Metabolismo de Acilgliceroles y Esfingolípidos.

Sebastián Rivadeneira Rojas Tercer Nivel Paralelo ³4´ BIOQUIMICA

IMPORTANCIA BIOMÉDICA
‡ Acilgliceroles constituyen la mayoría de los lípidos en el cuerpo. Triacilgliceroles son los principales lípidos en los depósitos de grasa y en los alimentos, y su papel en el transporte y el almacenamiento de lípidos y en diversas enfermedades como la obesidad, la diabetes y la hiperlipoproteinemia . ‡ La naturaleza anfipáticas de fosfolípidos y esfingolípidos los hace especialmente idónea como el componente principal de los lípidos de las membranas celulares. Los fosfolípidos también participan en el metabolismo de muchos otros lípidos. ‡ Algunos fosfolípidos tienen funciones especializadas, por ejemplo, la lecitina dipalmitoil es un componente importante del surfactante pulmonar, que falta en el síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido.

IMPORTANCIA
‡ Fosfolípidos de inositol en el acto de la membrana de la célula como precursores de la hormona de segundos mensajeros, y factor activador de plaquetas es un alquilofosfolipido. ‡ Glicoesfingolípidos, esfingosina y residuos que contengan azúcar, así como el ácido graso y se encuentran en la zona externa de la membrana plasmática con sus cadenas de oligosacáridos mirando hacia el exterior, forman parte de la glucocáliz de la superficie celular y son importantes.

.

cada uno debido a un defecto genético en la vía de la degradación de glucolípidos en los lisosomas. Una docena de enfermedades de almacenamiento de glucolípidos se han descrito (por ejemplo. enfermedad de Gaucher.IMPORTANCIA ‡ 1) en la adhesión celular y el reconocimiento de la célula ‡ 2) como receptores de toxinas bacterianas (por ejemplo. enfermedad de TaySachs). . la toxina que causa el cólera) ‡ 3) las sustancias del grupo sanguíneo ABO.

corazón. tejido adiposo marrón. pulmones. ‡ La utilización de glicerol depende de si tales tejidos poseen glicerol quinasa. testículos y tejido adiposo. pero no es fácil por el cerebro). en donde se encuentra combinado con la albúmina sérica. riñón. músculo.HIDRÓLISIS INICIA EN EL CATABOLISMO DE LOS TRIACILGLICEROLES ‡ Triacilgliceroles debe ser hidrolizado por una lipasa a su componente de los ácidos grasos y glicerol antes de catabolismo puede seguir adelante. riñón. intestino. . donde se oxidan o reesterificados. Gran parte de esta hidrólisis (lipólisis) se produce en el tejido adiposo y la liberación de ácidos grasos libres en el plasma. que se encuentra en cantidades significativas en el hígado. ‡ Esto es seguido por la absorción de ácidos grasos libres en los tejidos (incluido el hígado. y de la glándula mamaria en lactación.

TRIACILGLICEROLES Y FOSFOGLICEROLES SE FORMAN POR ACILACION DE FOSFATO DE TRIOSA ‡ Las principales vías de la biosíntesis de triglicéridos y fosfoglicerol se resumen en la Figura 24-1. la fosfatidiletanolamina. se forman a partir de glicerol-3-fosfato. como los triglicéridos. y cardiolipina. haciendo una conexión muy importante entre el metabolismo de carbohidratos y lípidos. el más conocido de los cuales son plasmalógenos y factor activador de plaquetas (PAF). . ‡ Importantes puntos de ramificación en la ruta se producen en los pasos fosfatidato y diacilglicerol. fosfatidilinositol. la fosfatidilcolina. un componente de las membranas mitocondriales. Glicerol-3-fosfato y dihidroxiacetona son intermediarios de la glucólisis. De dihidroxiacetona fosfato se derivan fosfogliceroles con un enlace éter (-C-O-C-). Las sustancias importantes.

Panorama de la Biosíntesis del Acilglicerol .

De glicerol quinasa cataliza la activación de glicerol para sn-glicerol 3-fosfato. FOSFOGLICEROLES . . Y CARDIOLIPINA Ambos glicerol y ácidos grasos deben ser activados por la ATP antes de que puedan ser incorporados en acylglycerols. como en el músculo o el tejido adiposo. la mayor parte del glicerol 3-fosfato se forma a partir de la dihidroxiacetona fosfato de glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (Figura 24-2).FOSFATIDATO ES EL PRECURSOR COMÚN EN LA BIOSÍNTESIS DE TRIGLICÉRIDOS. Si la actividad de esta enzima está ausente o baja.

