ENDOCRINOLOGA MOLECULAR

Mediante la presencia de las enzimas responsables de la generacin de

esteroides a partir del colesterol en alguna parte del SNC, se puede sugerir que
se trata de una zona esteroidognica. Adems se necesitara probar la
actividad enzimtica mediante un diseo experimental en el que se involucrara
tejidos vivos de distintas regiones del cerebro en donde se busque cuantificar
la actividad enzimtica especfica de las protenas especficas de la ruta de
esteroidognesis agregando colesterol como sustrato a transformar.
Para la discriminacin entre los esteroides sintetizados en rganos
esteroidognicos clsicos respecto de los generados en SNC, se debera
reconocer las variantes que presentan estos ltimos en su estructura y/o en su
mecanismo de accin, as como las enzimas que posibilitaran tales variantes.
Se ha visto que los esteroides producidos de novo afectan las funciones
neuronales y cerebrales a travs de mecanismos genmicos y no genmicos,
dependiendo su estructura molecular. Algunos metabolitos a partir de la
hidroxilacin en 3-alfa reduccin en 5-alfa de progesterona y
desoxicorticosterona, son moduladores alostricos positivos de la accin del
cido gamma aminobutrico (GABA) sobre sus receptores (GABA A). En roedores,
la reduccin en la concentracin endgena de esteroides en cerebro disminuye
rpidamente la potencia de GABA en la obtencin de corrientes postsinpticas
inhibitorias mediadas por su receptor. Efecto relacionado con comportamiento
ansioso, incremento en la agresin y sensiblidad reducida a la prdida del
reflejo de enderezamiento inducido por el agonista del receptor de GABA A o por
moduladores positivos. Por el otro lado, el aumento en los neurocorticoides
mencionados en cerebro da como resultado, trmino de la ansiedad, efectos de
sedacin /hipnosis, anticonvulsivos y accin anestsica. As se ha visto que
distintas clases de drogas psicotrficas, como antidepresores, ciertos
antipsicticos, etanol y el cido gamma hidroxibutrico, incrementan las
concentraciones de neuroesteroides en cerebro.
Si en mujeres que llegan a la menopausia, la disminucin de estrgenos se
relaciona directamente con el aumento de grasa corporal en algunas zonas,
adems del aumento del riesgo a padecer arterioesclerosis (una de cuyas
principales causas son los altos niveles de colesterol), y al administrar
estrgenos eso se revierte, debe existir un mecanismo por el que se active una
va genmica o no genmica para la degradacin de colesterol. Pero puede
ocurrir otra alternativa en la que mediante la circulacin de lipoprotenas con
gran contenido en colesterol como LDLs, HDLs e IDLs, eventualmente al estar
en circulacin los estrgenos (los que no estn unidos a glbuloprotena
transpotadora de hormonas sexuales), estos se unan a las lipoprotenas y
posibiliten su direccionamiento hacia tejidos y rganos donde se puedan
descomponer como el hgado donde podr sufrir modificaciones (degradacin

y/o solubilizacin) para poder ser excretado. Una manera de probar tal
hiptesis es mediante el reconocimiento y cuantificacin de la presencia de
lipoprotenas unidas a estrgenos en circulacin mediante la toma de muestras
en grupos de individuos cuyos perfiles de estrgenos sean distintos, mujeres
pre-menopusicas (altos niveles de estrgenos), hombres en edad similar a
mujeres en edad peri-menopusicas (bajo nivel de estrgenos) y mujeres en
menopausia o post-menopausia (muy bajo nivel de estrgenos).
Posteriormente se relaciona un dato con el otro, es decir, perfil de estrgenos
en circulacin colesterol en circulacin y estrgenos unidos a lipoprotenas,
y se sacan conclusiones.
Si el mecanismo de accin del receptor GPCR30 es caracterstico de un
receptor membranal de estrgenos, entonces su accin es no genmica.
Para comprobar ello se podra llevar a cabo en un modelo celular, la
administracin del frmaco ICI 182,780 para inhibir la actividad de los
receptores nucleares de estrgenos y al administrar los estrgenos, cuantificar
las protenas (segundos mensajeros, cinasas, etc) que resultaran activadas
directamente por la administracin de estos. Estos resultados se compararan
con un testigo en el que no se aplicara el frmaco, permitiendo que ocurra la
va mediada por receptores nucleares; y con un tercer grupo en el que adems
de frmaco para inhibir receptores nucleares, se inhiba la sntesis mediante
Knock out gnico de las GPCR30. Con los datos obtenidos de la comparacin de
concentracin proteica entre grupos, mediante Western Blot, se podr inferir la
va de transduccin de seales involucrada.
Para la accin no genmica se esperara que se activara cAMP / PKA y PI3K /
Akt vas relacionadas cannicamente como de RTKs; MAPK, PI3K y PKC para
fosforilar eventualmente a CREB que regulara a la alta genes de sobrevivencia
neuronal como la antiapopttica Bcl-2

REFERENCIAS
Badeau RM, Metso J, Kovanen PT, Lee-Rueckert M, Tikkanen MJ, Jauhiainen M.
(2013) The impact of gender and serum estradiol levels on HDL-mediated
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Barbaccia ML (2004) Neurosteroidogenesis: relevance to neurosteroid actions
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Rettberg JR, Yao J, Brinton RD. (2014) Estrogen: a master regulator of

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