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CAPITULO 8

ANTICOLINESTERASAS

Palmer Taylor

Este capítulo se dedica a las sustancias que prolongan la existencia de la acetilcolina des­
pués de su descarga desde las terminaciones nerviosas colinérgicas. Tales sustancias inhi­
ben a la acetilcolinesterasa, que se concentra en las regiones sinápticas y es la causa de la
hidrólisis rápida de la acetilcolina. Las anticolinesterasas tienen utilidad terapéutica para
tratar el glaucoma y otras indicaciones oftalmológicas (cap. 65), facilitar la motilidad gas­
trointestinal y vesical (cap. 38), e influir en la actividad a nivel de la unión neuromuscular

r
del músculo estriado, aspecto conveniente en la miastenia grave. Podría ser una aplicación

.a
naciente el empleo de anticolinesterasas en la enfermedad de Alzheimer (cap. 22). El trata­
miento con antídotos contra los efectos tóxicos de los inhibidores de la colinesterasa que se

om
emplean como insecticidas y agentes en la guerra química tiene por finalidad bloquear los
efectos de la estimulación excesiva de la acetilcolina y reactivar a la enzima inhibida. En los
capítulos 7 y 9, respectivamente, se analiza la modificación de la actividad a nivel de las

s.c
sinapsis colinérgicas mediante activación o bloqueo de los receptores colinérgicos mus­
carínicos o nicotínicos.

ico
En el capítulo 6 se describe la función de la acetilcolines­ similares desde el punto de vista cualitativo, se tratarán
ed
terasa (AChE) para suprimir la acción de la acetilcolina aquí como grupo. En el capítulo 9, se describen algunos
(ACh) en las uniones de diversas terminaciones nerviosas efectos de los agentes anti-ChE y sus interacciones con
sm

colinérgicas con sus órganos efectores o en los sitios otros fármacos a nivel de los ganglios autonómicos y de la
posinápticos. Los fármacos que inhiben a la AChE se de­ unión neuromuscular.
nomjnan anticolinesterasas (anti-ChE) y hacen que se acu­
te

mule ACh a nivel de los sitios receptores colinérgicos y, Historia. La fisostigmina. Hamada también eserina, -es un
por tanto, pueden producir efectos equivalentes a la esti­ alcaloide obtenido del Calabar o nuez de ordalía, semilla cruda
un

mulación excesiva de los receptores colinérgicos a lo lar­ desecada de Physostigma venellosufIl Balfour, planta perenne
go de los sistemas nerviosos central y periférico. En vista que se encuentra en la parte tropical de Africa Occidental. El
de la distribución generalizada de las neuronas colinérgicas, haba de Calaba" llamada también nuez de Esére o nuez de Etu
ap

no es de extrañar que los agentes anti-ChE hayan recibi­ Esére, era empleada por las tribus nativas de Africa Occidental
como "veneno de ordalía" en sus ritos de brujería.
do, como grupo, aplicación extensa como agentes tóxicos,
w.

Daniel!, oficial médico inglés residente en Calabar, fue el que


en la forma de insecticidas agrícolas y de "gases nervio­
llevó el haba de este nombre a Inglaterra en 1840, y Christioson
sos" de la guerra química. De todas maneras, diversos com­
(1855), Fraser (1863) Y Argyll-Robertson (1863) fueron los pri­
ww

puestos pertenecientes a esta clase se emplean mucho como


meros en efectuar las investigaciones sobre sus propiedades far­
sustancias terapéuticas; se han aprobado otros en el trata­ macológicas. Jobst y Hesse aislaron en 1864 un alcaloide puro,
miento de la enfermedad de Alzheimer o se encuentran en y lo denominaron fisostigmina. Laqueur fue el primero en dar
pruebas clínicas a este respecto. aplicación terapéutica a este fármaco en 1877 para tratar el glau­
Antes de la Segunda Guerra Mundial, sólo se conocían coma, que es uno de sus usos actuales. Karczmar ( 1 970) Y Holms­
en general los agentes anti-ChE "reversibles", cuyo ejem­ tedt ( 1 972) han publicado revisiones interesahtes sobre la histo­
plo más sobresaliente es la fisostigmina. Poco antes de la ria de la fisostigmina.
Como resultado de la ihvestigación básica de Stedman y cola­
Segunda Guerra Mundial, y durante la misma, Schrader,
boradores ( 1 929a, 1929b) para aclarar las bases químicas de la
de 1. G. Farbenindustrie, desarrolló sobre todo una clase
actividad de la físostigmina, otros iniciaron investigaciones sis­
relativamente nueva de productos químicos muy tóxicos,
temáticas de una serie de ésteres fenílicos sustituidos de los áci­
los organofosfatos, primero como insecticidas agrícolas y
dos alquilcarbámicos. La neostigmina, el miembro más pro­
más tarde como agentes potenciales de la guerra química.
misorio de esta serie, fue incluida en la terapéutica en 1931 por
La toxicidad extrema de estos compuestos se debe a la su acción estimulante del tubo intestir.al. Más tarde se informó
inactivación "irreversible" de la AChE, lo que dio por re­ su eficacia en el tratamiento sintomático de la miastenia grave.
sultado actividad inhibidora duradera. Como las acciones Llama la atención que el primer infonne sobre la síntesis de
farmacológicas de ambas clases de agentes anti-ChE son un compuesto muy potente de la serie organofosforada de anti-

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172 Sección II Farmacos con acciones en las uniones sinapticas y neumefectoras

ChE, el tetraetilpirofosfato (TEPP) haya sido publicado por linesterasas de los vertebrados. Sin embargo, se encuentran múl­
Clermont en J 854, 10 años antes del aislamiento de la fisos­ tiples productos génicos; esta diversidad se origina en un proce­
tigmina. Más notable aún es que el investigador viviera para samiento alternado del mRNA. Las formas diferentes difieren
informar del sabor del compuesto tras haberlo probado; bastan sólo en sus terminaciones carboxilo, y manifiestan especificida­
unas gotas para que sea lelal. Las investigaciones modernas de des idénticas hacia los inhibidores (Schumacher y co1.. 1986;
los compuestos organofosforados datan de la publicación de 1932 Gibney y col., i 988).
de Lange y Krueger acerca de la síntesis de los dimetil y dietilfos­ Un gen distinto, pero de estructura similar, codifica la buti­
forofluoridatos. Al parecer, resultó cruciai la afirmación de los rilcolinesterasa, que se sintetiza en hígado y se encuentra
autores de que la inhalación de estos compuestos producía una primordialmente en el plasma (Lockridge y col., 1987). Las
sensación persistente de ahogamiento y visión borrosa, para que colinesterasas constituyen una superfamilia de proteínas
Schrader empezara a explorar la actividad insecticida de las sus­ que incluye diversas esterasas, otras hidrolasas que no se en­
tancias de esta dase, cuentran en el sistema nervioso y, curiosamente, protelnas sin
Tras la sintesis de casi 2 000 compuestos, Schrader (1952) actividad de hidrolasa, como tiroglobulina y miembros de las

r
definió los requisitos estructurales para la actividad insecticida familias de la tactina y la proteinneuroligina (Taylor y Radié,

.a
(y, como se supo a continuación, para las anti-ChE) (véase más 1994).
adelante; Gallo y Lawryk, 1991). Otro compuesto de esta serie La estructura tridimensional de la acetileolinesterasa mani­

om
inicial,elparatión (un fosfotionato) se convirtió más tarde en el fiesta un centro activo que es casi centrosimétrico en relación
insecticida más utilizado de esta clase. El malatión. que se em­ con cada subunidad, y que reside en la base de una garganta
plea mucho, contiene también el enlace P=S que se encuentra estrecha de cerca de 20 Á de profundidad (Sussman y co1., 1991).

s.c
en el paratión. Antes de la Segunda Gut!rra Mundial y durante la En la base de esta garganta se ep.cuentran los residuos de la tría·
misma, los esfuerzoS" del grupo de Schrader se dedicaron al de­ da catalítica: serina 203, histidina 447 y glutamato 334 (fig.
sarrolle de sustancias para la guerra química. El gobierno ale­ 8-1). El mecanismo catalítico es similar al de otras hidrolasas,
mán guardó en secreto la síntesis de d'lversos compuestos de
mucho mayor toxicidad que el paratión, como sarín. sumán y
tabún. Los investigadores de los países aliados siguieron tam­
ico en las cuales el grupo hidroxilo de la serina se vuelve muy
nucleófilo, por medio de un sistema de relevo de carga que abar­
ca al grupo carboxilglutamato, al imidazol que hay en la histidi­
ed
bién las direcciones establecidas por Lange y Krueger en la bús­ na y al hidroxilo de la serina (fig. 8-2, A).
queda de compuestos potencialmente tóxicos; el diisopropilfosfo­ Durante el ataque enzimático sobre el éster, se fomla un inter­
rofluorhidrato (dlÍsopropilfluorofosfato; DFP), sintetizado por mediario tetrahédrico entre la enzima y aquél (fig. 8-2, B), que
sm

McCombie y Saunders (1946), fue el compuesto organofosforado entra en colapso hasta un conjugado enzimático acetilo con des­
más estudiado por los científicos ingleses y estadounidenses. carga concomitante de colina (fig. 8-2, C). El grupo acetilo es
En el decenio de 1950, se sintetizó una serie de carbamatos lábil a la hidrólisis, y esta da por resultado formación de acetato
te

heterocícJicos, aromáticos y naftílicos, que se vio tenían un y enzimn activa (fig. 8-2. D; Froede y Wilson, 1971; Rosenberry,
grado elevado de toxicidad sdectiva contra los insectos y que 1975). La AChE es una de las cnzimas más eficaces que se co­
un

eran agentes anti-ChE rot�ntes. Entre los que hoy se cmplean nocen, y tiene habilidad para hidrolizar 6 X IO� moléculas de
como insecticidas están el I-naftil N-meti1carbamato (carhari/� ACh por molécula de enzima por minuto; esto indica un tiempo
SEVIN) y el 2-isoproxilenil N-meti/carbamato (BAYuON; Baron, de recambio de 150 fls.
ap

1991 ).
Mecanismo de acción de los inhibidores de la AChE.
Estructura de la acetilcolinesterasa. La AChE existe en dos En la figura 8-2 (E-L) se indican los mecanismos de ac­
w.

