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Metabolismo de Acilgliceroles y Esfingolípidos

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Metabolismo de Acilgliceroles y Esfingolípidos.

Sebastián Rivadeneira Rojas Tercer Nivel Paralelo ³4´ BIOQUIMICA

IMPORTANCIA BIOMÉDICA
‡ Acilgliceroles constituyen la mayoría de los lípidos en el cuerpo. Triacilgliceroles son los principales lípidos en los depósitos de grasa y en los alimentos, y su papel en el transporte y el almacenamiento de lípidos y en diversas enfermedades como la obesidad, la diabetes y la hiperlipoproteinemia . ‡ La naturaleza anfipáticas de fosfolípidos y esfingolípidos los hace especialmente idónea como el componente principal de los lípidos de las membranas celulares. Los fosfolípidos también participan en el metabolismo de muchos otros lípidos. ‡ Algunos fosfolípidos tienen funciones especializadas, por ejemplo, la lecitina dipalmitoil es un componente importante del surfactante pulmonar, que falta en el síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido.

IMPORTANCIA
‡ Fosfolípidos de inositol en el acto de la membrana de la célula como precursores de la hormona de segundos mensajeros, y factor activador de plaquetas es un alquilofosfolipido. ‡ Glicoesfingolípidos, esfingosina y residuos que contengan azúcar, así como el ácido graso y se encuentran en la zona externa de la membrana plasmática con sus cadenas de oligosacáridos mirando hacia el exterior, forman parte de la glucocáliz de la superficie celular y son importantes.

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IMPORTANCIA ‡ 1) en la adhesión celular y el reconocimiento de la célula ‡ 2) como receptores de toxinas bacterianas (por ejemplo. enfermedad de TaySachs). la toxina que causa el cólera) ‡ 3) las sustancias del grupo sanguíneo ABO. enfermedad de Gaucher. Una docena de enfermedades de almacenamiento de glucolípidos se han descrito (por ejemplo. cada uno debido a un defecto genético en la vía de la degradación de glucolípidos en los lisosomas. .

testículos y tejido adiposo. ‡ La utilización de glicerol depende de si tales tejidos poseen glicerol quinasa. . corazón. y de la glándula mamaria en lactación. pero no es fácil por el cerebro). tejido adiposo marrón. riñón. que se encuentra en cantidades significativas en el hígado. intestino. ‡ Esto es seguido por la absorción de ácidos grasos libres en los tejidos (incluido el hígado. riñón. donde se oxidan o reesterificados. en donde se encuentra combinado con la albúmina sérica. pulmones. Gran parte de esta hidrólisis (lipólisis) se produce en el tejido adiposo y la liberación de ácidos grasos libres en el plasma. músculo.HIDRÓLISIS INICIA EN EL CATABOLISMO DE LOS TRIACILGLICEROLES ‡ Triacilgliceroles debe ser hidrolizado por una lipasa a su componente de los ácidos grasos y glicerol antes de catabolismo puede seguir adelante.

‡ Importantes puntos de ramificación en la ruta se producen en los pasos fosfatidato y diacilglicerol. y cardiolipina. como los triglicéridos. se forman a partir de glicerol-3-fosfato. fosfatidilinositol. la fosfatidilcolina. De dihidroxiacetona fosfato se derivan fosfogliceroles con un enlace éter (-C-O-C-). un componente de las membranas mitocondriales. Glicerol-3-fosfato y dihidroxiacetona son intermediarios de la glucólisis. la fosfatidiletanolamina. . el más conocido de los cuales son plasmalógenos y factor activador de plaquetas (PAF).TRIACILGLICEROLES Y FOSFOGLICEROLES SE FORMAN POR ACILACION DE FOSFATO DE TRIOSA ‡ Las principales vías de la biosíntesis de triglicéridos y fosfoglicerol se resumen en la Figura 24-1. Las sustancias importantes. haciendo una conexión muy importante entre el metabolismo de carbohidratos y lípidos.

Panorama de la Biosíntesis del Acilglicerol .

la mayor parte del glicerol 3-fosfato se forma a partir de la dihidroxiacetona fosfato de glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (Figura 24-2). De glicerol quinasa cataliza la activación de glicerol para sn-glicerol 3-fosfato. Si la actividad de esta enzima está ausente o baja. . Y CARDIOLIPINA Ambos glicerol y ácidos grasos deben ser activados por la ATP antes de que puedan ser incorporados en acylglycerols. FOSFOGLICEROLES . como en el músculo o el tejido adiposo.FOSFATIDATO ES EL PRECURSOR COMÚN EN LA BIOSÍNTESIS DE TRIGLICÉRIDOS.

