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CONCEPTOS GENERALES DE
BIODISPONIBILIDAD, BIOEQUIVALENCIA Y
OTRAS MEDIDAS FARMACOCINTICAS
BIOFARMACIA
La biofarmacia puede denirse como la ciencia que estudia los factores que inuyen
en la biodisponibilidad de los medicamentos, y el uso de esta informacin para conseguir una ptima actividad farmacolgica y teraputica de un medicamento en la clnica.
La interaccin entre el frmaco, su formulacin y su va de administracin determina qu cantidad de frmaco llega a la circulacin sistmica y a qu velocidad.
Para que un frmaco sea ecaz, debe llegar en cantidad suciente al lugar o lugares
de accin y permanecer ah el tiempo necesario para ejercer su efecto teraputico.
Como se puede apreciar en la gura 1, el ujo del frmaco dentro del organismo sigue
una serie de pasos; el conocido LADME (Liberacin, Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin) condicionar la respuesta teraputica de una especialidad.
EFECTO TERAPUTICO
Figura 1. Esquema de la
serie LADME que siguen
los frmacos en el
organismo.
Frmaco en
el / los lugares
accin
DISTRIBUCIN
Frmaco en el
lugar de
administracin
extravascular
L
I
B
E
R
A
C
I
A
B
S
O
R
C
I
Metabolitos
excretados
Plasma sanguneo
Frmaco
Frmaco
unido
libre
METABOLISMO
ELIMINACIN
Frmaco
excretado
inalterado
Dentro de este ujo, son las estaciones de Liberacin y Absorcin las que ms
inuenciadas pueden verse por las diversidades entre las caractersticas de la
formulacin de un frmaco. Diferencias en la elaboracin o en la frmula de un
mismo principio activo pueden traducirse en respuestas teraputicas distintas.
Los dems pasos del LADME pueden presentar variaciones por mltiples factores
que se detallarn en la tabla 2.
BIODISPONIBILIDAD
Cuando un frmaco se administra por va intravenosa, se introduce directamente en
la sangre y por tanto estamos de seguros que todo el frmaco llega a la circulacin
sistmica; es 100% biodisponible. Sin embargo, cuando se administra el frmaco
por otra va, no existe garanta de que la dosis completa llegue intacta a la circulacin
sistmica; la fraccin que llega sin cambios se denomina dosis biodisponible.
Tabla 1. Objetivos
perseguidos en
los estudios de
biodisponibilidad.
Justicacin de
ensayos de
disolucin.
Correlaciones
in vivo/in vitro
Interaccin
Linealidad
con
alimentos
farmacocintica.
Biodisponibilidad a Justica modo
de administracin
distintas dosis
FACTORES RELACIONADOS
CON EL PRINCIPIO ACTIVO
Tamao de partcula
Polimorsmo
Coeciente de reparto
pKa
Solubilidad
Factores de formulacin
Factores tecnolgicos
FACTORES RELACIONADOS
DOS
O
CON EL INDIVIDUO
Factores siolgicos
Factores patolgicoss
Edad
Sexo
Peso corporal
T
Medio ambiente
Tiempo de
administracin
dad
d
Motilidad
intestinal
stinal
Embarazo
Polimorsmo
gentico
Flujo sanguneo
Enfermedades del
el
Tracto Gastrointestinal (TGI)
Enfermedades
cardiovasculares
Enfermedades hepticas
Enfermedades renales
Enfermedades pulmonares
Para trabajar estos conceptos debemos introducir previamente una serie de parmetros farmacocinticos que permitirn entender con mayor facilidad los trminos de
biodisponibilidad:
- rea bajo la curva (AUC o ABC)
- Concentracin mxima (Cmx.)
- Margen teraputico
- Tiempo mximo (Tmx.)
En la gura 2 se representan, en una grca concentracin plasmtica-tiempo, todos
los parmetros expuestos que se irn detallando a continuacin.
Figura 2. Representacin
grca de los
principales parmetros
farmacocinticos en una
curva concentracin
plasmtica-tiempo.
BIOEQUIVALENCIA
La bioequivalencia se basa en la siguiente armacin: Dos formulaciones se consideran bioequivalentes cuando, tras su administracin en el organismo, la cantidad de
frmaco que accede al lugar de accin y la velocidad a la que llega a dicha biofase
es esencialmente la misma.