clases generales de formas moleculares: oligómeros homomé­ ción de b� compuestos característicos de estas tres clases
ricos simples de subllnidades catalíticas (es decir, monómeros,
de agentes anti-ChE.
ww

dímeros y tetrámeros) y asociaciones heteroméricas de subuni­


dades catalíticas con subunidades estructurales (Massoulié y col., Tres dominios definidos sobre la acetilcolinesterasa constitu­
1993; Taylor y Radié, 1994). Las formas homoméricas se en­ yen sitios de fijación para ligandos inhibidores, y fundamentan
cuentran como especies soluhles en la célula, destinadas posi­ las diferencias de especificidad entre la acelilcolinesterasa y la
blemente a la exportación, o relacionadas con la forma exterior butirilcolinesterasa: el saco acilo del centro activo, el subsitio
de la célula por medio de una secuencia de aminoácidos hidrófo­ de la colina sobre el centro activo y el sitio aniónico periférico
bos intrínseca o de un glucofosfolípido unido. Una forma heteró­ (Taylor y Radié, 1994). Se fijan inhibidores reversibles, como
loga es un tetrámero de subunidades catalíticas enlazado con edrofonio y tacrina, sobre el subsitio de colina en la vecindad
disulfuro a una sllbunidad enlazada a lípidos de 20 000 Da y, al del triptófano 86 y del glutamato 202 (Harel y col., 1993) (fig.
igual que a la fomla glucofosfolipídica unida, se encuentra en la 8-2, E). El edrojonio tiene acción breve, a causa de la reversi­
superficie exterior de la membrana. La otra está constituida por bilidad de su fijación a la AChE y la eliminación renal rápida
tetrámeros de subunidades catalíticas, enlazados con disulfuro a después de la administración por vía general. La lacrina es más
cada una de tres bandas de una sub unidad estructural del tipo de hidrófoba, cruza la barrera hematoencefálica con mayor facili­
la colágena (Massouli¿ y coL, 1993; Taylor y Radié, 1(94). Esta dad, y su acción es más duradera.
especie molecular, cuya masa molecular se aproxima a 1O� Da, Olros inhibidores reversibles, como el propidio y la toxi­
se relaciona con la lámina basal exterior de la sinapsis. Es abun­ na peptídicafasdcu /ina se fijan al sitio aniónico periférico so­
,

dante en las áreas de unión del músculo estriado. bre la acetikolinesterasa. Este sitio reside en el labio de la gar­
El establecimiento de la secuencia de aminoácidos y la clona­ ganta, y lo dcfínen el triptófano 286 y las tirosinas 72 y 124 (fig.
ción molecular muestran que un solo gen codifica a las acetilco- 8-1).
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Capítulo 8 Anticolínesterasas 173

r
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ico
Fig. 8-1. E.\'tereovi.�ión de la garganta central activa de la acl!filcolineslerasa del mamífero.
ed
La acetilcolina fija se ilustra con la estructura punteada que señala sus radios de van der Waals. La estructura de la enzima fue modelada a partir
de la anticolinesterasa de Torpedo (Sussman y col., 1991) mediante la adición de las cadenas laterales de aminoácIdos _que se encuentran en la
sm

enzima de mamífero, al esqueleto amídico, ilustrado por los listones (Taylor y Radié, 1994). Se incluyen las cadenas laterales de: a) la tríada
catalítica, Glu334' His44" SerlO) (los enlaces de hidrógeno se identifican por líneas interrumpidas); h) el saco acilo, Phe"J\ y PheH7; e) el subsitio
de colina, TrpR6' GlU102 y Tyrm, y d) el sitio periférico, TrplR6' Tyrn, Tyrl1. y ASP14_ Se retiran además las tirosinas 341 y 449 del centro activo,
pero es probable que contribuyan a la estabilización de ciertos ligandos. Tríada catalítica, subsitio de la colina y saco acilo estan localizados e-n
te

la base de la garganta, en tanto que el sitio periférico se halla a nivel del labio de esta última, La garganta tiene una profundidad dc 18 a 20 A, y
es ecntrosimétrica en relación con la subunidad.
un

La AChE hidroliza los fármacos que tienen un enlace estérico en la hidrólisis de los ésteres del carboxilo. Al igual que dichos
ap

carbamoil, como fisostigmina y neostigmina, pero con mucho ésteres, el oxigeno del fosforilo se fija dentro del agujero oxia­
mayor lentitud que para hidrolizar a la ACh. Tanto la amina niónico del centro activo, pero en estos inhibidores el grupo de
w.

cuaternaria neostigmina como la amina terciaria fisostigmina se salida está orientado hacia la abertura de la garganta. Si los gru­
encuentran como cationes a pH fisiológico. Al servir como sus­ pos alquílicos de la enzima fosforilada son etilo o metilo, la re­
tratos alternativos con orientación de fijación semejante a la de generación espontánea de la enzima activa requerirá varias ho­
ww

la acetilcolina (tíg. 8-2, F, G),


el ataque del centro activo por la ras. Los grupos alquilas secundarios (como en el DFP) o terciarios
serina origina la enzima carbamoilada. La mitad carbamoil resi­ propician en mayor grado aún la estabilidad de la enzima fosfo­
de en el saco acilo definido por las fenilalaninas 295 y 297. En rilada, y no se observa regeneración importante dc la enzima
contraste con la enzima acetílica, la AChE metilcarbamoílica, activa. De ahí que el retomo de la actividad de AChE dependa
o dimetllcarbamoil AChE, es mucho más estable (t1/2 para de la sintesis de nueva enzima. La estabilidad de la enzima
la hidrólisis de la enzima dimetilcarbamoílica en 15 a 30 min; fosforilada es fomentada aún más por "envejecimiento", que es
tig . 8-2, H). El secuestro de la enzima en su forma carbomoila­ resultado de la pérdida de uno de los grupos alquilo (tig 8-2K;
da impide, por tanto, la hidrólisis de la ACh catalizada por la A1dridge, 1976).
enzima durante periodos prolongados. In vivo, la duración de
la inhibición de los agentes carbamoilantes es de tres a cuatro
De 10 anterior resulta evidente que los términos "rever­
horas.
sible", e "irreversible", según se aplican al éster del carba­
Los jnhibtdores organofosforados, como el diisopropilfluo­
moilo y a los agentes organofosforados anti-ChE, respec­
/"ojo4ato (DFP), funcionan como verdaderos semisustratos, pues­
to que el resultante conjugado con las serinas del centro activo tivamente, reflejan sólo diferencias cuantitativas en las
fosforilaJa o fosfonilaJa es extremadamente estable (fig. 8-2, 1, tasas de desacilación de la enzima acílica. La reacción
J, K). Los inhibidores organofosforados son de configuración covalente de ambas clases químicas con la enzima es esen­
tctrahédrica, la cual cs similar al estado de transición formado cialmente la misma que la de ACh.
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fluorofo . o fosforilenzlma envejecida

I MOLECULA: O Carbono • Oxígeno O Nitrógeno O Hidrógeno • Fósforo ® Flúor I


Fig. 8·2. Principales etapas de la hidrólisis de la acetilcolillo por la acetilcolinesteraso, y de la inhibición y reactivación de la enzima.

L�s etapas ilustradas son: A. Fijación del sustrato de acctilcolina. B. ataque por el hidroxilo de serina, con [annación del intennediario letrahédrico transitorio. C. Pérdida de la colina y
[annación de la acetilenzima. D. Desacilación de la enzima por ataque con H20. E. Fijación del inhibidor reversible edrofonio en el sitio activo. F. Fijación de la neostigmina. G. .

Fonnación de la enzima carbamoilada. H. Hidrólisis de la enzima carbamoilada. I. Fijación del diisopropilfluorofosfato. J. Fonnación de la fosforilenzima. K. Fonnación de una forma
envejecida de la fosforilenzima. L. Ataque por la pralidoxima (2-PAM) para regenerar a la enzima activa.
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Capítulo 8 Anlicolineslerasas 175

Acción en los órganos efectores. Los efectos farmaco­ Química y relaciones entre estructura y actividad. Se han
lógicos característicos de los agentes anti-ChE se deben revisado a fondo las relaciones entre estructura y actividad de
primordialmente a la prevención de la hidrólisis de la ACh los fánnacos anti-ChE (Long, 1963; Usdin, 1970). Se conside­
por la AChE en sitios de transmisión colinérgica. Por tan­ rarán aquí sólo los compuestos que presentan interés terapéuti­
to, se acumula transmisor, y se intensifica la reacción a la co o toxicológico general.
ACh que se libera a consecuencia de los impulsos colinér­ Inhibidores del carbamato "reversibles". En la figura 8-3, se
ilustran los fánnacos de esta clase que tienen interés terapéuti­
gicos o que se descarga de manera espontánea desde la
co. Los estudios iniciales de Stedman (1929a, 1929b) mostraron
terminación nerviosa. A esta acción se pueden atribuir
que la mitad esencial de la molécula de fisostigmina era el
virtualmente todos los efectos agudos de las dosis mode­ metilcarbamato de un fenol simple sustituido de manera básica.
radas de la mayor parte de los agentes organofosforados, El derivado de amonio cuaternario llamado neostigmina es un
como el DFP. Por ejemplo, la miosis característica que compuesto de mayor estabilidad, y de igual o mayor potencia.
ocurre después de la aplicación local de DFP al ojo no se La piridostigmina es un congénere cercano que se emplea tam­
observa después de desnervación posganglionar cróni­ bién para tratar la miastenia grave. Los análogos de la neostig­

r
ca de éste, porque no hay una fuente que descargue ACh mina que carecen de grupo carbamoilo, como el edrofonio, son

.a
endógena. Las consecuencias de las concentraciones in­ agentes anti-ChE menos potentes y de acción más breve.
crementadas de ACh a nivel de las placas motrices termi­ Puede producirse incremento de la potencia y de la duración

om
nales son exclusivas de estos sitios, y se describen a conti­ de la acción anti-ChE a causa del enlace de dos núcleos de amo­
nuación. nio cuaternario. Un ejemplo de esta clase es el agente miótico
Entre los agentes anti-ChE clásicos, la fisostigmina, demecario, que en esencia consiste en dos moléculas de neostig­

s.c
mina conectadas por una serie de 10 grupos metileno. El segun­
amina terciaria, estimula también a los receptores nico­
do grupo cuaternario confiere estabilidad adicional a la interac­
tínicos en un sitio distinto, aunque no se ha valorado su
ción, al enlazarse con una cadena lateral de carga negativa cerca
importancia en el animal intacto (Maelicke y col., 1 993).
Los compuestos anti-ChE del amonio cuaternario tienen
acciones directas adicionales en algunos sitios receptores
ico del labio de la garganta. Otra clase de compuestos bis-cuater­
narios es el representado por el ambenonio, que se emplea para
tratar la miastenia grave. El ambenonio no muestra reacción
colinérgicos como agonistas y como antagonistas. Por
ed
covalente con la AChE, pero se fija de modo reversible con gran
ejemplo, los efectos de la neostigmina sobre la médula afinidad.
espinal y la unión neuromuscular se basan en una combi­ El insecticida carbaril, de uso común en productos parajardi­
sm

nación de su actividad anti-ChE y estimulación colinérgi­ nería, inhibe a la ChE en fonna idéntica a como lo hacen los
ca directa. otros inhibidores carbamoilantes. Los signos y síntomas de il1-
te
un
ap
w.

EDROFONIO
ww

NEOSTIGMINA
C

CH 3-N
� lQr o-C-N-ICH.llO-N -C-O
-or PIRIDOSTIGMINA

/
CH3

N-CH,
/
O 11 1 - 1 11
O " .