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pero la forma activa de la enzima está unido a la membrana.2-diacilglicerol y triglicéridos. .2-diacilglicerol fosfato). formada por la activación de los ácidos grasos por acil-CoA sintetasa. Fosfatidato fosfatidato se encuentra principalmente en el citosol. ‡ La mayor parte de la actividad de estas enzimas se encuentra en el retículo endoplásmico. aciltransferasa monoacilglicerol convierte monoacilglicerol al 1.BIOSÍNTESIS DE TRIGLICÉRIDOS ‡ Dos moléculas de acil-CoA. se combinan con glicerol 3-fosfato para formar fosfatidato (1. pero algunos se encuentra en la mitocondria. ‡ DGAT cataliza el único paso concreto para la síntesis de triglicéridos y se cree que es la limitación de velocidad en la mayoría de las circunstancias. catalizado por la glicerol-3-fosfato y aciltransferasa 1-acilglicerol aciltransferasa-3-fosfato. Esto se realiza en dos etapas. ‡ Fosfatidato es convertido por fosfatidato fosfatidato y aciltransferasa diacilglicerol (DGAT) al 1.2-diacilglicerol en la vía monoacilglicerol. En la mucosa intestinal.

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2-diacilglicerol a forma. . respectivamente. Una vía alternativa en el hígado permite fosfatidiletanolamina para dar lugar directamente a la fosfatidilcolina por metilación progresiva de los residuos de la etanolamina. Fosfatidilserina se forma a partir fosfatidiletanolamina directamente por la reacción con la serina (Figura 24-2). ‡ Fosfatidilserina puede volver a fosfatidiletanolamina forma por descarboxilación. la colina o etanolamina primero debe ser activado por la fosforilación de la ATP seguido por la vinculación con CTP. la fosfatidilcolina o fosfatidiletanolamina. ‡ El resultado de la CDP-colina o CDP-etanolamina reacciona con 1. A pesar de estas fuentes de colina. pero esto no se ha establecido en seres humanos. que se considera un nutriente esencial en muchas especies de mamíferos.‡ En la biosíntesis de la fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina (Figura 24-2).

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Cardiolipina. tiene un papel clave en la estructura y la función mitocondrial.‡ La regulación de los triglicéridos. Figura 15-8). Un fosfolípido presente en las mitocondrias es cardiolipina (difosfatidilglicerol. que a su vez es sintetizada a partir de CDP-diacilglicerol (Figura 24-2) y glicerol 3-fosfato según el esquema mostrado en la Figura 24-3. . que se encuentra en la membrana interna de la mitocondria. y cuando este requisito se cumple que se utilizan para la síntesis de triglicéridos. Se forma a partir fosfatidilglicerol. la fosfatidilcolina. y la biosíntesis de fosfatidiletanolamina es impulsada por la disponibilidad de ácidos grasos libres. y también se cree que participan en la muerte celular programada (apoptosis). Aquellos que la oxidación de escape son preferentemente convertido a los fosfolípidos.

BIOSÍNTESIS DE CARDIOLIPINA .

el resultado 1-alkyl-23-fosfato acilglicerol (similar a la fosfatidato en la Figura 24-2) se hidroliza para dar el derivado de glicerol libre. ‡ El enlace éter se forma en la siguiente reacción. que luego se convierte a 1-ALCILGLICEROL 3fosfato. quimiotaxis. Después de acilación más en la posición 2. . que comprenden gran parte de los fosfolípidos en la mitocondria. y la fosforilación de la proteína. ‡ El factor activador plaquetario (PAF) (1-alquil-2-acetil-sn-glicerol-3fosfocolina) se sintetiza a partir del 3 correspondiente fosfocolina derivados. se forman por la desaturación de los 3 análogos Fosfoetanolamina derivados (Figura 24-4). Dihidroxiacetona fosfato es el precursor de la molécula de glicerol de los fosfolípidos de éter de glicerol (Figura 24-4). Este compuesto se combina con el acil-CoA para dar 1fosfato acildihydroxiacetona. ‡ También tiene hipotensores y ulcerogénicas propiedades y está involucrado en una variedad de respuestas biológicas.BIOSÍNTESIS DE LOS FOSFOLÍPIDOS DE GLICEROL ÉTER ‡ Esta vía se encuentra en los peroxisomas. produciendo 1-fosfato alkyldihydroxyacetone. incluyendo la inflamación. Plasmalógenos. Está formado por muchas células sanguíneas y otros tejidos y los agregados plaquetas en concentraciones tan bajas como 10-11 mol / L.

