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Base molecular del cncer

Sus principios fundamentales son:


La lesin gentica no mortal subyace a la carcinogenia; la lesin gentica
puede heredarse en lnea germinal o adquirirse en clulas somticas por
medio de una mutacin espontnea o exposiciones ambientales.
Los tumores aparecen como una descendencia clonal de una sola clula
progenitora poseedora de una lesin gentica
Cuatro clases de genes reguladores normales son las dianas de la lesin
gentica:

Protooncogenes promotores del crecimiento


Genes supresores de tumores que inhiben el crecimiento
Genes que regulan la apoptosis
Genes que regulan la reparacin del ADN; la reparacin defectiva del
ADN predispone a las mutaciones genmicas (fenotipo mutador)

La carcinogenia es un proceso con mltiples pasos. Los atributos de la


neoplasia maligna (p. ej., carcter invasivo, crecimiento excesivo, escapedel
sistema inmunitario, etc.) se adquieren de forma creciente, un proceso
llamado progresin tumoral. En el mbito gentico, la progresin se debe a
la acumulacin de mutaciones sucesivas
Aunque los tumores comienzan como proliferaciones monoclonales, en el
momento en que se manifiestan son sumamente heterogneos
Alteraciones esenciales para la transformacin maligna
Ciertos cambios fundamentales en la fisiologa de la clula contribuyen al
desarrollo del fenotipo maligno:

Autosuficiencia en las seales de crecimiento (proliferacin sin


estmulos externos)
Insensibilidad a seales inhibidoras del crecimiento
Evasin de la apoptosis
Defectos en la reparacin del ADN
Potencial de replicacin ilimitado (relacionado con el mantenimiento
de los telmeros)
Angiogenia mantenida para proporcionar la nutricin y eliminacin de
restos adecuadas
Capacidad de invadir y metastatizar
Capacidad de escapar al reconocimiento y a la regulacin
inmunitarias

Autosuficiencia en las seales de crecimiento


La proliferacin celular normal implica los siguientes pasos:
Unin del factor de crecimiento al receptor de la superficie celular
Activacin transitoria y limitada del receptor y de las protenas de
membrana o citoplsmicas de transduccin de la seal
Transmisin nuclear a travs de segundos mensajeros
Induccin y activacin de factores reguladores nucleares que inician
la transcripcin del ADN

Entrada en el ciclo celular y progresin a travs de l

El cncer se caracteriza por la proliferacin en ausencia de seales de


promocin del crecimiento. Los oncogenes son genes que promueven el
crecimiento celular autnomo en las clulas cancerosas; la contrapartida
normal no mutada son los protooncogenes. Las protenas codificadas por
estos pueden funcionar como factores de crecimiento o sus receptores,
factores de transcripcin o componentes del ciclo celular. Las oncoprotenas
son los productos proteicos de los oncogenes; se parecen a los productos
normales de los protooncogenes, pero se diferencian de ellos en que
carecen de los elementos reguladores normales y en que su sntesis puede
ser independiente de los estmulos normales para el crecimiento.

Protooncogenes, oncogenes y oncoprotenas


Las mutaciones convierten los protooncogenes en oncogenes activos, los
cuales dotan a la clula de autosuficiencia en el crecimiento. Pueden
agruparse en las siguientes categoras
Factores de Crecimiento
Los tumores pueden adquirir la capacidad de producir factores de
crecimiento a los que tambin son reactivos lo que conduce a un circuito
de estimulacin autocrina; en la mayora de los casos el gen del factor de
crecimiento no est mutado. La divisin dirigida por el factor de
crecimiento no es suficiente en s misma para la transformacin neoplsica;
en cambio, aumenta el riesgo de adquirir mutaciones durante el aumento
de la proliferacin.
Receptores de factor de crecimiento
Varios oncogenes codifican receptores de factores de crecimiento; estos
impulsan la transformacin maligna al activarse de forma constitutiva
bien a travs de mutaciones que causen la activacin sin unin del ligando o
bien a travs de un aumento de su expresin (sobreexpresin), que vuelve a
las clulas ms sensibles a cantidades menores de factores de crecimiento.

Protenas tansductoras de seales


Tales oncoprotenas simulan la funcin de protenas citoplsmicas normales
transductoras de seales; la mayora se sita en la cara interna de la
membrana plasmtica. La mejor estudiada es la familia RAS de protenas
que se unen a trifosfato de guanosina (GTP) (protenas G).

Factores de transcripcin
El crecimiento autnomo tambin puede aparecer por mutaciones de
factores de transcripcin nucleares (p. ej., oncogenes MYC, JUN, FOS, REL y
MYB) que regulan la expresin de genes relacionados con el crecimiento.