-o
CH3 O CH3 CH3 o CH3

6 C1
T 2H.
DEMECARIO

T;
H5
CI

O
'CH2 -N+-CH CH -N-C-·-C-N-CH CH -N+-CH

O
2 2 2 2 1 2
1 1 11 11 1
C2H5 H O O H C2H5

AMBENONIO

Fig. 8-3. Anticolinesterasas "reversibles" representativas de las que se utilizan en clínica.


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176 Sección l/ Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroejectoras

toxicación son muy similares a los de los organofosfatos (Baron, dermatológicos que se emplean para tratar la pediculosis (infes­
1991). El carbarilo tiene una toxicidad particularmente baja por tación por piojos; cap. 64).
absorción dérmica. Se emplea en aplicación local en el control De los compuestos organofosforados del amonio cuaternario
de los piojos de la cabeza en algunos países. (grupo E en el cuadro 8- 1), sólo el ecotiofato tiene utilidad para
Se usan diversos análogos del carbarilo como insecticidas agrí­ la aplicación clínica. Por tener carga positiva, no es volátil y no
colas y de jardinería, y tienen propiedades inhibidoras semejan­ penetra con facilidad por la piel.
tes (Baron, 199 1). Sin embargo, no todos los carbamatos que se
encuentran en las fórmulas para jardín son inhibidores de la
colinesterasa; los ditiocarbamatos son fungicidas. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS
Compuestos organofosforados. En el cuadro 8-1, se ofrece la
fórmula general de los inhibidores de la colinesterasa de esta En general, las propiedades farmacológicas de los agentes
clase. Es posible una gran variedad de sustitutivos: R, y R2 pue­ anti-ChE resultarán evidentes si se conocen los sitios don­
den ser de los grupos alquilo, alcoxilo, ariloxilo, amida, mercap­ de se descarga ACh de manera fisiológica por acción de

r
tano o de otros tipos, y X, el grupo de salida, una base conjuga­ los impulsos nerviosos, por el grado de actividad de di­

.a
da para un ácido débil, se encuentra como grupo halido, cianido, chos impulsos y por las reacciones de los órganos efecto­
tiocianato, fenoxilo, tiofenoxilo, fosfato, tiocolino o carboxilato.

om
res correspondientes a la ACh (cap. 6). Los agentes anti­
Gallo y Lawryk ( 1991) ofrecen una recopilación excelente de
ChE pueden producir todos los efectos que siguen: 1)
los compuestos organofosforados y su toxicidad.
estimulación de la reacciones de los receptores musca­
El DFP es, quizás, el compuesto mejor estudiado de esta clase

s.c
general, como resultado de la valoración toxicológica durante la
rínicos a nivel de los órganos efectores autonómicos; 2)
Segunda Guerra Mundial. Produce.inactivación irreversible de estimulación, seguida de depresión o parálisis, de todos
AChE y otras esterasas, por alquilfosforilación. Su gran solubi­ los ganglios autonómicos (vegetativos) y del músculo es­
lidad en Jípidos, su peso molecular bajo y su volatilidad facilitan
la inhalación, la absorción transdérmica y la penetración en el
icotriado (acciones nicotínicas), y 3) estimulación, con de­
presión subsecuente ocasional, de los sitios receptores
sistema nervioso central (SNC). colinérgicos en el SNC. Puede observarse la mayor parte
ed
Los "gases nerviosos", tabún, sarín y somán, se encuentran de sus efectos después de dosis tóxicas o letales de agen­
entre los agentes tóxicos sintéticos más potentes que se cono­ tes anti-ChE (véase más adelante). Sin embargo, con dosis
cen; son letales para los animales de laboratorio a dosis mucho
más pequeñas, en particular las que se emplean en tera­
sm

menores de I mg.
péutica, tienen importancia diversos factores modificado­
A causa de su baja volatilidad y su estabilidad en solución
res. Los compuestos como paratión se vuelven más tóxi­
acuosa, el paratión (ETloN, FOUDOl, NIRAN) se usó mucho como
cos cuando se distribuyen por vía general, a causa de su
te

insecticida. Sus efectos tóxicos agudos o crónicos han impedido


su aplicación agrícola en Estados Unidos y en otros países; se conversión en la forma activa paraoxón. En general, los
compuestos que contienen un grupo de amonio cuaterna­
un

han puesto en boga compuestos menos peligrosos para uso en


el hogar y en el jardín. El propio paratión es, en sí mismo, inac­ rio no penetran por las membranas celulares con facili­
tivo para inhibir a la AChE in vitro; el paraoxón es el metaboli­ dad; de aquí que las anti-ChE de esta categoría se absor­
ap

to activo. La sustitución de azufre por oxígeno se efectúa pre­ ban mal por el tubo digestivo o por la piel, y que las excluya
dominantemente en hígado por las oxigenasas de función mix­ del SNC la barrera hcmatoencefálica después de adminis­
ta. Esta reacción ocurre también en el insecto, a veces con ma­ trarse a dosis moderadas. Por otra parte, estos compuestos
w.

yor eficacia. Al parecer, el paratión ha causado más casos de


son relativamente selectivos para las uniones neuromus­
intoxicación accidental y muerte que cualquier otro compuesto
culares del músculo estriado y ejercen una doble acción,
ww

organofosforado. Otros insecticidas que poseen la estructura


como agentes anti-ChE y como agonistas directos. Tienen
fosforotionato se utilizan ampliamente para aplicaciones en el
dimpi/ato
hogar, el jardín y la agricultura. Entre ellos están
un efecto relativamente menor en los sitios efectores auto­
(diazinon), jentión y
c1orpinjos. nómicos; casi siempre sus acciones ganglionares son in­
El malatión (CIIFMATION, MALA-SPRAY) requiere también susti­ termedias. En contraste, los compuestos más liposolubles
tución de un átomo de azufre por oxígeno in vivo. Este insectici­ se absorben por vía oral, y generan efectos universales en
da se puede eliminar mediante la hidrólisis del enlace éster los receptores colinérgicos tanto periféricos como centra­
carboxílico por acción de la carboxilesterasa plasmática, y la les. Los agentes organofosforados liposolubles se absor­
actividad de esta enzima depende de la resistencia de las espe­ ben bien por la piel, y los agentes volátiles atraviesan con
cies al malatión. La reacción de eliminación es mucho más rápi­ facilidad la membrana alveolar.
da en mamíferos y aves que en los insectos (Costa y col., 19R7). La atropina bloquea las acciones de los compuestos anti­
F:n los últimos años, el malatión se ha empleado en nebulización
ChE sobre las células efectoras autonómicas y en los sitios
sobre regiones relativamente pobladas, para el control de la mosca
corticales y subcOlticales del SNC, en los cuales los recep­
mediterránea de la fruta y los mosquitos. Se encuentran sólo prue­
bas de intoxicación aguda en los intentos de suicidio o de intoxi­
tores son, sobre todo, dcl tipo muscarínico. De igual modo,
cación deliberada (Bardin y col., 1994). La dosis letal para el bloquea algunas de las acciones excitadoras de los agentes
mamífero es de casi I g/kg. La exposición de la piel da por re­ anti-ChE en los ganglios autonómicos, puesto que partici­
'iultado la absorción general de una fracción pequeña « 10%). pa la estimulación de los receptores tanto nicotínicos como
El malatión es el principal ingrediente de diversos preparados muscarínicos en la ncurotransmisión ganglionar (cap. 9).
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Capi/ulo 8 An/icolincs/cra.ws 177

Cuadro 8-1. Clasificación química de compuestos organofosforados representativos, de interés farmacológico


o toxicológico particular

Fórmula general (Schrader, 1952):

Grupo A, X = halógeno, cianuro o tiocianato; grupo B, X = alquiltio, ariltio, alcoxilo o ariloxilo; grupo e,
compuestos tiofosfonados o tionofosfonados; grupo D, pirofosfatos y compuestos similares; grupo E ,
puestos del amonio cuaternario.

Nombres comunes. químicos


Grupo Fórmula estructural y de otros tipos Comen/arios

A DFP; isoflurofato (véanse marcas registradas Inactivador potente irreversible


en el texto); diisopropilfluorofosfato

r
.a
Tabún "Gas nervioso" de alta toxicidad
Etil N-dimetilfosforamidocianidato

om
Sarín (Inglaterra) "Gas nervioso" de alta toxicidad
Isopropilmetilfosfonofluoridato

s.c
Somán "Gas nervioso" de alta toxicidad

ico
Pinacolilmetilfosfonofluoridato
ed

B Paraoxón (M1NTACOL), E 600 Metabolito activo del paratión


sm

O,O-Dietil 0-(4-nitrofenil)-fosfato
te

e Paratión (véanse marcas registradas en el tex­ Insecticida agrícola, causante de gran nú­
to) mero de casos de intoxicación acciden­
0,0- tal
un

Fentión Insecticida muy liposoluble, de uso agrí­


ap

OO
, -DimetiI0-(4-metiltio-m-tolil cola
fosforotionato)
w.

Dimpilato, diazinon Insecticida de uso común en jardinería y


O,O-Dietil 2-isopropil-6-metil-4-piridinil agricultura
ww

fosforotionato

Malatión Insecticida muy utilizado, menos peligro­


O,O-Dimetil S-(I,2-dicarbetoxi­ so que el paratión ti otros agentes. por
etil)fosforoditionato su rápida supresión de efectos tóxicos
en organismos superiores

D TEPP Uno de los primeros insecticidas


Tetraetilpirofosfato

E Ecotiofato (PHOSPHOLlNE IODlDE), MI-217 Derivado muy potente de la colina, em­


Yoduro de dietoxifosfiniltiocolina pIcado en el tratamiento del glaucoma;
relativamente estable en solución actlo-
sa
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178 Sección If Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras

Los principales efectos de los agentes anti-ChE que tie­ el músculo estriado. Por ejemplo, la inyección intraarterial
nen importancia terapéutica se relacionan con el ojo, el de neostigmina en un músculo con desnervación crónica,
intestino y la unión neuromuscular del músculo estriado; o en uno con inervación normal en el cual se ha inactivado
la mayor parte de los demás efectos tiene interés toxi­ prácticamente toda la AChE mediante administración pre­
cológico. via de DFP, evoca una contracción inmediata, a diferencia
de la fisostigmina.
Ojo. Cuando se aplican localmente en la conjuntiva, los En condiciones normales, un solo impulso nervioso en
agentes anti-ChE producen hiperemia conjuntival y cons­ una rama motora axoniana terminal libera la suficienteACh
tricción del músculo del esfinter de la pupila, alrededor para generar despolarización localizada (potencial de pla­
del borde pupilar del iris (miosis), y a nivel del músculo ca terminal) de una magnitud tal que inicia un potencial de
ciliar (bloqueo del reflejo de acomodación, con el resul­ acción muscular propagado. La ACh descargada se hidro­
tante enfoque para la visión de cerca). La miosis es apre­ liza con rapidez por acción de la AChE, de modo que la

r
ciable en unos cuantos minutos, se vuelve máxima en me­ vida de la ACh libre dentro de la sinapsis (-200 ¡ts) es más

