la transcripcin viral; se
sugiere que podra ser la polimerasa viral. El complejo formado por la
protena L y la protena P es requerido para la actividad polimerasa con
la NP y la cadena molde de ARN.

Protena Matrix (M)

Esta es la protena ms abundante en el virin, posee de 341 a 375 aa.

Es una protena bsica y algo hidrofbica. La asociacin entre ellas y su
contacto con la nucleocpside ayuda en la formacin de la partcula
viral.

Glicoprotenas de la envoltura

Los paramixovirus poseen dos protenas integrales de membrana, una

de ellas est involucrada en la unin del virus a la clula y la otra media
la fusin de la envoltura viral con la membrana celular. La protena de
superficie en los parainfluenzavirus y los rubulavirus se denomina HN,
constituyendo el mayor determinante antignico y una protena
multifuncional. Es la responsable de la absorcin del virus al cido silico
contenido en la membrana celular. Tiene actividad hemaglutinanate y
neuroaminidasa. La HN contiene de 565 a 582 aa y es una protena
integral de membrana de tipo dos. Esta protena contiene un dominio
hidrofbico localizado en el N-terminal que acta como seal de anclaje
a la membrana. La protena de unin a los Morbilivirus (H) tiene
actividad hemaglutinante y carece de actividad neuroaminidasa, es
tambin una protena integral de membrana tipo dos.

Protena de fusin (F)

Esta protena es un factor crtico en la infeccin y la patogenia de la

familia Paramixoviridae. Induce la fusin de la envoltura viral con la
membrana plasmtica de la clula husped, tambin se encarga de la
fusin entre clulas lo que permite la propagacin del virus, induciendo
la formacin de grandes sincitios. Se caracteriza como una protena
integral de membrana tipo dos que se sintetiza como un precursor
inactivo de Fo. El precursor debe escindirse por accin de una proteasa
para adquirir actividad biolgica y generar dos subunidades, las que
permanecen unidas por un puente disulfuro.

Protenas no estructurales de los Pneumovirus (NS1) y (NS2)

Los Pneumovirus contienen dos genes NS1 y NS2 que codifican

protenas de 139 y 124 aa respectivamente y se expresan de forma
abundante en las clulas infectadas. No se tienen muchos conocimientos
acerca de la actuacin de estas protenas durante el ciclo viral.

Como todos los virus que pertenecen a la Paramyxoviridae familia,

comprende un sobre el exterior del virus. Especficamente para moquillo
canino Virus (CDV) hay 3 protenas especficas que forman la envolvente
de CDV. Ellos son: Dibujado por Tim

La Matriz (M) en protenas esto mantiene la nucleocpside y sobres

juntos y es la base de la estructura viral 6)
La fusin (F) los proyectos en protenas fuera del sobre como trimer y es
la principal protena de fusin de la membrana celular del virus a la
membrana de acogida 7)
El Haemagluttinin Protena- una glicoprotena que es responsable de la
unin inicial del virus a la membrana celular 8)
Dentro de la cpside del virus existir otras protenas que contribuyen a
la patognesis virus. Estos son: 9)

La protena (NP) nucleocpside - los asociados de protenas con el ARN

genmico y evita que se degrade por nucleasas. Adems, forma parte
de la ARN polimerasa cataltico introducido en la clula por el virus.
El Fosfoprotena (P) - esta protena forma parte del complejo de la
polimerasa de ARN cataltico
El Grande (L) de protenas - la parte cataltica del RNA polymerse
compleja. El virus tiene una ARN polimerasa dependiente de ARN.

Imunosupresion transitoria sebera

inhibicin de uno o ms componentes del sistema inmunitario
adaptativo o innato (la inflamacin), que puede producirse como
resultado de una enfermedad subyacente o de forma intencional
mediante el uso de medicamentos (llamados inmunosupresores) u otros
tratamientos, como radiacin o ciruga (ablacin del bazo), con el
propsito de prevenir o tratar el rechazo de un trasplante o una
enfermedad autoinmune.1
https://dokuwiki.noctrl.edu/doku.php?id=bio:440:distemper
https://sites.google.com/site/blogveterinarioes/enf-viricas-delperro/moquillo-canino-neurologico
http://www.ecured.cu/index.php/Paramixovirus
https://es.wikipedia.org/wiki/Moquillo#Sintomatolog.C3.ADa
http://argos.portalveterinaria.com/noticia/9621/articulosarchivo/moquillo-canino-neurologico.html
http://www.foyel.com/paginas/2009/04/240/los_sintomas_frecuen
tes_del_moquillo_canino/