.

‡ La mayor parte de la actividad de estas enzimas se encuentra en el retículo endoplásmico. catalizado por la glicerol-3-fosfato y aciltransferasa 1-acilglicerol aciltransferasa-3-fosfato. se combinan con glicerol 3-fosfato para formar fosfatidato (1.BIOSÍNTESIS DE TRIGLICÉRIDOS ‡ Dos moléculas de acil-CoA. pero la forma activa de la enzima está unido a la membrana. Esto se realiza en dos etapas.2-diacilglicerol fosfato). .2-diacilglicerol en la vía monoacilglicerol. En la mucosa intestinal. ‡ DGAT cataliza el único paso concreto para la síntesis de triglicéridos y se cree que es la limitación de velocidad en la mayoría de las circunstancias. aciltransferasa monoacilglicerol convierte monoacilglicerol al 1. pero algunos se encuentra en la mitocondria. formada por la activación de los ácidos grasos por acil-CoA sintetasa. ‡ Fosfatidato es convertido por fosfatidato fosfatidato y aciltransferasa diacilglicerol (DGAT) al 1. Fosfatidato fosfatidato se encuentra principalmente en el citosol.2-diacilglicerol y triglicéridos.

.

. la colina o etanolamina primero debe ser activado por la fosforilación de la ATP seguido por la vinculación con CTP. pero esto no se ha establecido en seres humanos. Fosfatidilserina se forma a partir fosfatidiletanolamina directamente por la reacción con la serina (Figura 24-2). respectivamente. la fosfatidilcolina o fosfatidiletanolamina. ‡ El resultado de la CDP-colina o CDP-etanolamina reacciona con 1. que se considera un nutriente esencial en muchas especies de mamíferos. A pesar de estas fuentes de colina. Una vía alternativa en el hígado permite fosfatidiletanolamina para dar lugar directamente a la fosfatidilcolina por metilación progresiva de los residuos de la etanolamina. ‡ Fosfatidilserina puede volver a fosfatidiletanolamina forma por descarboxilación.2-diacilglicerol a forma.‡ En la biosíntesis de la fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina (Figura 24-2).

.

Figura 15-8). Cardiolipina. . que se encuentra en la membrana interna de la mitocondria. Se forma a partir fosfatidilglicerol.‡ La regulación de los triglicéridos. y cuando este requisito se cumple que se utilizan para la síntesis de triglicéridos. Un fosfolípido presente en las mitocondrias es cardiolipina (difosfatidilglicerol. y también se cree que participan en la muerte celular programada (apoptosis). Aquellos que la oxidación de escape son preferentemente convertido a los fosfolípidos. tiene un papel clave en la estructura y la función mitocondrial. que a su vez es sintetizada a partir de CDP-diacilglicerol (Figura 24-2) y glicerol 3-fosfato según el esquema mostrado en la Figura 24-3. la fosfatidilcolina. y la biosíntesis de fosfatidiletanolamina es impulsada por la disponibilidad de ácidos grasos libres.

BIOSÍNTESIS DE CARDIOLIPINA .

se forman por la desaturación de los 3 análogos Fosfoetanolamina derivados (Figura 24-4). que comprenden gran parte de los fosfolípidos en la mitocondria. y la fosforilación de la proteína. ‡ El enlace éter se forma en la siguiente reacción. Está formado por muchas células sanguíneas y otros tejidos y los agregados plaquetas en concentraciones tan bajas como 10-11 mol / L. Este compuesto se combina con el acil-CoA para dar 1fosfato acildihydroxiacetona.BIOSÍNTESIS DE LOS FOSFOLÍPIDOS DE GLICEROL ÉTER ‡ Esta vía se encuentra en los peroxisomas. ‡ También tiene hipotensores y ulcerogénicas propiedades y está involucrado en una variedad de respuestas biológicas. incluyendo la inflamación. Dihidroxiacetona fosfato es el precursor de la molécula de glicerol de los fosfolípidos de éter de glicerol (Figura 24-4). Plasmalógenos. que luego se convierte a 1-ALCILGLICEROL 3fosfato. el resultado 1-alkyl-23-fosfato acilglicerol (similar a la fosfatidato en la Figura 24-2) se hidroliza para dar el derivado de glicerol libre. quimiotaxis. Después de acilación más en la posición 2. . produciendo 1-fosfato alkyldihydroxyacetone. ‡ El factor activador plaquetario (PAF) (1-alquil-2-acetil-sn-glicerol-3fosfocolina) se sintetiza a partir del 3 correspondiente fosfocolina derivados.