.a
dia hora y puede durar varias horas o incluso días. Aunque breve que la desaparición del potencial de la placa termi­
la pupila puede tener un tamaño "puntiforme", por lo ge­ nal o del periodo refractario del músculo. Por tanto, cada

om
neral se contrae en mayor grado aun cuando se exponga a impulso nervioso origina una sola onda de despolarización.
la luz. El bloqueo de la acomodación es más transitorio y Después de la inhibición de la AChE, el tiempo de resi­
suele desaparecer después de terminar la miosis. Cuando dencia de la ACh en la sinapsis se incrementa, lo cual per­

s.c
está elevada, la presión intraocular suele disminuir como mite que el transmisor se fije de nuevo a receptores múlti­
resultado de la facilitación del flujo de salida al humor ples. La estimulación sucesiva a nivel de los receptores
acuoso (cap. 65). vecinos da por resultado prolongación del tiempo de des­

Tubo digestivo. Son indistinguibles las acciones de los


i co
aparición del potencial de la placa terminal. Dejan de ser
aislados los cuantos liberados por los impulsos nerviosos
ed
diversos agentes anti-ChE sobre el tubo digestivo. En el individuales. Esta acción anula la sincronía entre las despo­
ser humano, la neostigmina intensifica las concentracio­ larizaciones de la placa terminal y el desarrollo de los po­
nes gástricas y aumenta la secreción de ácido gástrico. El tenciales de acción. Por tanto, se observan excitación y
m

fármaco tiende a contrarrestar la inhibición del tono y la fibrilación asincrónicas de las fibras musculares. Cuando
motilidad del estómago que induce la atropina, y fomenta es suficiente la inhibición de laAChE, predomina la despo­
s

el efecto estimulante de la morfina. Después de vagotomía larización de la placa terminal y sobreviene bloqueo a causa
te

bilateral, se reducen en gran medida los efectos de la de despolarización (cap. 9). Cuando la ACh persiste en la
neostigmina sobre la 'llotilidad gástrica. La neostigmina sinapsis, puede también despolarizar la terminación axonia­
un

estimula la porción inferior del esófago; en pacientes con na, lo que dará por resultado disparo antidrómico de la
acalasia notable y dilatación del esófago, el fármaco pue­ motoneurona; este efecto contribuye a las fasciculaciones,
ap

de generar un incremento saludable del tono y el peristal­ que abarcan toda la unidad motora. El efecto puede ser
tismo. resultado de acción directa en los sitios presinápticos o de
La neostigmina incrementa la actividad motora de los descarga de K+ en la sinapsis.
w.

intestinos delgado y grueso; lo hace en particular sobre el Los agentes anti-ChE revertirán el antagonismo causa­
colon. Puede superarse o prevenirse la atonía, se incre­ do por los agentes de bloqueo neuromuscular competi­
ww

mentan la amplitud y frecuencia de las ondas propulsoras tivos. En condiciones normales, la neostigmina es inefi­
y, por tanto, se favorece el movimiento del contenido in­ caz contra la parálisis del músculo estriado causada por la
testinal. El efecto global de los agentes anti-ChE sobre la succini\colina, puesto que este compuesto produce tam­
motilidad intestinal constituye, tal vez, una combinación bién bloqueo neuromuscular por despolarización. Sin em­
de acciones a nivel de las células ganglionares del plexo bargo, en muchos casos es posible lograr reversión par­
de Auerbach, y a nivel de las fibras de músculo liso, como cial si se prolonga el tiempo de acción de la succinilcolina
resultado de la preservación de la ACh descargada por las y es evidente el bloqueo de fase 11 (Futter y col., 1 983;
fibras colinérgicas pre y posganglionares, respectivamen­ cap. 9).
te (cap. 38).
Acciones en otros sitios. Las glándulas secretoras
Unión neuromuscular del músculo estriado. La ma­ inervadas por fibras colinérgicas posganglionares son las
yor parte de los efectos anti-ChE que ejercen los fármacos bronquiales, lagrimales, sudoríparas, salivales, gástricas
potentes en el músculo estriado se pueden explicar razo­ (células G antrales y células parietales), intestinales y pan­
nablemente con base en su inhibición de la AChE en las creáticas acinares. Las dosis bajas de agentes anti-ChE
uniones neuromusculares. Sin embargo, se cuenta con bue­ producen, en general, incremento de las reacciones secre­
nas pruebas de una acción accesoria directa de la neostig­ toras a la estimulación nerviosa, y las altas generan, en
mina y otros agentes anti-ChE del amonio cuaternario en realidad, un aumento de la tasa de secreción en reposo.
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Capítulo 8 Anticolinesterasa.1 179

Los agentes anti-ChE producen contracción de las fi­ no, la dosis de 1 mg de fisostigmina inyectada por vía sub­
bras del músculo liso de bronquiolos y uréteres, y estos cutánea se destruye casi en su totalidad en plazo de dos
últimos pueden manifestar actividad peristáltica incremen­ horas.
tada. Neostigmina y fármacos relacionados con el amonio
Son complejos los efectos cardiovasculares de los agen­ cuater.1ario se absorben mal por la vía oral, de modo que
tes anti-ChE, puesto que manifiestan acciones tanto gan­ se requieren dosis mucho mayores que por vía parenteral.
glionares como posganglionares de la ACh acumulada en En tanto la dosis parenteral eficaz de neostigmina es de
corazón y los vasos sanguíneos. El efecto predominante 0.5 a 2.0 mg, la dosis oral equivalente puede ser de 15 a 30
en corazón, por la acción periférica de la ACh acumulada, mg o más. Las grandes dosis orales pueden resultar tóxi­
consiste en bradicardia, que a su vez ocasiona disminu­ cas si se intensifica la absorción intestinal por cualquier
ción del gasto cardiaco. Las dosis altas suelen disminuir la motivo. Las esterasas plasmáticas destruyen la neostigmina,
presión arterial, a menudo a consecuencia de los efectos y el alcohol cuaternario y el compuesto original se excre­
de los agentes anti-ChE en los centros vasomotores bulba­ tan por la orina; la vida media del fármaco es sólo de una a

r
res del SNC. dos horas. La piridostigmina y su alcohol cuaternario son

.a
también las sustancias que se encuentran predominante­
Los agentes anti-ChE incrementan las influencias vagales en mente en la orina después de la administración de este fár­

om
el corazón. Con ello se acorta el periodo refractario efectivo de maco en el ser humano (Cohan y col., 1976; apéndice II).
las fibras del músculo auricular, y se alarga el periodo refracta­
Con algunas excepciones (p. ej., ecotiofato), los agen­
rio y el tiempo de conducción de los nodos SA y AV. Por lo
general, se dilatan los vasos sanguíneos, aunque las circulacio­
tes anti-AChE organofosforados más comunes son líqui­

s.c
nes coronaria y pulmonar pueden manifestar una reacción opues­ dos muy solubles en lípidos; muchos tienen grandes pre­
ta. A nivel ganglionar, la ACh que se acumula al principio es
siones de vapor. Los compuestos menos volátiles, que a
excitadora en los receptores nicotínicos, pero a concentraciones menudo se usan como insecticidas agrícolas (p. ej., para­
altas sobreviene bloqueo ganglionar, resultante de despola­
rización persistente de la membrana celular. El efecto excitador
ico tión, fentión, diazinon, malatión), por lo general se disper­
san como aerosoles o como polvos constituidos por el com­
de las células ganglionares parasimpáticas tendería a reforzar puesto organofosforado adsorbido en material inerte en
ed
la disminución del gasto cardiaco, en tanto que la acción de la partículas finas. De esa manera, los compuestos se absor­
ACh en las células ganglionares simpáticas tendría el efecto con­ ben con rapidez y eficacia, prácticamente por todas las
trario. La ACh produce también excitación, seguida de inhibi­
sm

vías, incluso el tubo digestivo, lo mismo que a través de


ción a nivel de los centros vasomotores bulbares y cardiacos.
piel y mucosas después del contacto con humedad, y por
Todos estos efectos se complican más por la hipoxemia incre­
el pulmón después de inhalarse.
mentada resultante de las acciones broncoconstrictora y secre­
te

tora de la ACh en el aparato respiratorio; a su vez, la hipoxemia Una vez absorbidos, la mayor parte de los compuestos
reforzaría tanto el tono simpático como la descarga de adrenali­ organofosforados se excretan casi del todo por la orina
un

na desde la médula suprarrenal, inducida por la ACh. Por ello no como productos de hidrólisis. Las esterasas plasmáticas y
es de extrañar que ocurra un incremento de la frecuencia cardia­ tisulares son la causa de la hidrólisis hasta los ácidos
ca en caso de intoxicación grave con inhibidores de la coli­ fosfóricos y fosfónicos correspondientes. Sin embargo, en
ap

nesterasa. el metabolismo de algunos compuestos organofosforados


De igual modo, los efectos de los fármacos anti-ChE sobre el participan también enzimas oxidativas. Por ejemplo, los
w.

SNC se caracterizan por estimulación o facilitación en diversos citocromos P450 son los encargados de convertir a los
sitios, a lo que siguen inhibición o parálisis en concentraciones fosforotionatos, que contienen un enlace P=S, en fosfo­
más altas. La hipoxemia es, quizás, un factor de primera im­
ww

ratos, con un enlace P=O, lo que da por resultado su acti­


portancia en la depresión del SNC que surge después de ad­
vación. Estas oxidasas de función mixta desempeñan tam­
ministrar grandes dosis de agentes anti-ChE. Los efectos es­
timulantes son antagonizados por la atropina, aunque no tan bién una acción en la desactivación de algunos agentes
completamente como los efectos muscarínicos a nivel de los si­ organofosforados.
tios efectores autonómicos periféricos.
Los agentes anti-ChE organofosforados se hidrolizan en el
Absorción, destino y eliminación. La fisostigmina se cuerpo por acción de un grupo de enzimas que se denominan
absorbe con facilidad por el tubo digestivo, los tejidos sub­ esterasas A, o paraoxonasas. Estas enzimas se encuentran en
cutáneos y las mucosas. La instilación conjuntival de so­ plasma e hígado, e hidrolizan a gran número de compuestos
organofosforados (paraoxón, DFP, TEPP, clorpirofosoxón, tabún,
luciones del fármaco quizá genere efectos sistémicos si no
sarín) mediante segmentación de los enlaces fosfoestéricos
se toman medidas (p. ej. , presión sobre el canto interno)
anhidridos P-F o P-CN. Las paraoxonasas no se relacionan
para prevenir su absorción por la mucosa nasal. El alcaloide en estructura con las colincsterasas, ni parecen formar intenne­
se destruye en gran medida en el cuerpo, sobre todo por
diarios estables con los organofosfatos (Adkins y col.. 1993:
segmentación hidrolítiea efectuada por las esterasas plas­ Humbert y col., 1993). El recambio del paraoxón en seres hu­
máticas; la excreción renal desempeña sólo una función manos depende de un polimorfismo genético (Argl92GI), y su­
de menor importancia en su eliminación. En el ser huma- cede lo mismo con la sensibilidad a este agente. Existen varia-
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180 Sección If Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras