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la fosfolipasa C es uno de los principales toxinas secretadas por las bacterias. . que a su vez puede ser dividido por una liberación de glicerol hidrolasa 3-fosfato además de la base. y la fosfolipasa D es conocida por estar involucrada en la transducción de señales de los mamíferos. ‡ La fosfolipasa A2 cataliza la hidrólisis de glicerofosfolípidos para formar un ácido graso libre y lisofosfolípido. lisolecitina) es atacado por Lisofosfolipasa. ‡ Fosfolipasas A1. A2.FOSFOLIPASAS. formando la correspondiente base de fosforilo glicerilo. el tiempo de rotación del grupo fosfato es diferente de la del grupo 1-acil. Esto se debe a la presencia de enzimas que permiten la degradación parcial seguida de la resíntesis (Figura 24-5). B. C. D y el ataque de los bonos se indica en la Figura 24-6. lisofosfolípido (por ejemplo. Fosfolipasa A2 se encuentra en el líquido pancreático y veneno de serpiente. que a su vez puede ser reacylated por acil-CoA en la presencia de un aciltransferasa. así como en muchos tipos de células. DEGRADACIÓN Y REMODELACIÓN DE FOSFOGLICEROLES ‡ Aunque los fosfolípidos son activamente degradadas. Alternativamente. cada porción de la molécula da la vuelta a un ritmo diferente-por ejemplo.

Por lo tanto. en particular con respecto a la introducción de ácidos grasos en las moléculas de fosfolípidos. un intercambio continuo de los ácidos grasos es posible. ‡ La incorporación de los ácidos grasos en la lecitina se produce por síntesis completa de los fosfolípidos. y por acilación directa de lisolecitina por acil-CoA. Esta enzima. mientras que los ácidos grasos poliinsaturados (por ejemplo. . los precursores de las prostaglandinas) se incorporan con mayor frecuencia en la posición 2. que se encuentra en el plasma. cataliza la transferencia de un residuo de ácidos grasos de la posición de las 2 de la lecitina para el colesterol para formar ésteres de colesterol y lisolecitina y se considera responsable de gran parte de los ésteres de colesterol de las lipoproteínas plasmáticas. por transacilación entre los ésteres de colesterol y la lisolecitina.LISOLECITINA (LISOFOSFATIDILCOLINA) ‡ Lisolecitina (lisofosfatidilcolina) puede estar formado por una ruta alternativa que incluye la lecitina: colesterol acil transferasa (LCAT). ‡ De cadena larga de ácidos grasos saturados se encuentran predominantemente en la posición 1 de fosfolípidos.

ACTIVIDAD HIDROLITICA DE LAS FOSFOLIPASAS .

Metabolismo de la Fosfatidilcolina .

incluida la muerte celular programada (apoptosis).Todos los esfingolípidos están formados por ceramida Ceramida es sintetizada en el retículo endoplásmico de la serina aminoácido de acuerdo a la Figura 24-7. el ciclo celular y la diferenciación celular y la senescencia. . La ceramida es una molécula de señalización importante (segundo mensajero) que regula las vías.

BIOSÍNTESIS DE CERAMIDA .

en menor medida.‡ Esfingomielinas (Figura 15-11) son los fosfolípidos y ceramidas se forman cuando reacciona con la fosfatidilcolina para formar esfingomielina más diacilglicerol (Figura 248A). en la membrana plasmática. . Esto ocurre principalmente en el aparato de Golgi y.

BIOSÍNTESIS DE ESFINGOMIELINA .