.

DEGRADACIÓN Y REMODELACIÓN DE FOSFOGLICEROLES ‡ Aunque los fosfolípidos son activamente degradadas. D y el ataque de los bonos se indica en la Figura 24-6. lisolecitina) es atacado por Lisofosfolipasa. ‡ Fosfolipasas A1. formando la correspondiente base de fosforilo glicerilo. que a su vez puede ser reacylated por acil-CoA en la presencia de un aciltransferasa. así como en muchos tipos de células. A2. Alternativamente. ‡ La fosfolipasa A2 cataliza la hidrólisis de glicerofosfolípidos para formar un ácido graso libre y lisofosfolípido.FOSFOLIPASAS. lisofosfolípido (por ejemplo. . y la fosfolipasa D es conocida por estar involucrada en la transducción de señales de los mamíferos. C. B. Esto se debe a la presencia de enzimas que permiten la degradación parcial seguida de la resíntesis (Figura 24-5). la fosfolipasa C es uno de los principales toxinas secretadas por las bacterias. el tiempo de rotación del grupo fosfato es diferente de la del grupo 1-acil. Fosfolipasa A2 se encuentra en el líquido pancreático y veneno de serpiente. que a su vez puede ser dividido por una liberación de glicerol hidrolasa 3-fosfato además de la base. cada porción de la molécula da la vuelta a un ritmo diferente-por ejemplo.

por transacilación entre los ésteres de colesterol y la lisolecitina. y por acilación directa de lisolecitina por acil-CoA. un intercambio continuo de los ácidos grasos es posible. cataliza la transferencia de un residuo de ácidos grasos de la posición de las 2 de la lecitina para el colesterol para formar ésteres de colesterol y lisolecitina y se considera responsable de gran parte de los ésteres de colesterol de las lipoproteínas plasmáticas. Por lo tanto. . ‡ De cadena larga de ácidos grasos saturados se encuentran predominantemente en la posición 1 de fosfolípidos. ‡ La incorporación de los ácidos grasos en la lecitina se produce por síntesis completa de los fosfolípidos. en particular con respecto a la introducción de ácidos grasos en las moléculas de fosfolípidos. los precursores de las prostaglandinas) se incorporan con mayor frecuencia en la posición 2. mientras que los ácidos grasos poliinsaturados (por ejemplo. Esta enzima.LISOLECITINA (LISOFOSFATIDILCOLINA) ‡ Lisolecitina (lisofosfatidilcolina) puede estar formado por una ruta alternativa que incluye la lecitina: colesterol acil transferasa (LCAT). que se encuentra en el plasma.

ACTIVIDAD HIDROLITICA DE LAS FOSFOLIPASAS .

Metabolismo de la Fosfatidilcolina .

La ceramida es una molécula de señalización importante (segundo mensajero) que regula las vías.Todos los esfingolípidos están formados por ceramida Ceramida es sintetizada en el retículo endoplásmico de la serina aminoácido de acuerdo a la Figura 24-7. incluida la muerte celular programada (apoptosis). . el ciclo celular y la diferenciación celular y la senescencia.

BIOSÍNTESIS DE CERAMIDA .

en menor medida. Esto ocurre principalmente en el aparato de Golgi y. en la membrana plasmática. .‡ Esfingomielinas (Figura 15-11) son los fosfolípidos y ceramidas se forman cuando reacciona con la fosfatidilcolina para formar esfingomielina más diacilglicerol (Figura 248A).

BIOSÍNTESIS DE ESFINGOMIELINA .

GLICOESFINGOLÍPIDOS SON UNA COMBINACIÓN DE CERAMIDA CON RESIDUOS DE UNA O MÁS DE AZÚCAR ‡ La forma más sencilla glucoesfingolípidos (cerebrósidos) son galactosilceramida (GalCer) y la glucosilceramida (glucosilceramida). GalCer (Figura 24-8B) se forma en una reacción entre ceramida y UDPGAL (formado por epimerización de UDPGlc-Figura 21-6). GalCer es un lípido importante de la mielina. . mientras que la glucosilceramida es la glicoesfingolípidos principales de los tejidos extraneural y un precursor de la mayoría de los glucoesfingolípidos más complejo.