Desde el punto de vista prctico, como ya hemos dicho, es complicado analizar lo que
ocurre en el lugar de accin de cada frmaco, pero en cambio s que podemos analizar
ms fcilmente el acceso de dichos frmacos a la circulacin sistmica; o lo que es lo
mismo: comparar sus biodisponibilidades.
La forma que tenemos de comparar la cantidad total de frmaco que llega sin cambios a la circulacin sistmica a partir de una forma farmacutica de prueba y de otra
de referencia, que contienen la misma dosis de frmaco, se denomina estudio de
bioequivalencia. Permite armar que ambas formas farmacuticas son equivalentes
o no lo son en cuanto a la magnitud y velocidad a la que se produce su absorcin.
La bioequivalencia permite comparar biodisponibilidades en condiciones experimentales similares, como se detallar en los siguientes captulos. Compara parmetros
farmacocinticos como:
Concentraciones plasmticas mximas (Cmx).
Tiempo de concentracin mxima (Tmx).
reas bajo la curva (ABC o AUC) de concentraciones plasmticas.
Como medida de la cantidad de frmaco absorbido se utiliza el rea bajo la curva
concentracin-tiempo (AUC) y como indicador de la velocidad de absorcin se mide
la concentracin mxima (Cmx.) alcanzada en la curva concentracin-tiempo y el
tiempo que tarda en alcanzarse (Tmx.).
Todo esto se emplea en la prctica farmacutica habitual para comparar un producto
en prueba con uno (equivalente farmacutico) teraputicamente ecaz y clnicamente
demostrado que sirva de referencia para ese frmaco en ensayo.
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Figura 3. Curva
de concentracin
plasmtica-tiempo
de dos productos
bioequivalentes.
El problema se plantea cuando los productos comparados presentan diferencias relativamente pequeas en sus curvas de datos farmacocinticos. Surge el
debate de qu mrgenes resultaran aceptables para considerar bioequivalente
a un producto en referencia a otro. Aqu entran en juego diversos factores relacionados con el tipo de frmaco estudiado (uso, toxicidad) y principalmente la
diferencia entre la seguridad y la ecacia teraputica del mismo.
En la gura 4 vemos dos ejemplos de dos productos con mrgenes teraputicos muy
diferentes.
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Concentracin
Concentracin
CMT
Margen
teraputico
CMT
Margen
teraputico
CME
CME
Tiempo
Tiempo
Figura 4. Curvas de concentracin plasmtica-tiempo de dos productos que presentan igual biodisponibilidad pero diferente margen
teraputico.
En el caso de productos farmacolgicos con un margen teraputico estrecho, el concepto de anlisis de la bioequivalencia cobra una importancia fundamental debido a
que, en este caso, pequeas diferencias en las concentraciones plasmticas de frmaco podran dar lugar a una infradosicacin que signicara la inecacia del principio activo (reexionemos sobre la importancia de este hecho en algunas terapias)
o, por el contrario, una sobredosicacin, lo que podra conllevar toxicidad producida
por el frmaco.
Existen algunos casos en los que se desaconseja por la autoridad reguladora la existencia de principios activos formulados como medicamentos genricos por la problemtica expuesta de la necesidad de exactitud en la biodisponibilidad. En otros casos,
se procedera a reducir el intervalo o margen de equivalencia que dene al producto
bioequivalente (pasa de ser un 20% a un 10%).
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A pesar de estas dicultades, las autoridades reguladoras jan unos requisitos para
aceptar que dos productos son bioequivalentes, basados en el tratamiento estadstico
de los resultados obtenidos en los ensayos de bioequivalencia, como podremos ver en
el siguiente apartado.
Otro de los factores que denirn la necesidad, o no, de la realizacin de estudios de
bioequivalencia ser la forma farmacutica y la va de administracin; por ejemplo,
para la va intravenosa no ser necesaria la realizacin de estos ensayos. En algunos
tipos de formas farmacuticas, que no presenten cambios signicativos en su formulacin, tampoco se exigirn estudios de bioequivalencia; por ejemplo, en el caso de soluciones por va oral que no presenten cambios en el tipo de disolvente y que ninguno
de sus excipientes vare la liberacin del frmaco.
Por ltimo cabe destacar que aquellas especialidades farmacuticas que persigan un
efecto localizado, cuyo efecto teraputico no pase por la circulacin sangunea, no se
podrn comparar mediante los ensayos de bioequivalencia aqu descritos, y requerirn estudios clnicos farmacodinmicos para valorar las diferencias con los medicamentos de referencia.
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