ciones amplias en la actividad de paraoxonasa entre las especies aumento de las secreciones bronquiales. Ocurren síntomas gas­
animales. trointestinales, con mayor prontitud después de la ingestión, que
Además, los compuestos organofosforados inhiben con carác­ consisten en anorexia, náusea, vómito, cólico y diarrea. En caso
ter irreversible a las carboxilesterasas plasmática y hepática de absorción percutánea de la forma líquida, las primeras mani­
(aliesterasas); la habilidad depredadora de los organofosfatos festaciones suelen ser sudación local y fasciculación muscular
puede ofrecer protección parcial a la acetilcolinesterasa en el en la vecindad inmediata. Entre otros efectos muscarínicos es­
sistema nervioso. Las carboxilesterasas catalizan también la tán los descritos en el apartado de propiedades farmacológicas;
hidrólisis del malatión y otros compuestos organofosforados que la intoxicación grave se manifiesta por salivación extrema, de­
contienen enlaces carboxilestéricos, lo cual los vuelve menos fecación y micción involuntarias, sudación, epífora, erección del
activos o incluso inactivos. Como los organofosfatos inhiben a pene, bradicardia e hipotensión.
las carboxilesterasas, puede ocurrir intoxicación sinérgica por Los efectos nicotínicos a nivel de las uniones neuromuscula­
exposición a dos insecticidas organofosforados. res del músculo estriado suelen consistir en fatiga y debilidad
generalizada, fasciculaciones involuntarias, fasciculaciones di­

r
seminadas y, por último, debilidad y parálisis graves. La conse­

.a
T OXICO LOGIA cuencia más grave de las acciones neuromusculares es la paráli­
sis de los músculos respiratorios.

om
Los aspectos toxicológicos de los agentes anti-ChE son de El amplio espectro de los efectos del SNC consiste en confu­
interés práctico para el médico. Además de los múltiples sión, ataxia, habla farfullante, pérdida de los reflejos, respira­
casos de intoxicación accidental por empleo y elaboración ción de Cheyne-Stokes, convulsiones generalizadas, coma y

s.c
de compuestos organofosforados como insecticidas agrí­ parálisis respiratoria central. Las acciones en los centros vaso­
colas, estas sustancias se han utilizado en muchos casos motores y cardiovasculares de otros tipos en el bulbo raquídeo
con finalidades homicidas y suicidas, sobre todo por su producen hipotensión.
accesibilidad. Los agentes organofosforados originan hasta
80% de los casos de hospitalización relacionados con pla­
ico El tiempo para que sobrevenga la muerte después de una sola
exposición aguda puede variar entre menos de cinco minutos y
casi 24 h, según dosis, vía, agente y otros factores. La causa de
guicidas. La Organización Mundial de la Salud cataloga la
ed
la muerte es, primordialmente, insuficiencia respiratoria, que
intoxicación por plaguicidas como un problema global suele traer consigo un componente cardiovascular secundario.
generalizado; la mayor parte de los envenenamientos se Las acciones muscarínicas, nicotínicas y centrales contribuyen
sm

producen en países en desarrollo (Bardin y col., 1 994). La al trastorno respiratorio. Los efectos consisten en laringospas­
exposición ocupacional ocurre más a menudo por las vías mo, broncoconstricción, aumento de las secreciones traqueobron­
dérmica y pulmonar, en tanto que la intoxicación no ocu­ quiales y salivales, trastorno del control voluntario del diafrag­
te

pacional se debe más bien a ingestión oral. ma y de los músculos intercostales, y depresión respiratoria
central. La presión arterial puede disminuir hasta valores alar­
un

Intoxicación aguda. Los efectos de la intoxicación aguda por mantemente bajos, y se combina con irregularidades de la fre­
agentes anti-ChE se manifiestan en forma de signos y síntomas cuencia cardiaca. En muchos casos estos efectos, que suelen ser
muscarínicos y nicotínicos y, salvo en el caso de los compuestos resultado de hipoxemia, se suprimen mediante ventilación pul-
ap

.
de solubilidad extremadamente baja en lípidos, como signos que monar asistida.
se pueden referir al SNC. Los efectos locales se deben a la ac­ Se han observado también síntomas de duración intermedia
ción de los vapores o aerosoles en su sitio de contacto, por ejem­ (de unos cuantos días), caracterizados por disminución de la
w.

plo, los ojos o las vías respiratorias, o a absorción local después collnesterasa sanguínea (Marrs, 1993; DeBleeker y col., 1991).
de contaminación de la piel o mucosas, entre ellas las del tubo Los agentes organofosforados acumulados pueden retardar la
ww

digestivo, con la forma líquida. Los efectos generales se mani­ partida desde los sitios del cuerpo en los que se secuestran hacia
fiestan en cuestión de minutos después de la inhalación de va­ la circulación general.
pores o aerosoles. En cambio, el inicio de los síntomas se retra­
sa después de la absorción gastrointestinal y percutánea. La Diagnóstico y tratamiento. El diagnóstico de intoxicación agu­
duración de los efectos depende en gran medida de las propieda­ da intensa por anti-ChE se establece con facilidad a partir de los
des del compuesto: de su solubilidad en lípidos, de si se debe antecedentes de exposición y de los signos y síntomas caracte­
activar, de la estabilidad del enlace entre el compuesto organo­ rísticos. En sujetos con sospecha de intoxicación aguda o cróni­
fosforado y la AChE, y de si ha ocurrido "envejecimiento" de la ca más leve, el diagnóstico se establece por lo general al detec­
enzima fosforilada. tar las actividades de ChE en los eritrocitos y el plasma. Aunque
Después de la exposición local a vapores o aerosoles, o des­ estos valores varían considerablemente en la población normal,
pués de su inhalación, casi siempre aparecen en primer lugar los a menudo están bastante por debajo del margen normal antes
efectos oculares y respiratorios. Entre los primeros están miosis que se pongan de manifiesto los síntomas.
notable, dolor ocular, congestión conjuntival, visión disminui­ El tratamiento es específico y muy eficaz. La atropina, a do­
da, espasmo ciliar y dolor en las cejas. En caso de absorción por sificación suficiente (véase más adelante), antagoniza con efi­
vía general, quizá no sea apreciable la miosis, a causa de la des­ cacia los efectos a nivel de los sitios receptores muscarínicos,
carga simpática por reacción a la hipotensión. Además de rino­ incluso las secreciones traqueobronquiales y salivales incremen­
rrea e hiperemia de las vías respiratorias superiores, los efectos tadas, la broncoconstricción, la bradicardia y, en grado modera­
en estas vías consisten en "opresión" del tórax y respiración do, las acciones ganglionares periféricas y centrales. Se rcquie­
sibilante, causadas por la combinación de broncoconstricción y ren dosis mayores para lograr concentraciones apreciables de
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Ca¡n'ru/o 8 A n tico!illestcrasas 181

atropina en el SNC. Esta sustancia carece virtualmente de efec­ (2-PAM, pralidoxima; véanse fig. 8-2, L , Y más adelante).
to contra la activación neuromuscular periférica y la parálisis La reactivación de este compuesto ocurre a una velocidad
subsecuente. La última acción mencionada de los agentes anti­ de un millón de veces más que la que se produce con la
ChE, lo mismo que de otros efectos periféricos, se puede corre­ hidroxilamina. La oxima se orienta en sentido proximal
gir administrando pralidoxima. reactivador de la colinesterasa
para efectuar un ataque nuc1eófilo sobre el fósforo; a con­
que se describe en detalle a continuación.
tinuación se desdobla el compuesto de oxima y fosfonato,
En caso de intoxicación moderada o grave con un agente anti­
ChE organofosforado, la dosis de pralidoxima recomendada para
lo cual deja a la enzima regenerada (Wilson, 1 959).
el adulto es de 1 a 2 g, en solución intravenosa, administrada en Más tarde se demostró que diversas oximas bis-cuater­
plazo no menor de cinco minutos. La dosis podrá repetirse si la narias son incluso más potentes como reactivadores y como
debilidad no se elimina o si reaparece después de 20 a 60 mino antídotos en la intoxicación por gas nervioso (véase más
El tratamiento oportuno es muy importante para garantizar que adelante); un ejemplo es el cloruro de obidoxima. Las es­
esta oxima actúe sobre la AChE fosforilada, mientras esta úl­ tructuras de la pralidoxima y la obidoxima son las siguien­
tima se pueda reactivar aún. Muchos de los alquilfosfatos son tes:
liposolubles en extremo, y si se han distribuido de manera ex­

r
/CH20CH2 ,

o-

.a
tensa por la grasa corporal, puede retrasarse el inicio de la in­
CH,

Q Q
toxicación y sobrevenir recurrencia de los síntomas después del I .
CH=NOH

om
tratamiento inicial. En algunos enfermos ha sido necesario pro­
seguir con el tratamiento a base de atropina y pralidoxima du­
rante varias semanas. CH=NOH CH=NOH
Son importantes, además, algunas medidas generales de sos­

s.c
PRALlDOXIMA (2-PAM) OBIDOXIMA
tén, que consisten en: 1) interrumpir la exposición (retirar a la
víctima del ambiente nocivo o aplicar una mascarilla antigás si
La velocidad de reactivación de la AChE fosforilada por las
persiste contaminada la atmósfera, además de quitarle y destruir
la ropa contaminada, lavar a conciencia con agua la piel o mu­
cosas contaminadas, o efectuar lavado gástrico); 2) conservar
ico oximas varía, en general, según la naturaleza del grupo fosforilo,
y sigue la misma secuencia que el orden de la reactivación
hidrolítica espontánea; es decir, dimetilfosforil-AChE > dietilfos­
permeables las vías respiratorias, incluso con aspiración bron­
ed
foril-AChE > diisopropilfosforil-AChE, y así sucesivamente. Más
quial; 3) dar respiración artificial si se requiere; 4) administrar
aún, las AChE fosforiladas pueden presentar un proceso muy
oxígeno; 5) aliviar las convulsiones persistentes con diazepam
rápido de "envejecimiento" , de modo que en plazo de minutos u
(5 a 10 mg por vía intravenosa) o tiopentotal sódico (solución al
sm

horas se vuelven totalmente resistentes a los reactivadores. El


2.5% por vía intravenosa), y 6) tratamiento del choque (Wills,
envejecimiento se debe, tal vez, a la pérdida de un grupo a1coxilo,
1 970; Marrs, 1 993; Bardin y col., 1 994).
lo que deja una monoalquil o monoalcoxi-fosforil-AChE más
Debe administrarse atropina a dosis suficientes para que cru­
te

estable (Fleisher y Harris, 1 965; fig. 8-2 K). Los compuestos


ce la barrera hematoencefálica. Después de la inyección inicial
organofosforados que contienen grupos a1coxilo terciarios son
de 2 a 4 mg, por vía intravenosa si es posible, o bien por vía
más proclives al "envejecimiento" que los congéneres secunda­
un

intramuscular, han de aplicarse 2 mg cada cinco a l O min hasta


rios o primarios (Aldridge, 1 976). Las oximas no son eficaces
que desaparezcan los síntomas muscarínicos que hubieran re­
para antagonizar la toxicidad de los inhibidores carbamoiles­
aparecido, o hasta que surjan signos de intoxicación por atropi­
ap

téricos más rápidamente hidrolizables, y como la actividad an­


na. Pueden requerirse más de 200 mg durante el primer día. A
ti-ChE de la propia pralidoxima es débil, aquéllas no se reco­
continuación ha de conservarse un grado leve de bloqueo con
miendan para el tratamiento de la sobredosis de neostigmina o
atropina, hasta por 48 h o por todo el tiempo en que sean mani­
w.