.GLICOESFINGOLÍPIDOS SON UNA COMBINACIÓN DE CERAMIDA CON RESIDUOS DE UNA O MÁS DE AZÚCAR ‡ La forma más sencilla glucoesfingolípidos (cerebrósidos) son galactosilceramida (GalCer) y la glucosilceramida (glucosilceramida). mientras que la glucosilceramida es la glicoesfingolípidos principales de los tejidos extraneural y un precursor de la mayoría de los glucoesfingolípidos más complejo. GalCer es un lípido importante de la mielina. GalCer (Figura 24-8B) se forma en una reacción entre ceramida y UDPGAL (formado por epimerización de UDPGlc-Figura 21-6).

generalmente ácido N-acetilneuramínico (Figura 249). Un gran número de gangliósidos de aumentar el peso molecular puede ser formado. La mayoría de las enzimas de la transferencia de los azúcares de los azúcares nucleótidos (glicosil transferasas) se encuentran en el aparato de Golgi. como el sulfo (galactooligosacáridos)-glicerolípidos y los sulfatos de esteroides se forman después de las reacciones de mayor participación 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato (PAPS. UDPGlc y UDPGAL) y un ácido siálico. ‡ Los gangliósidos son sintetizados a partir de la ceramida con la adición gradual de azúcares activado (por ejemplo. "sulfato de activos"). .‡ SulfogalactosIlceramidA y sulfolipidos otros.

‡ Glicoesfingolípidos son constituyentes de la zona externa de la membrana plasmática y son importantes en la adhesión celular y el reconocimiento de la célula. . Algunos son antígenos. que posteriormente se activa la adenilato ciclasa). por la toxina del cólera. por ejemplo. Gangliósidos Algunos funcionan como receptores de toxinas bacterianas (por ejemplo. las sustancias del grupo sanguíneo ABO.

BIOSÍNTESIS DE GANGLIOSIDOS .

El dipalmitoilfosfatidilcolina fosfolípidos disminuye la tensión superficial en la interfase aire-líquido y por lo tanto reduce mucho el trabajo de la respiración. pero los lípidos del surfactante y de otros componentes de las proteínas también son importantes en función del surfactante. da lugar a síndrome de dificultad respiratoria . La deficiencia de surfactante pulmonar en los pulmones de muchos recién nacidos prematuros. La administración de surfactante ya sea natural o artificial. es de beneficio terapéutico. .ASPECTOS CLÍNICOS ‡ La deficiencia de surfactante pulmonar provoca síndrome de distrés respiratorio Surfactante pulmonar está compuesto principalmente de lípidos con algunas proteínas e hidratos de carbono y evita que los alvéolos colapsen.

Los fosfolípidos y esfingolípidos están involucrados en la esclerosis múltiple y Lipidosis ‡ Algunas enfermedades se caracterizan por cantidades anormales de estos lípidos en los tejidos. . El líquido cefalorraquídeo muestra aumento de los niveles de fosfolípidos. hay una pérdida tanto de fosfolípidos (en particular. de plasmalógenos etanolamina) y de los esfingolípidos de la materia blanca. En la esclerosis múltiple. a menudo en el sistema nervioso. la composición de lípidos de la sustancia blanca similar a la de la materia gris. que es una enfermedad desmielinizante. Así. Se pueden clasificar en dos grupos: (1) las enfermedades desmielinizantes y verdadera esfingolipidosis (2).

causando la neurodegeneración y el acortamiento de la vida. en particular las neuronas. Ellos son parte de un grupo de trastornos lisosomales y muestran varias características constantes: ‡ 1) lípidos complejos que contienen ceramidas acumulan en las células. ‡ 3) El defecto enzimático se encuentra en la vía de degradación lisosomal de esfingolípidos.‡ El esfingolipidosis (enfermedades por almacenamiento de lípidos) son un grupo de enfermedades hereditarias que son causados por un defecto genético en el catabolismo de los lípidos que contienen esfingosina. . ‡ 2) La tasa de síntesis de los lípidos almacenados es normal. ‡ 4) La medida en que se disminuye la actividad de la enzima afectada es similar en todos los tejidos.

. aunque algunos se han logrado éxitos con la terapia de reemplazo de la enzima y el trasplante de médula ósea en el tratamiento de las enfermedades de Gaucher y Fabry. Otros enfoques prometedores son la terapia de privación de sustrato para inhibir la síntesis de los esfingolípidos y la terapia de acompañante químicos. La terapia génica de trastornos lisosomales también está bajo investigación. Algunos ejemplos de las enfermedades por almacenamiento de lípidos más importantes se muestran en la Tabla 24-1.‡ No existe un tratamiento eficaz para muchas de las enfermedades.

‡ La deficiencia múltiple de sulfatasa conduce a la acumulacion de sulfgalactosilceramida. C y sulfatasa de esteroide . sulfatos de esteroides y proteoglucanos. B. debido a una deficiencia combinada de las arilsulfatasas A.

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