‡ Los gangliósidos son sintetizados a partir de la ceramida con la adición gradual de azúcares activado (por ejemplo. generalmente ácido N-acetilneuramínico (Figura 249). Un gran número de gangliósidos de aumentar el peso molecular puede ser formado. . como el sulfo (galactooligosacáridos)-glicerolípidos y los sulfatos de esteroides se forman después de las reacciones de mayor participación 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato (PAPS. La mayoría de las enzimas de la transferencia de los azúcares de los azúcares nucleótidos (glicosil transferasas) se encuentran en el aparato de Golgi. "sulfato de activos"). UDPGlc y UDPGAL) y un ácido siálico.‡ SulfogalactosIlceramidA y sulfolipidos otros.

Algunos son antígenos. por la toxina del cólera. las sustancias del grupo sanguíneo ABO. por ejemplo. . Gangliósidos Algunos funcionan como receptores de toxinas bacterianas (por ejemplo. que posteriormente se activa la adenilato ciclasa).‡ Glicoesfingolípidos son constituyentes de la zona externa de la membrana plasmática y son importantes en la adhesión celular y el reconocimiento de la célula.

BIOSÍNTESIS DE GANGLIOSIDOS .

. da lugar a síndrome de dificultad respiratoria . es de beneficio terapéutico. La deficiencia de surfactante pulmonar en los pulmones de muchos recién nacidos prematuros. La administración de surfactante ya sea natural o artificial. pero los lípidos del surfactante y de otros componentes de las proteínas también son importantes en función del surfactante.ASPECTOS CLÍNICOS ‡ La deficiencia de surfactante pulmonar provoca síndrome de distrés respiratorio Surfactante pulmonar está compuesto principalmente de lípidos con algunas proteínas e hidratos de carbono y evita que los alvéolos colapsen. El dipalmitoilfosfatidilcolina fosfolípidos disminuye la tensión superficial en la interfase aire-líquido y por lo tanto reduce mucho el trabajo de la respiración.

. Así. que es una enfermedad desmielinizante. Se pueden clasificar en dos grupos: (1) las enfermedades desmielinizantes y verdadera esfingolipidosis (2). de plasmalógenos etanolamina) y de los esfingolípidos de la materia blanca. la composición de lípidos de la sustancia blanca similar a la de la materia gris. El líquido cefalorraquídeo muestra aumento de los niveles de fosfolípidos. a menudo en el sistema nervioso. hay una pérdida tanto de fosfolípidos (en particular.Los fosfolípidos y esfingolípidos están involucrados en la esclerosis múltiple y Lipidosis ‡ Algunas enfermedades se caracterizan por cantidades anormales de estos lípidos en los tejidos. En la esclerosis múltiple.

Ellos son parte de un grupo de trastornos lisosomales y muestran varias características constantes: ‡ 1) lípidos complejos que contienen ceramidas acumulan en las células. ‡ 4) La medida en que se disminuye la actividad de la enzima afectada es similar en todos los tejidos. ‡ 3) El defecto enzimático se encuentra en la vía de degradación lisosomal de esfingolípidos. en particular las neuronas. causando la neurodegeneración y el acortamiento de la vida.‡ El esfingolipidosis (enfermedades por almacenamiento de lípidos) son un grupo de enfermedades hereditarias que son causados por un defecto genético en el catabolismo de los lípidos que contienen esfingosina. ‡ 2) La tasa de síntesis de los lípidos almacenados es normal. .

.‡ No existe un tratamiento eficaz para muchas de las enfermedades. Algunos ejemplos de las enfermedades por almacenamiento de lípidos más importantes se muestran en la Tabla 24-1. aunque algunos se han logrado éxitos con la terapia de reemplazo de la enzima y el trasplante de médula ósea en el tratamiento de las enfermedades de Gaucher y Fabry. La terapia génica de trastornos lisosomales también está bajo investigación. Otros enfoques prometedores son la terapia de privación de sustrato para inhibir la síntesis de los esfingolípidos y la terapia de acompañante químicos.

C y sulfatasa de esteroide . B.‡ La deficiencia múltiple de sulfatasa conduce a la acumulacion de sulfgalactosilceramida. debido a una deficiencia combinada de las arilsulfatasas A. sulfatos de esteroides y proteoglucanos.