fisostigmina y están contraindicadas en la intoxicación por


fiestos los síntomas. Aunque los reactivadores de la AChE pue­
carbaril.
den ser de gran beneficio en el tratamiento de la intoxicación
ww

por agentes anti-ChE (véase más adelante), su empleo debe con­


siderarse un complemento de la administración de atropina. Fármacologla, toxicología y eliminación. La acción
reactivadora de las oximas y los ácidos hidroxámicos in
Reactivadores de la colinesterasa. Aunque el sitio es­ vivo es más notable a nivel de la unión neuromuscular del
teárico fosforilado de la AChE presenta regeneración músculo estriado. Después de una dosis de un compuesto
hidrolítica con una rapidez baja o insignificante, Wilson organofosforado que produce bloqueo total de la transmi­
( 1 9 5 1 ) observó que agentes nuc1eófilos como la hidroxi­ sión, la inyección intravenosa de una oxima puede resta­
lamina (NH20H), los ácidos hidroxámicos (RCONH-OH) blecer la reacción a la estimulación del nervio motor en
y las oximas (RCH-NOH) reactivan a la enzima con ma­ plazo de unos cuantos minutos. Son menos notables los
yor rapidez que la hidrólisis espontánea. El dedujo que efectos de antídoto a nivel de los sitios efectores autonó­
podría lograrse reactivación selectiva mediante un nucleó­ micos, y resultan insignificantes en el SNC.
filo dirigido hacia el sitio, en el cual la interacción de un Por sí solas, las dosis altas de pralidoxima y compues­
nitrógeno cuaternario con el subsitio negativo del centro tos relacionados producen bloqueo neuromuscular y otros
activo colocaría al nucleófilo en contacto estrecho con el efectos, incluso inhibición de la AChE; estas acciones son
fósforo. Wilson y Ginsburg lograron esta finalidad en gra­ mínimas a las dosis recomendadas para la aplicación clí­
do notable mediante metilcloruro de piridina-2-aldoxima nica, 1 a 2 g por vía intravenosa. Si la pralidoxima se in-
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182 S'ccción 11 Fármacos con l1cciones en las uniones sinápticas y nellroefectoras

yecta por vía intravenosa con una rapidez mayor de 500 como por fenotiazinas y antidepresores tricíclicos (caps.
mg ¡min, puede producir debilidad leve, visión borrosa, 1 8 y 19); está indicada también para tratar la ataxia de
diplopía, mareos, cefalalgia, náusea y taquicardia. Friedreich y otras de tipo hereditario. El edrofonio se pue­
En conjunto, las oximas se metabolizan en gran medida de emplear para suprimir crisis de taquicardia supraven­
a nivel hepático, y los productos del desdoblamiento se tricular paroxística.
excretan por el riñón.
Agentes terapéuticos disponibles. Los compuestos que se des­
Neurotoxicosis crónica por compuestos organofosforados. criben aquí son los empleados a menudo como fármacos an­
Ciertos compuestos de agentes anti-ChE alquilorganofosforados ti-ChE y como reactivadores de la colinesterasa en Estados Uni­
que contienen flúor (p. ej. , DFP, mipafox) tienen en común con dos. En el capítulo 65, se analizan los preparados de uso pura­
los triarilfosfatos -cuyo ejemplo clásico es el triortocresilfosfato mente oftalmológico. En el apartado sobre las aplicaciones tera­
(TOCP) , la propiedad de inducir neurotoxicosis retrasada. Este
-
péuticas de estos agentes (véase más adelante), se señalan las
síndrome recibió por primera vez atención generalizada después posologías ordinarias y las vías de administración.

r
de la demostración de que el TOCP, un adulterante del jengibre El salicilato defisostigmina (ANTILlRIUM) se encuentra en pre­

.a
de Jamaica, había causado un brote de miles de casos de paráli-, parado inyectable. Se cuenta también con pomada oftálmica de
sulfato de fisostigmina y solución oftálmica de salicilato de

om
sis que se produjeron en Estados Unidos durante la época de la
Prohibición. fisostigmina. Existe bromuro de piridostigmina para adminis­
El cuadro clínico es el de una polineuritis grave que se inicia tración oral (MESTINON) o parenteral (REGONOL). El bromuro de
varios días después de una sola exposición al compuesto tóxico, neostigmina (PROSTIGMIN) se expende en un preparado para uso

s.c
Se manifiesta al principio por trastornos sensoriales leves, ataxia, oral. El metilsul(ato de neostigmina (PROSTIGMIN) que se encuentra
debilidad y fatiga fácil de las piernas, y conlleva reducción de en el mercado en inyección parenteral. El cloruro de ambenonio
los reflejos tendinosos y presencia de fasciculaciones muscula­ (MYTELASE) es un preparado de administración oral. El cloruro
res, e hipersensibilidad a la palpación. En los casos graves, la
debilidad puede degenerar en una parálisis fláccida completa que,
ico de edrofonio (TENSlLON, otros preparados) se expende en forma
inyectable parenteral. La tacrina (COGNEX) es un preparado para
uso oral. La dosis de l 000 mg de clorhidrato de tacrina equivale
semanas o meses después, suele ir seguida de parálisis espástica,
ed
con exageración concomitante de los reflejos. Durante estas eta­ a 80 mg del preparado base.
pas, los músculos manifiestan emaciación notable. La recupera­ El cloruro de pralidoxima (PROTOPAM CHLORIDE) es el único
ción puede requerir muchos años y podría ser incompleta. reactivador de la AChE con que se cuenta en la actualidad, y se
sm

Como sólo algunos triarilfosfatos y alquilfosfatos a base de puede obtener en presentaciones oral y parenteral. Otros reacti­
flúor manifiestan gran proclividad a producir neurotoxicosis re­ vadores de la AChE, que a la fecha no existen en el mercado
trasada, no parecen dependientes de la inhibición de la AChE u estadounidense, son cloruro de obidoxima (TOXOGONIN), su aná­
te

otras colinesterasas. La lesión patológica, que se ha estudiado logo cloruro de trimedoxima (TMB-4) y diacetilmonooxima. Los
más a fondo en el pollo, se caracteriza por tumefacción, segmen­ primeros dos agentes son más potentes que la pralidoxima, en
un

tación e incluso desintegración de los axones en desechos tanto que la diacetilmonoxima cruzará la barrera hematoence­
granulosos; la desmielinización notable parece ser ulterior a los fálica.
cambios axonianos mencionados. Las pruebas con que se cuen­
ap

lIeo paralítico y atonía de la vejiga urinaria. En 'el trata­


ta señalan a la inhibición de una esterasa diferente, denominada
miento de ambos trastornos, el agente anti-ChE más eficaz es,
esterasa neurotóxica, como un fenómeno vinculado con las le­
en general, la neostigmina, Se recurre con los mismos fines a los
siones (DeBleeker y col., 1991; Johnson, 1 993). Es probable que
w.

agentes parasimpaticomiméticos directos que se describen en el


para la génesis de la enfermedad se requiera envejecimiento del
capítulo 7.
conjugado de esterasa y alquilfosfato, de manera semejante a lo
ww

La neostigmina se utiliza en el alivio de la distensión abdomi­


que se ha descrito en el caso de la AChE. No se conoce trata­
nal por diversas causas médicas y quirúrgicas. La dosis subcutá­
miento específico. Las miopatías experimentales que dan por
nea ordinaria de metilsulfato de neostigmina en el íleo paralítico
resultado lesiones necróticas generalizadas y cambios en la
posoperatorio es de 0.5 mg, administrada según se requiera. La
citoestructura de la placa terminal se encuentran también des­
actividad peristáltica se inicia l O a 30 min después de la admi­
pués del tratamiento prolongado con organofosfatos (Dettbarn,
nistración parenteral, en tanto que se requieren dos a cuatro ho­
1984; DeBleeker y col., 1 991).
ras después de la administración oral de bromuro de neostigmina
(15 a 30 mg). Debe colocarse una cánula rectal para facilitar la
APLICACIONES T ERAPEUT lCAS expulsión de gases, y quizá sea necesario ayudar a la evacua­
ción con una pequeña enema baja. El fármaco no debe adminis­
Aunque se han recomendado agentes anti-ChE para el tra­ trarse en casos de obstrucción del intestino o la vejiga urinaria,
peritonitis, viabilidad dudosa del intestino, o disfunción intesti­
tamiento de gran variedad de trastornos, su aceptabilidad
nal consecutiva a enfermedad inflamatoria. Otras medidas de
generalizada se ha establecido principalmente en cuatro
sostén consisten en intubación y aspiración.
campos: atonía del músculo liso del tubo digestivo y de la Cuando se utiliza neostigmina para tratar de la atonía del
vejiga urinaria, glaucoma, miastenia grave y supresión de músculo detrusor de la vejiga urinaria, se alivia la disuria pos­
los efectos de los fármacos de bloqueo neuromuscular com­ operatoria y se acorta el intervalo entre la operación y la mic­
petitivo (cap. 9). La fisostigmina es también útil para tra­ ción espontánea. El fármaco se emplea a igual dosis y de la mis­
tar la intoxicación por atropina (véase más adelante), así ma manera que en el íleo paralítico.
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CajJíw/o 8 Al1flco!inn-ll!msas 183

Glaucoma y otras indicaciones oftalmológicas. El glauco­ pueden ser normales, pero disminuyen pronto, lo que explica la
ma es un complejo patológico que se caracteriza en particular dificultad para conservar la actividad muscular voluntaria du­
por un aumento de la presión intraocular, la cual, si es alta y rante algo más que periodos breves.
persistente, producirá lesión del disco óptico a nivel de la unión La importancia relativa de los defectos pre y posinápticos de
entre nervio óptico y retina; el resultado puede ser ceguera irre­ la miastenia grave fue motivo de debates considerables, hasta
versible. De los tres tipos de glaucoma, primario, secundario y que Patrick y Lindstrom (1973) demostraron que conejos inmu­
congénito, los agentes anti-ChE tendrán valor considerable nizados con el receptor nicotínico purificado de anguilas eléctri­
en el tratamiento del tipo primario, lo mismo que de algunas cas desarrollaban con lentitud debilidad muscular y dificultad
categorías del tipo secundario (p. ej., glaucoma afáquico, pos­ respiratoria, que recordaban los síntomas de la miastenia grave.
operatorio de excisión de cataratas); es infrecuente que el tipo Los conejos mostraron, además, reacciones decrecientes después
congénito reaccione a cualquiera otra terapéutica que no sea la de estimulación nerviosa repetitiva, incremento de la sensibi­
inten/ención quirúrgica. El glaucoma primario se subclasifica lidad al curare y mejoría sintomática y electrofisiológica de
en tipos de ángulo cerrado (congestivo agudo) y ángulo abierto la transmisión neuromuscular después de la administración de
(crónico simple), según la configuración del ángulo de la cáma­ agentes anti-ChE. Aunque esta miastenia grave alérgica experi­
ra anterior en el cual ocurre la resorción del humor acuoso. men tal y la enfermedad natural difieren en cierto grado, este de­

r
.a
El glaucoma de ángulo cerrado es, casi siempre, una urgencia sarrollo de importancia crítica de un modelo animal generó in­
médica en la cual los fármacos resultan esenciales para contro­ vestigación intensa para saber si la enfermedad natural era una

om
lar la crisis aguda, pero el tratamiento a largo plazo suele ser reacción autoimnunitaria dirigida contra el receptordeACh. Pron­
quirúrgico (p. ej., iridectomía periférica o completa). Por otra to se identificó un anticuerpo antirreceptor en los pacientes con
parte, el glaucoma de ángulo abierto es de inicio gradual e insi­ miastenia grave (Almon y col., 1974). En la actualidad, se des­
dioso y no suele ser accesible a la mejoría quirúrgica; en los cubren anticuerpos de fijación del receptor en los sueros de 90%

s.c
casos de este tipo, el control de la presión intraocular suele de­ de los pacientes que prespntan la enfennedad, aunque el estado
pender de tratamiento tamlacológico sostenido. clínico del enfermo no se correlaciona de manera precisa con el
Como los agonistas colinérgicos y los inhibidores de la colin­ título de anticuerpos (Lindstrom y col., 1976; Drachman y col.,
esterasa bloquean también la acomodación, estos fármacos pro­
ducen borramiento transitorio de la visión de lejos cuando se
ico 1982). Fambrough y colaboradores (1973) lograron identificar,
mediante el empleo de a-neurotoxinas de víbora que se fijan
instilan en el ojo. El bloqueo de la acomodación suele ocurrir con gran afinidad al receptor nicotínico (cap. 9), una reducción
ed
después de que se aplican dosis relativamente altas. Esta reac­ de 70 a 90% del número de receptores por cada placa terminal
ción disminuye tras la administración a largo plazo de agonistas en los pacientes miasténicos.
colinérgicos y agentes anti-ChE. Lo anterior parece validar el concepto de que la miastenía gra­
sm

Los agentes anti-ChE se han utilizado en aplicación local para ve se debe a una reacción auto inmunitaria dirigida primordial­
tratar diversos trastornos oftalmológicos de otros tipos, entre ellos mente contra el receptor de ACh a nivel de la placa terminal
esotropía acomodativa y miastenía grave confinada a los múscu­ posináptica. Los anticuerpos, que se encuentran también en el
te

los extraoculares y palpebrales. El síndrome de Adie (o pupila plasma, reducen el número de receptores identifica bles, ya sea
tónica) es resultado de disfunción del cuerpo ciliar, tal vez a causa mediante pruebas de fijación de toxina o por mediciones elec­
un

de degeneración de los nervios locales. Se informa que las con­ trofisio1ógicas de la sensibilidad a la ACh (Drachman, 1994).
centraciones bajas de fisostigmina disminuyen la visión borrosa La reacción autoimnunitaria intensifica la degradación de los
y el dolor que conlleva este trastorno. Administrados de manera receptores (Drachman y col., 1982). Se han identificado com­
ap

alternativa con un fármaco midriático como la atropina, los agen­ plejos inmunitarios a nivel de la membrana posináptica, junto
tes aoti-ChE de acción breve hao resultado útiles para romper con anomalías ultraestructurales notables del surco sinápti­
las adherencias entre iris y cristalino o córnea (Véase cap. 65 co. Estas últimas parecen ser consecuencia de lisis de los plie­
w.

para obtener una descripción completa del empleo de los agen­ gues sinápticos de la placa terminal, mediada por complemento.
tes anti-ChE en el tratamiento oftalmológico). Una enfermedad relacionada que también trastorna la transmi­
ww

sión neuromuscular es el síndrome de Lambert-Eaton. En este


Miastenia grave. La miasteoia grave es una enfermedad neu­ caso, los anticuerpos están dirigidos contra ros canales del Ca.:'
romuscular que se caracteriza por debilidad y fatiga notable del que se requieren para la descarga presináptica de ACh (Kim y
músculo estriado (Drachman, 1 994). En muchos sujetos, ocu­ Neher, 1988).
rren exacerbaciones y remisiones parciales. Jolly ( 1 895) obser­ En un subgrupo de aproximadamente J 0% de los pacientes
vÓ las semejanzas entre los síntomas de miasteoia grave y el que manifiestan síndrome miasténico, la debilidad muscular tie­
envenenamiento por curare en animales, y sugirió que podría ne una base congénita más que autoinmunitaria. La identifica­
tener valor terapéutico la fisostigmina, agente que se sabía anta­ ción de las bases bioqUímicas y genéticas del trastorno congéni­
gonista de la acción del potente tóxico. Pasaron 40 años antes to pone de manifiesto que en el receptor de acetilcolina ocurren
que su sugerencia se sometiera a investigación sistemática mutaciones que afectan la fijación de ligando y la cinética de
(Walker, 1934), abertura de los canales (Engel, 1994). Ocurren otras mutacio­
El defecto en la miastenja grave se encuentra en la transmi­ nes, a manera de deficiencia en la forma de la acetilcolinesterasa
sión sínáptica a nivel de la unión neuromuscular. Las reacciones que contiene la unidad de cola del tipo de la colágena (Camp y
eléctricas y mecánicas se conservan bien cuando se estimula a coL, 1 995). Como cabría esperar, en los pacientes miasténicos
25 Hz un nervio motor de un sujeto nonual. Existe un margen con deficiencias de acelilcolinesterasa en la placa terminal, no
adecuado de seguridad para la conservación de la transmisión se observa mejoría subjetiva después de la administración de
neuromuscular. Las reacciones iniciales en el paciente miasténico agentes anti-ChE (véase más adelante).
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184 Sección 11 Fúrmv('os con acciones en la.\' ¡/ilIOnes únáptica,\ .1' Ill'ul'(lekelVrIIS

Diagnóstico. Aunque el diagnóstico de miastenia grave se de­ de la mitad de la dosis inicial, hasta lograr la reacción óptima. El
duce a menudo de la historia clínica y de los signos y síntomas, resultado se puede confirmar con la prueba del edrofonic. Si la
suele ser un verdadero desafio el distinguirlo de ciertas enfer­ dosis del agente anti·ChE de acción más prolongada fue insufi­
medades neurasténicas, infecciosas, endocrinas, neoplásicas y ciente, se producirá Uf,a mejoría ulterior de la fuerza muscular.
neuromusculares degenerativas. Sin embargo, la miastenia gra­ Si la dosis fue suficiente o excesiva, no habrá cambios ulteriores
ve es el único trastorno en el que se pueden mejorar en un gra­ o se pondrá de manifiesto una reducción de la fuerza muscular.
do impresionante las deficiencias mencionadas con medicación La dosis oral única óptima puede variar entre las dosis iniciales
anti-ChE. La prueba del edrofonio en la valoración de la posible ya mencionadas y más de cinco veces estas cantidades.
miastenia grave se efectúa mediante la inyección intravenosa La duración de la acción de esto� fármacos permite que el
rápida de 2 mg de cloruro de edrofonio, seguida 45 s después intervalo entre las dosis orales requeridas para conservar un ni­
por 8 mg adicionales si la primera dosis carece de efecto; la vel razonablemente uniforme de potencia suela ser de dos a cua­
reacción positiva consiste en mejoría breve de la fuerza, no au­ tro horas para la neostigmina, de tres a seis horas para la pirido­
nada a fasciculación lingual (que ocurre por lo general en los ximina o de tres a ocho horas para el ambenonio. Sin embargo,

r
pacientes no miasténicos). la dosis necesaria puede variar de un día a otro, y suele requerir­

.a
La dosis excesiva de un agente anti-ChE da por resultado cri­ se incremento de la frecuencia o tamaño de las dosis en caso de
sis colinérgica. El trastorno se caracteriza por debilidad, resul­ estrés físico o emocional, infecciones intercurrentes y menstrua·

om
tante de despolarización generalizada de la placa motora termi­ ción. Además, las exacerbaciones y remisiones impredecibles
nal; otros aspectos se deben a sobreestimulación de los receptores del estado miasténico pueden necesitar ajustes ascendentes o
muscarínicos. La debilidad resultante del bloqueo de la despolari­ descendentes de la dosificación. Aunque todos los pacientes de

s.c
zación puede semejarse a la debilidad miasténica, que se toma miastenia grave deben ser tratados por un médico a intervalos
evidente cuando resulta insuficiente la medicación anti-ChE. La regulares, se puede enseñar a la mayoría a modificar sus regí­
distinción es de una evidente importancia práctica, puesto que menes posológicos según sus necesidades cambiantes. La piri­
el primer tipo de caso se trata interrumpiendo el fármaco, y el
último con la administración del agente anti-ChE. Cuando se
ico dostigmina se surte en comprimidos de liberación sostenida que
contienen en total 180 mg, de los cuales 60 mg se liberan de
efectúa con cuidado la prueba del edrofonio, con limitación de inmediato y 120 mg en el transcurso de varias horas; este prepa­
ed
la dosis a 2 mg y con acceso inmediato a medios para la reani­ rado es de utilidad para conservar a los pacientes durante perio­
mación respiratoria, la disminución ulterior de la fuerza indica dos de seis a ocho horas, pero debe limitarse el empleo en el
crisis colinérgica, en tanto que la mejoría significa debilidad momento de acostarse a dormir. Por lo general es posible con­
sm

miasténica. Debe administrarse de inmediato sulfato de atropi­ trolar los efectos muscarinicos cardiovasculares y gastrointesti­
na, a dosis de DA a 0.6 mg o más, por vía intravenosa, si sobre­ nales colaterales de los agentes anti-ChE, mediante atropina u
viene una reacción muscarínica grave (para obtener detalles com­ otros fármacos anticolinérgicos (cap. 7). Sin embargo, debe re­
te

pletos, véanse Osserman y col.,


1972; Drachman, 1 994). conocerse que estos compuestos encubren los efectos adversos
Aunque se han realizado pruebas estimuladoras con 0.5 mg de dosis excesivas de cualquier anticolinesterasa. En la mayoría
un

de tubocurarina con el fin de desencadenar debilidad muscular de los pacientes acaba por desarrollarse tolerancia a los efectos
para confirmar el diagnóstico, esta prueba entraña peligro. En la muscarínicos, de modo que no es necesaria la medicación anti­
actualidad se ha difundido el uso de la identificación de los anti­ colinérgica. Diversos fánnacos, entre ellos agentes curariformes
ap

cuerpos antirreceptores en biopsias musculares o plasma. y ciertos antibióticos y anestésicos generales, interfieren en la
transmisión neuromuscular (cap. 9); su administración a pacien­
Tratamiento. Los fármacos anti-ChE de uso común en el tra­ tes de miastenia grave es peligrosa sin ajuste apropiado de la
w.

tamiento sintomático de la miastenia grave son neostigmina, dosificación del agente anti-ChE y otras precauciones apropia­
piridostigmina y ambenonio. Todos pueden incrementar la reac· das.
ww

ción del músculo miasténico a los impulsos nerviosos repetiti­ Deben considerarse otras medidas terapéuticas cuando la ad­
vos, primordialmente al preservar la ACh endógena; parece ser ministración de agentes anti-ChE a dosis óptimas no promueve
que, con una descarga equivalente de ACh, los receptores de una actividad motora cercana a lo normal. Estudios controlados
una zona de corte transversal más amplia de la placa terminal revelan que los corticosteroides favorecen la mejoría clínica en
quedan expuestos a concentraciones de ACh que son suficientes un alto porcentaje de pacientes. Sin embargo, cuando se prosi­
para la estimulación. gue con el tratamiento a base de esteroides durante periodos pro­
La dosis oral óptima de agente anti-ChE se puede calcular de longados, aumenta mucho la incidencia de efectos colaterales
manera empírica cuando se ha establecido el diagnóstico de mias­ (cap. 59). Se recurre a disminución gradual de las dosis de sos­
tenia grave. Se efectúan registros de referencia de la fuerza de tén y regímenes en días alternos de esteroides de acción breve,
prensión manual, capacidad vital, y diversos signos y síntomas para volver mínimas estas complicaciones. El inico del trata­
que reflejan la fuerza de diversos grupos musculares. El pacien­ miento con esteroides incrementa la debilidad muscular; sin
(7.5 a 1 5
te recibe a continuación una dosis oral de neostigmina embargo, será posible reducir las dosis de fármacos anti-ChE
mg), piridostigmina (30 a 60 mg) o ambenonio (2.5 a 5 mg). Se conforme el paciente mejore con la administración sostenida de
vigilan a intervalos frecuentes la mejoría de la fuerza muscular esteroides (Drachman, 1 994). En los casos más avanzados han
y cambios en otros signos y síntomas, hasta que sobrevenga el sido beneficiosos otros agentes inmunosupresores, como aza­
retorno al estado de referencia. Después de una hora o más en tioprina y ciclosporina.
este estado, se proporciona de nuevo el fánnaco, con incremen· Debe considerarse la conveniencia de efectuar timectomía en
to ele la dosis a una y media veces la cantidad inicial, y se repiten caso de miastenia relacionada con un timoma, o cuando la en­
dichas observaciones. Se prosigue así, con aumentos crecientes fermedad no se controle de manera adecuada con el uso de agen-
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lapilll/O R Anfi,n!incsferasa\' 185

tes anti-ChE y esteroides. Los riesgos y beneficios relativos del de neuronas colinérgicas estructuralmente intactas, en parti­
procedimiento quirúrgico, en comparación con el tratamiento a cular las que se extienden desde áreas subcorticales como el
base de anti-ChE y corticosteroides, requieren valoración cuida­ núcleo basal de Maynert (Katzman y Jackson, 1991). Con un
dosa en cada caso. Como el timo contiene células mioides con criterio semejante al que se aplica a las otras enfermedades
receptores nicotínicos (Schtuep y col., 1987) y es predominante degenerativas del SNC (cap. 22), se sometió a investigación el
el número de pacientes con anomalías tímicas, quizás esta glán­ tratamiento para intensificar las concentraciones de neuro­
dula sea la causa de la patogenia inicial. Es también el origen de transmisores colinérgicos en el sistema nervioso central. La anti­
las células T auxiliadoras autorreactivas. Sin embargo, no se re­ ChE estudiada con mayor amplitud para el posible tratamiento
quiere el timo para que se perpetúe el trastorno. restitutivo ha sido la tacrina (tetrahidroaminoacridina). Las prue­
Como consecuencia de la causa autoinmunitaria supuesta de bas multicéntricas con este agente han incluido a cerca de 2 000
la miastenia grave, se ha efectuado plasmaféresis con buenos pacientes de enfermedad de Alzheimer. Con base en estudios
resultados en sujetos que se han conservado incapacitados a pe­ menos completos en esa época, la FDA, en Estados Unidos, apro­
sar de la timectomía y el tratamiento con esteroides y agentes bó en t 993 el empleo clínico de la tacrina para tratar demencias
anti-ChE (Drachman, 1994). La mejoría de la potencia muscular de Alzheimer de leves a moderadas.

r
se correlaciona con la reducción del título de anticuerpo dirigido En estudios comparativos de rendimiento cognoscitivo entre

.a
contra el receptor colillérgico nicotínico. los grupos tratados y los de placebo se emplearon dosis hasta de
160 mgldía durante periodos de 2 a 1 2 meses (Knapp y col.,

om
Profilaxia de la intoxicación con inhibidores de la colines­ 1994; Maltby y coL, 1 994). Los resultados más importantes
terasa . Los estudios en animales de experimentación han medidos por el miniexamen del estado mental, la escala de valo­
mostrado que el tratamiento previo con piridostigmina reduce la ración de la enfermedad de Alzheimer y {os puntos terminales
incapacidad y la mortalidad aunadas a la intoxicación con "agen­ subjetivos de los conductores de la prueba ponen de manifiesto

s.c
tes nerviosos". La primera administración a gran escala de mejoría en 1 5 a 30% de los pacientes. Se ha estimado que esta
piridostigmina en seres humanos se produjo en 1990, antici­ mejoría es equivalente a la impresión de la declinación cognos­
pando el ataque con agentes nerviosos en la guerra del Golfo citiva y funcional durante un periodo de seis meses. La mejoría
Pérsico. Con una dosificación oral de 30 mg cada ocho horas, la
incidencia de efectos adversos fue casi de 1%, pero menos de
ico de las capacidades cognoscitivas fue más importante que la de
los déficit de orientación. Como la tacrina no parece alterar el
0 . 1 % de los sujetos tuvo reacciones suficientes para exigir la proceso neurodegenerativo, es probable que persista sin abatir­
ed
interrupción de la administración del fánnaco en caso de acción se la degeneración subyacente. La tacrina no parece ser útil en
militar (Keeler y col., 1991). Con esta dosis, cabe esperar que la demencias que no son de Alzheimer, como tampoco en el con­
piridostigmina reduzca las reacciones periféricas adversas a la
sm

trol de los síntomas conductuales propios de las etapas más avan­


inhibición aguda de la colinesterasa por agentes alquilfosforados, zadas de la enfennedad; no se ha autorizado su empleo con es­
pero no debe cruzar la barrera hematoencefálica. tos fines.
Dada la variabilidad en la reacción y la incidencia elevada de
te

Intoxicación por fármacos anticolinérgicos. Es posible su­ efectos adversos (véase más adelante) las dosis deben estable­
primir muchos de los efectos periféricos y centrales de la intoxi­ cerse mediante titulación, a partir de 40 mgldía administrados
un

cación con atropina y fármacos antimuscarínicos relacionados en dosis divididas entre los alimentos. Si no se observa reacción
(cap. 7) mediante inyección intravenosa de fisostigmina. Otros clínica después de cuatro a seis semanas, y la función hepática
fármacos, como fenotiazinas, antihistamínicos y antidepresores se ha normalizado según las mediciones semanales de transami­
ap

tricíclicos tienen actividad anticolinérgica central, lo mismo que nasas, se pueden aplicar incrementos de 40 mg.
periférica, y el salici lato de fisostigmina puede ser útil para eli­ La hepatotoxicosis es el efecto colateral más frecuente e im­
w.

minar el síndrome anticolinérgico central producido por sobre­ portante del tratamiento con tacrina. Casi 30% de los pacientes
dosificación o una reacción insólita a estos fármacos (Nilsson, que reciben dosis bajas de tacrina tiene valores de alanina ami­
1982). Se ha comprobado con claridad la eficacia de la fisos­ notransferasa tres veces mayores que lo normal. Este incremen­
ww

tigmina como antídoto contra los efectos anticolinérgicos de es­ to se observa dentro de los tres primeros meses de tratamiento;
tos compuestos. Sin embargo, la fisostigmina no elimina otros al interrumpir el fármaco, los valores de la función hepática se
efectos tóxicos de los antidepresores tricíclicos y las fenotiazi­ normalizan en 90%, de los pacientes. La readministración des­
nas (caps. 1 8 y 19), los déficit de la conducción intraventricular pués de haberse recuperado la función hepática ha dado muy
y las arritmias ventriculares. Además, el fármaco puede desen­ buen resultado en algunos pacientes. Otros efectos colaterales
cadenar actividad convulsiva; de ahí que su pequeño efecto be­ son característicos de los inhibidores de la acetilcolinesterasa.
neficioso potencial deba cotejarse contra este riesgo. La dosis La tacrina manifiesta una biodisponibilidad relativamente baja
intravenosa o intramuscular inicial de fisostigmina es de después de la administración oral, a causa del metabolismo de
2 mg, con administración de dosis adicionales, si se requie­ primer paso. Surgen concentraciones máximas después de dos
re. Esta amina terciaria cruza la barrera hematoencefálica, en horas, con una semieliminación cercana a tres horas. Cruza con
contraste con los fánnacos anti-AChE de tipo cuaternario. En el facilidad la barrera hematoencefálica y se retiene en el sistema
'
capítulo 9 se analiza el empleo de los agentes anti-ChE para nervioso central durante periodos prolongados.
suprimir los efectos de los agentes de bloqueo neuromuscular Aunque la tacrina es la única opción terapéutica actual en el
competitivos. tratamiento de la enfennedad de Alzheimer, hay que reconocer
que ni siquiera los pacientes mejor elegidos se beneficiarán en
Enfermedad de Atzheimer. En pacientes con demencia pro­ grado importante de estos regímenes terapéuticos. Los regíme­
gresiva del tipo de Alzheimer, se ha observado una deficiencia nes posológicos, la vigilancia semanal de la alanina amino-
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186 Sección ¡¡ Fúrma('os con acciones en las uniones sinápticas l" neurue!cc/urus

transferasa y las limitaciones de los efectos colinérgicos adver­ metr{fonato, que se ha empleado en una gran población de pa­
sos, requieren supervisión importante por parte del médico. cientes para el tratamiento de la esquistosomiasis (cap. 40). Las
A mediados de 1994, se encontraba en diversas fases de inves­ estrategias terapéuticas con nuevos compuestos tienen como fina­
tigación clínica, para el tratamiento de la enfermedad de Alzhei­ lidad llevar al máximo la tasa de inhibición de la colinesterasa a
mer, por lo menos una docena de otros inhibidores de la colines­ niveles central y periférico, y el empleo de inhibidores de ésta en
terasa (Giacobini y Cuadra, 1 994). Un agente de este tipo es el conjunto con agonistas y antagonistas colinérgicos selectivos.

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